CN1879766A - 治疗风湿病的药物及其制备方法 - Google Patents

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CN1879766A CN 200610056721 CN200610056721A CN1879766A CN 1879766 A CN1879766 A CN 1879766A CN 200610056721 CN200610056721 CN 200610056721 CN 200610056721 A CN200610056721 A CN 200610056721A CN 1879766 A CN1879766 A CN 1879766A
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刘腊才
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Abstract

本发明公开了一种治疗风湿病的药物及其制备方法，其以秋水仙、司卡摩尼亚脂、西红花、番泻叶、诃子肉、盒果藤、巴旦仁为原料，将西红花、司卡摩尼亚脂两种原料和秋水仙、番泻叶、巴旦仁、诃子肉、盒果藤五种原料分别粉碎成不同粒度的细粉，将后五种原料加水煎煮、过滤、滤液浓缩成浸膏粉，再与前两种原料的细粉混匀，加入淀粉和微晶纤维素，制成硬胶囊剂和片剂。本发明药物有效成份提取更加完全彻底，祛除了无效成分，提高了生物度，增加了药效，减少了服用剂量，服用携带更加方便。

Description

治疗风湿病的药物及其制备方法
1、技术领域：本发明的治疗风湿病的药物及其制备方法涉及医药领域。
2、背景技术：风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿病占全国人口患病率0.34～1.0％，患者有2亿左右，其中类风湿性关节炎患者有近1000万，分布于我国南北各地，特别在高寒、高湿地区。该病同时又是慢性疾病，病人用药时间为半年至一年的时间，并且易反复发作，不但给患者造成痛苦，而且是我国人群丧失劳动力与致残的主要病因之一。目前治疗这类疾病的药物很多，主要有以下几类：
(1)西药
非甾体类消炎止痛药，如阿斯匹林，消炎痛，布洛芬等，目前市场用量较大是布洛芬及其系列产品，具有起效快的特点，但存在胃肠道反应，过敏反应，肝、肾损伤等副作用；肾上腺皮质激素类药物，如强的松，地塞米松等，对风湿性关节炎有缓解作用，但存在乏力，全身不适，怕冷，恶心呕吐，头昏头痛，血压升高，心动过速等副作用。西药存在仅能对症治疗，停药后易复发，疗程长，毒副作用大，且尚无根治性药可言。
(2)中药制剂
有正清风痛宁、雷公藤片、风湿灵胶囊等，有一定的疗效。中医药也有众多汤剂或成药或疗法可治疗痹症，中医药辩证施治，作用缓和持久，复发率较低，毒副反应较西药少，但缺乏统帅市场的产品，更缺乏根治之药。
(3)民族药
藏药有珍宝丸、如意珍宝丸、扎冲十三味、塞血风湿胶囊等。
维吾尔族民族药“苏润江胶囊”，经多年的临床应用证明，其对治疗关节骨痛、风湿病、类风湿性关节炎、坐骨神经痛等疾病疗效明显，使用安全，未见明显毒副作用，但存在以下缺陷：
①未结合处方中各药味所含主要成分的理化性质，采取合适的提取方法，而采用全方打粉直接入药，生产工艺技术落后，产品生物利用度不高。
②处方中药材巴旦仁富含脂肪油，原工艺直接粉碎入药，直接影响生产效率。
③服用剂量大，须一日2次，一次5～7粒，服用十分不便。
3、发明内容：
本发明的目的在于依据中医理论及维吾尔医学理论，提供一种治疗风湿病的药物，所说的风湿病包括风湿性关节炎、类风湿关节炎、坐骨神经痛、关节骨痛。本发明的另一目的在于提供治疗该风湿病的药物的制备方法。
本发明的解决方案是应用中药现代制药分析和检测技术，通过对各药味所含有效成分的理化性质的分析，对处方药材分别采用合适的方法进行提取。本发明的药物是由下列组分按重量百分比组成的：(用量为重量份)
秋水仙8-39％  司卡摩尼亚脂0.5-8％  西红花0.5-7％
番泻叶2-45％  诃子肉1-15％         盒果藤10-41％
巴旦仁11-45％
将上述各组分制成本发明药物的制备方法是：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂粉碎成80-120目的细粉；
(2)将番泻叶粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-3次，每次10-360分钟，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.1-20；
(3)将秋水仙粉碎成24-65目的粗粉，加1-20倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-2次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(4)取巴旦仁，直接压榨提取脂肪油，按脂肪油∶β-环糊精1∶1-40比例包合0.2-6小时，低温60℃以下干燥，备用；
(5)将诃子肉、盒果藤分别粉碎成粗粉，取诃子肉、盒果藤与番泻叶、秋水仙提取药渣及巴旦仁榨油后的药渣，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(6)将上述(5)的浓缩液与(2)、(3)、(4)提取物合并、混匀，干燥，制得浸膏粉；
(7)将上述浸膏粉与西红花、司卡摩尼亚脂细粉及β-环糊精包合物，混匀，加入10-60％淀粉和微晶纤维素，制成硬胶囊剂和片剂。
由于实行上述技术方案，使得本发明最大限度地祛除了药材中的无效成分，使有效成份的提取更加完全彻底，提高了生物度，增加了药效，产品质量可控性增强，减少了服用剂量，由原来的一日2次，一次5-7粒，减少为一日二次，一次1-2粒，服用携带更加方便。
主要药效学研究：
试验目的：研究、观察、比较采用新工艺方法制备的治疗风湿病的药物与原工艺方法制备的苏润江胶囊在抗炎、镇痛和免疫调节方面的差异。
受试药物：新工艺方法生产的治疗风湿病的药物，内容物为黄色颗粒，味苦。由新疆维吾尔药业有限责任公司提供。
受试动物：Wistar雄性大鼠，体重130～180g。昆明种小鼠，体重18-22g。雌雄兼用。NIH小鼠，体重18-22g，雌雄兼用，由新疆医科大学医学实验动物中心提供，编号：新医动字第2003-0001号。
方法与结果：
①、对佐剂性关节炎大鼠的影响
取Wistar雄性大鼠80只，体重156.0±17.5g，依体重随机分为8个组，即：生理盐水对照组、模型组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量苏润江胶囊原工艺组，每组各10只。每组大鼠先以千分卡尺测量每组大鼠左、右后足跖厚度。各给药组ig给药，生理盐水对照组和模型组ig等量的生理盐水，每天一次，各组均连续给药20天。第一天给药后1小时，除生理盐水对照组外，其余各组均在左后足跖皮下注射Freund’s完全佐剂0.1ml。每组均隔天以千分卡尺测量左、右足跖厚度至第22天，并观察鼠耳红斑、尾部结节等出现的情况。计算并比较各组动物在不同时间足跖肿胀程度与药物的抑制率，比较不同剂型的药效。
肿胀度＝致炎后足跖厚度-致炎前足跖厚度
Figure A20061005672100061
结果，模型组左后足跖注射佐剂次日肿胀度明显增加，并逐日加重。第10天后出现二次肿胀，并因迟发超敏反应出现全身症状，如对侧后肢肿胀，背部僵直等。阳性对照药塞雪风湿胶囊、治疗风湿病的药物新工艺和苏润江胶囊原工艺均对由Freund’s完全佐剂引起的大鼠早期炎症反应及再度肿胀有明显的抑制作用，与模型组比较，均有显著性差异，综合观察，新工艺的治疗风湿病的药物作用强于原工艺的苏润江胶囊。各组动物在不同时间足跖肿胀度与抑制率见表1和表2：
表1对大鼠佐剂性关节炎左后足肿胀度的影响(原发性损害 x±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   致炎后不同时间(天)肿胀度(mm)
  2   4   6   8   10   12   14   16   18   20   22
  生理盐水对照组   10   0.23±   0.31±   0.18±   0.16±   0.23±   0.22±   0.26±   0.15±   0.24±   0.26±   0.14±
  0.19   0.14   0.12   0.19   0.09   0.15   0.15   0.18   0.21   0.19   0.19
  模型组   10   4.67±   4.96±   3.52±   2.27±   2.24±   2.33±   2.45±   2.30±   2.34±   2.47±   2.47±
  0.76**   0.72**   0.85**   0.42**   0.72**   0.54**   0.65**   0.60**   0.85**   0.89**   1.04**
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   0.5   10   3.82   4.59   3.26   1.86   1.62   2.13   1.82   2.08   1.93   1.99   2.05
  0.45++   0.71   0.71   0.42+   0.52+   0.27   0.39+   0.61   0.56   0.79   0.68
  (18.22)   (7.38)   (7.49)   (17.92)   (28.03)   (8.51)   (25.58)   (9.74)   (17.65)   (19.60)   (16.96)
  治疗风湿病的药物新工艺组   0.06   10   3.80±   4.63±   2.97±   1.83±   1.92±   2.07±   2.05±   2.30±   2.27±   2.18±   2.13±
  0.35++   0.33   0.46   0.37+   0.41   0.51   0.39   0.58   0.65   0.73   0.71
  (18.61)   (6.59)   (15.72)   (19.29)   (14.57)   (11.26)   (16.48)   (-0.17)   (2.99)   (11.92)   (13.47)
  0.12   10   3.83±   4.47±   3.19±   1.78±   1.61±   2.00±   1.80±   1.91±   2.05±   1.91±   1.84±
  0.33++   0.78   0.68   0.55+   0.57   0.56   0.63+   0.81   0.55   0.91   0.75
  (17.88)   (9.90)   (9.53)   (21.27)   (28.39)   (14.14)   (26.72)   (16.87)   (12.39)   (22.88)   (25.52)
  0.25   10   3.83±   4.64±   3.11±   1.91±   1.41±   1.81±   1.86±   1.82±   2.17±   2.11±   2.05±
  0.47++   0.90   0.73   0.31+   0.38++   0.51+   0.56+   0.81   0.68   0.84   0.77
  (17.92)   (6.41)   (11.80)   (15.89)   (36.99)   (22.35)   (24.15)   (20.96)   (7.44)   (14.59)   (16.75)
  苏润江胶囊原工艺组   0.22   10   3.99±   3.74±   3.12±   2.24±   2.22±   2.26±   1.81±   2.04±   2.13±   2.21±   2.05±
  0.77   0.88++   0.61   0.57   0.29   0.54   0.43+   0.43   0.24   0.51   0.81
  (14.47)   (24.62)   (11.49)   (1.37)   (1.29)   (2.75)   (26.23)   (11.26)   (8.93)   (10.87)   (16.80)
  0.88   10   4.01±   3.88±   3.20±   2.05±   2.19±   2.07±   1.98±   1.79±   1.62±   2.15±   2.01±
  0.52+   0.44++   0.50   0.55   0.43   0.56   0.45   0.28+   0.30+   0.24   0.34
  (14.11)   (21.86)   (9.11)   (9.58)   (2.32)   (10.92)   (19.38)   (22.26)   (30.73)   (13.10)   (18.46)
与NS组比较*P＜0.05 **P＜0.01；与模型组比较+P＜0.05 ++P＜0.01；()内为抑制率％
表2对大鼠未注射佐剂的右后足肿胀度的影响
(继发性损害 x±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   致炎后不同时间(天)的肿胀度(mm)
  10   12   14   16   18   20   22
  生理盐水对照组   10   0.20±   0.20±   0.25±   0.11±   0.21±   0.26±   0.13±
  0.09   0.16   0.17   0.23   0.23   0.22   0.15
  模型组   10   0.40±   0.37±   0.47±   0.32±   0.30±   0.26±   0.21±
  0.13**   0.16*   0.15**   0.14*   0.16   0.17   0.09
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   0.50   10   0.25±   0.24±   0.12±   0.13±   0.12±   0.13±   0.07±
  0.22   0.18   0.23++   0.19+   0.21+   0.20   0.19
  (38.35)   (35.12)   (74.03)   (59.43)   (59.21)   (50.00)   (67.15)
  治疗风湿病的药物新工艺组   0.06   10   0.20±   0.26±   0.15±   0.20±   0.23±   0.22±   0.15±
  0.16++   0.12   0.16++   0.15   0.12   0.15   0.11
  (50.38)   (31.10)   (67.17)   (37.42)   (25.33)   (15.12)   (29.47)
  0.12   10   0.04±   0.15±   0.04±   0.17±   0.17±   0.10±   0.10±
  0.25++   0.28+   0.23++   0.31   0.23   0.30   0.15++
  (89.97)   (60.59)   (92.06)   (48.11)   (45.39)   (59.69)   (50.72)
  0.25   10   0.04   0.20   0.14   0.10   0.25   0.08   0.09
  0.30++   0.24   0.17++   0.20+   0.21   0.27   0.17+
  (90.73)   (45.84)   (70.82)   (68.24)   (16.78)   (70.93)   (54.59)
  苏润江胶囊原工艺组   0.22   10   0.32±   0.34±   0.33±   0.21±   0.22±   0.15±   0.12±
  0.27   0.35   0.25   0.28   0.23   0.31   0.18
  (19.80) (7.77)   (29.18)   (34.59)   (26.64)   (41.86)   (42.03)
  0.88   10   0.19±   0.15±   0.12±   0.24±   0.23±   0.22±   0.17±
  0.13++   0.13++   0.12++   0.07   0.15   0.17   0.12
  (52.13)   (59.79)   (74.46)   (25.16)   (24.67)   (13.57)   (16.91)
与NS组比较*P＜0.05 **P＜0.01；与模型组比较+P＜0.05 ++P＜0.01；()内为抑制率％
②对角叉菜胶致大鼠足跖肿的影响
取Wistar雄性大鼠70只，体重158.9±15.3g，依体重均衡随机分生理盐水对照组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量苏润江胶囊原工艺组。各给药组ig给药，生理盐水对照组ig等量生理盐水，每天一次，连续五天。未次给药1.5h后，以无菌操作下，用4号半针头给大鼠左足跖腱膜下注射无菌的1％角叉菜溶液50μl致炎。采用测量大鼠右后足跖厚度法，测定致炎前及致炎后0.5h、1h、2h、4h、6h左后足跖厚度，以致炎前后足跖厚度之差作为肿胀度。计算各组大鼠足跖肿胀度均值与标准差，比较不同工艺的药效，结果见表3。
肿胀度＝致炎后足跖厚度-致炎前足跖厚度
Figure A20061005672100091
表3对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响 x±SD
组别   剂量g/kg   动物数(只)   致炎后不同时间(h)的肿胀度(mm)
  0.5   1   2   4   6
  生理盐水对照组   10   0.43±   0.62±   0.98±   1.06±   0.88±
  0.18   0.21   0.37   0.30   0.32
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   0.50   10   0.32±   0.39±   0.46±   0.64±   0.72±
  0.15   0.15+   0.16++   0.23++   0.24
  (24.9)   (36.9)   (53.1)   (40.3)   (18.1)
  治疗风湿病的药物新工艺组   0.06   10   0.31±   0.50±   0.78±   0.76±   0.70±
  0.16   0.14   0.33   0.34+   0.35
  (26.8)   (19.9)   (19.8)   (28.9)   (20.5)
  0.12   10   0.30±   0.45±   0.52±   0.62±   0.76±
  0.21   0.25   0.40+   0.43+   0.45
  (29.4   (28.3)   (46.9)   (41.4)   (13.5)
  0.25   10   0.28±   0.40±   0.49±   0.59±   0.58±
  0.16   0.23+   0.25++   0.24+   0.30+
  (34.6)   (36.0)   (49.3)   (44.8)   (34.1)
  苏润江胶囊原工艺组   0.22   10   0.34±   0.49±   0.79±   0.71±   0.72±
  0.24   0.24   0.36   0.40+   0.34
  (19.1)   (22.2)   (19.5)   (33.0)   (18.0)
  0.88   10   0.31±   0.48±   0.57±   0.67±   0.68±
  0.12   0.18   0.16++   0.12++   0.09
  (27.1)   (23.0)   (41.8)   (36.7)   (22.6)
与生理盐水对照组比较，+P＜0.05，++P＜0.01，()内为抑制率％
结果，阳性对照药塞雪风湿胶囊及治疗风湿病的药物新工艺组和苏润江胶囊原工艺组，在多数时间均能降低角叉菜胶致大鼠足跖肿胀，与生理盐水对照组比较有显著性差异，新工艺的药物作用强于原工艺胶囊。
③对大鼠棉球肉芽肿的影响
取雄性Wistar大鼠70只，体重150.9±13.4g。依体重均衡随机分为生理盐水对照组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量的苏润江胶囊原工艺组，每组10只。棉球，20±1mg，高压灭菌，加入氨苄青霉素(10mg/ml)0.1ml/个，50℃烘干。在乙醚浅麻醉下，无菌操作，于两腋下切口，将两个灭菌棉球分别植入两侧腋窝部皮下，缝合皮肤。给药方法：术后当天各给药组开始ig给药，生理盐水对照组ig等量生理盐水，每天一次，连续7天。第8天拉颈椎处死大鼠，取出棉球，剔去脂肪组织，经60℃烘干至恒重，减去原棉球重，即为肉芽肿重(mg/100g体重表示)。计算各组肉芽肿重量，做统计学分析。结果见表4。
I = Ec - Ee Ec × 100 %
Ec：对照组肉芽肿平均重量，Ee：给药组肉芽肿平均重量
表4对大鼠棉球肉芽肿的影响( x±SD)
组别   动物数(只)   剂量(g/kg)   肉芽肿干重(mg/100g体重) 抑制率％
  生理盐水对照组   10   34.9±15.8
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   10   0.50   25.3±8.1*   27.5
  治疗风湿病的药物新工艺组   10   0.06   29.3±10.5   15.9
  10   0.12   26.3±8.2*   24.6
  10   0.25   24.0±7.8**   31.3
  苏润江胶囊原工艺组   10   0.22   30.5±8.7   12.5
  10   0.88   25.9±7.4*   25.7
与NS组比较*P＜0.05 **P＜0.01
结果，与NS组比较，阳性对照药塞雪风湿胶囊和治疗风湿病的药物新工艺组中、大剂量及苏润江胶囊原工艺大剂量对大鼠棉球肉芽肿的生成有明显的抑制作用，新工艺的药物作用强于原工艺胶囊。
④对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
取昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重20.2±1.0g，依体重、性别随机分为生理盐水对照组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量的治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量的苏润江胶囊原工艺组，每组10只。各给药组ig给药，生理盐水对照组ig等量生理盐水，每天一次，连续三天，于末次给药后1.5h尾静脉注入0.5％的伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g，并立即ip 0.6％的乙酸0.2ml/只。20min后处死小鼠，剪开腹部，用6ml NS分次洗涤腹腔，吸出冲洗液，合并后以NS稀释至10ml，3000rpm离心15min，取上清液于590nm处测吸收度值。结果见表5。
表5对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响( x±SD)
组别   动物数(只) 剂量(g/kg) 吸光度(OD)
  生理盐水对照组   10   0.41±0.12
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   10   0.72   0.28±0.13*
  治疗风湿病的药物新工艺组   10   0.09   0.35±0.08
  10   0.18   0.29±0.12*
  10   0.36   0.27±0.11**
  苏润江胶囊原工艺组   10   0.32   0.34±0.08
  10   1.28   0.30±0.11*
与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果，与NS组比较，阳性对照药塞雪风湿胶囊和治疗风湿病的药物新工艺中、大剂量和苏润江胶囊原工艺大剂量均使小鼠腹腔毛细血管通透性有明显降低，新工艺的药物作用稍强于原工艺胶囊。
⑤对醋酸致小鼠扭体反应的影响
取昆明种小鼠，雌雄各半，体重20.4±1.1g，依体重、性别均衡随机分为生理盐水对照组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量的治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量的苏润江胶囊原工艺组，每组12只。各给药组ig给药，生理盐水对照组ig等量生理盐水，每天一次，连续3天。于末次给药1.5h，每鼠ip 0.6％乙酸溶液0.2ml/只。立即观察记录小鼠15min内扭体次数，包括腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部抬高、身体左右扭动。实验数据做统计学分析。结果见表6。
表6对醋酸致小鼠扭体反应的影响( x±SD)
组别   动物数(只) 剂量(g/kg)   扭体反应次数
  生理盐水对照组   12   36.3±17.0
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   12   0.72   24.6±8.0*
  治疗风湿病的药物新工艺组   12   0.09   28.2±8.0
  12   0.18   24.1±7.5*
  12   0.36   20.3±10.4*
  苏润江胶囊原工艺组   12   0.32   29.3±7.5
  12   1.28   22.7±6.7*
与NS组比较*P＜0.05 **P＜0.01
结果，与NS组比较，阳性对照药塞雪风湿胶囊和治疗风湿病的药物新工艺中、大剂量及苏润江胶囊原工艺大剂量对醋酸致小鼠扭体反应数有明显的降低作用，新工艺的药物作用稍强于原工艺胶囊。
⑥小鼠热板法镇痛试验
调节热板测痛仪，使温度控制在55±0.5℃，热板需预热10分钟。取18-22g雌性昆明种小鼠，每次放1只在热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(秒)，作为该小鼠的痛阈值，凡舔后足时间小于5秒或大于30秒或跳跃者弃之不用。取筛选合格的小鼠70只，体重20.2±1.5，依体重随机分为生理盐水对照组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量的治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量的苏润江胶囊原工艺组，每组10只。将每组小鼠重复测其正常痛阈值，取两次正常痛阈平均值，作为该小鼠给药前痛阈值。各给药组ig给药，生理盐水对照组ig等量生理盐水，每天一次，连续3天。末次给药1.5h后，每组小鼠分别置于热板测痛仪上，测定小鼠痛阈值，以舔后足为指标。其痛阈值最长以60秒计算，如60秒仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤。实验数据做统计学分析，计算药物对痛阈值的影响。结果见表7。
表7对小鼠镇痛阈的影响(热板法)( x±SD)
  组别   动物数(只)   剂量(g/kg)   给药前痛域值(秒)   给药后痛域值(秒)
  生理盐水对照组   10   12.5±5.8   9.8±3.5
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   10   0.72   10.2±2.7   16.4±4.6**
  治疗风湿病的药物新工艺组   10   0.09   11.5±3.5   14.1±4.4*
  10   0.18   10.8±3.1   15.2±5.5*
  10   0.36   10.9±4.3   16.7±7.2*
  苏润江胶囊原工艺组   10   0.32   10.9±2.2   13.6±3.5*
  10   1.28   11.8±4.1   15.8±3.1**
与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果，与NS组比较，阳性对照药塞雪风湿胶囊和治疗风湿病的药物及苏润江胶囊均能使小鼠痛阈值明显升高，新工艺的治疗风湿病的药物作用强于原工艺胶囊。
⑦对血清溶血素的影响
SRBC及豚鼠血清的制备由健康绵羊颈静脉无菌取血50ml，置盛有玻璃珠的灭菌锥形瓶中，摇动10min以除去纤维蛋白，加入相当于羊血体积两倍的阿氏液，摇匀后置4℃保存备用，临用前以无菌NS洗3次(1500rpm，5min)，弃上清，再以NS作3∶5(V/V)稀释。另从健康豚鼠颈动脉取血制备血清，临用时以无菌NS作1∶10稀释。
取NIH小鼠70只，雌雄各半，体重19.7±1.3g，依体重、性别随机分为生理盐水对照组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量的治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量的苏润江胶囊原工艺组，每组10只。各给药组ig给药，生理盐水对照组ig等量生理盐水，每天一次，连续7天。于首次给药后2小时后各组小鼠均ip 10％SRBC悬液0.2ml/只，免疫后第6天取血，放置1h后离心(2000rpm，10min)，取血清，以NS作500倍稀释。取稀释后血清0.5ml放入另一试管中，依次加入SRBC、补体各0.5ml，生理盐水1.5ml，空白管用生理盐水代替血清，混匀，置37℃温箱温育1h，然后离心(3000rpm，5min)，取上清液在540nm处测OD值。取SRBC 0.5ml加5.5ml蒸馏水混匀，测吸收值作为SRBC半数溶血值。各样品管以对照管为空白，于540nm测定吸收值，计算样品HC50，结果见表5。
HC50＝样品吸收度均值/SRBC半数溶血吸收值×血清稀释倍数
表8对血清溶血素的影响( x±SD)
组别 动物数(只)   剂量(g/kg) HC50
  生理盐水对照组   10   162.7±70.0
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   10   0.72   92.5±37.5*
  治疗风湿病的药物新工艺组   10   0.09   159.6±39.6
  10   0.18   212.5±41.8
10 0.36   270.7±84.7**
  苏润江胶囊原工艺组   10   0.32   178.1±81.9
  10   1.28   229.8±106.8
与NS组比较*P＜0.05 **P＜0.01
结果，与NS组比较，阳性对照药塞雪风湿胶囊对血清溶血素的生成有明显的抑制作用，治疗风湿病的药物新工艺大剂量明显增强血清溶血素的生成，具有统计学差异，而小、中剂量和苏润江胶囊原工艺小剂量、大剂量对血清溶血素的生成无明显的影响。
⑧对腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响
取NIH种小鼠，雌雄各半，体重19.8±1.2g，依体重、性别随机分为生理盐水对照组、阳性对照药塞雪风湿胶囊组、三个不同剂量的治疗风湿病的药物新工艺组和二个不同剂量的苏润江胶囊原工艺组，每组10只。各给药组ig给药，生理盐水对照组ig等量生理盐水，每天一次，连续7天。于末次给药1.5h，每鼠ip 5％鸡红细胞0.4ml/只(5％的鸡红细胞悬液)，8h后处死小鼠，剖腹以2ml NS冲洗，取冲洗液1ml备用。取腹腔冲洗液0.2ml滴于载玻片上，37℃温育30min，孵毕，NS漂洗，以除去未贴壁的细胞。载玻片晾干，丙酮甲醇溶液(1∶1)固定5min，4％姬姆萨-瑞特氏液染色4min，蒸馏水冲洗晾干。油镜下计数200个巨噬细胞中吞噬鸡红细胞的巨噬细胞数，计数腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数。根据实验数据计算吞噬百分率并做统计学分析。结果见表9。
Figure A20061005672100151
表9对腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响( x±SD)
  组别   动物数(只)   剂量(g/kg)   吞噬百分率％   吞噬指数
  生理盐水对照组   10   -   25.3±5.1   0.439±0.066
阳性对照药塞雪风湿胶囊组 10 0.72 21.4±4.7   0.364±0.058*
  治疗风湿病的药物新工艺组   10   0.09   24.0±5.1   0.392±0.060
10 0.18 22.8±3.8   0.379±0.055*
10 0.36 20.4±4.5*   0.359±0.050**
  苏润江胶囊原工艺组   10   0.32   23.4±4.5   0.410±0.064
  10   1.28   21.3±6.5   0.375±0.089
与NS组比较*P＜0.05 **P＜0.01
结果，与NS组比较，阳性对照药塞雪风湿胶囊和治疗风湿病的药物新工艺中、大剂量对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能有一定的抑制作用，苏润江胶囊原工艺小、大剂量对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能无明显的抑制作用。
⑨对B淋巴细胞增殖的影响
常规制备脾细胞悬液取NIH小鼠摘眼球放血处死，无菌取脾，剔除脂肪及结缔组织，置于100目尼龙布上剪碎，尼龙布置内盛10ml冷HBSS液的培养皿上，以玻棒轻研脾碎块，收集细胞液，离心(1000rpm，5min)，弃上清，经低渗(0.8％的NH4Cl处理)除去红细胞，作细胞计数，调整细胞浓度为1×106/ml，以上过程均在0-4℃进行。样品及LPS以RPMI-1640液配成所需浓度，于96孔板按下表加样：
组别   样品浓度(μg/ml)   样品体积(μl)   脾细胞悬液(μl)   20μg/mlLPS(μl)   营养液(μl)
  空白对照组   200   100
  LPS组   200   50   50
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   500   50   200   50
  1000   50   200   50
  2000   50   200   50
  治疗风湿病的药物新工艺组   62.5   50   200   50
  125   50   200   50
  250   50   200   50
  500   50   200   50
  1000   50   200   50
  2000   50   200   50
培养板置37℃，5％CO2孵箱中培养66h后取出，加MTT(10ul/孔)混匀后再培养4-6h，吸弃上清，加DMSO(100μl/孔)，稍振荡使甲产物充分溶解，用酶标仪测定各孔OD570nm值。结果见表10。
表10对B淋巴细胞增殖的影响( x±SD，n＝5)
  组别   样品浓度(μg/ml)   OD值   增加或抑制率(％)
  空白对照组   0.280±0.049
  LPS组   0.401±0.087*   43
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   500   0.370±0.114   -8
  1000   0.311±0.014   -23
  2000   0.572±0.059++   43
  治疗风湿病的药物新工艺组   62.5   0.283±0.036+   -30
  125   0.371±0.055   -8
  250   0.380±0.055   -5
  500   0.468±0.052   17
  1000   0.796±0.077++   98
  2000   0.867±0.058++   116
与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与LPS组比较，+P＜0.05，++P＜0.01，
结果，与空白对照比较，LPS组细胞增殖程度明显高于空白对照组；与LPS组比较，新工艺的治疗风湿病的药物在浓度为62.5-250μg/ml范围内可抑制LPS诱导的B淋巴细胞的增殖反应，在浓度为500-2000μg/ml范围内可促进LPS诱导的B淋巴细胞的增殖反应，具有统计学差异。由于原工艺的苏润江胶囊水溶性较差，高浓度无法配制，无法做体外实验，故未与新工艺的药物作比较。
⑩对T淋巴细胞增殖的影响
常规制备脾细胞悬液取NIH小鼠摘眼球放血处死，无菌取脾，剔除脂肪及结缔组织，置于100目尼龙布上剪碎，尼龙布置内盛10ml冷HBSS液的培养皿上，以玻棒轻研脾碎块，收集细胞液，离心(1000rpm，5min)，弃上清，经低渗(0.8％的NH4Cl处理)除去红细胞，作细胞计数，调整细胞浓度为1×106/ml，以上过程均在0-4℃进行。样品及Con A以RPMI-1640液配成所需浓度，于96孔板按下表加样：
  组别   样品浓度(μg/ml)   样品体积(μl)   脾细胞悬液(μl)   ConA10μg/ml(μl)   营养液(μl)
  空白对照组   200   100
  ConA组   200   50   50
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   500   50   200   50
  1000   50   200   50
  2000   50   200   50
  治疗风湿病的药物新工艺组   62.5   50   200   50
  125   50   200   50
  250   50   200   50
  500   50   200   50
  1000   50   200   50
  2000   50   200   50
培养板置37℃，5％CO2孵箱中培养66h后取出，加MTT(10ul/孔)混匀后再培养4-6h，吸弃上清，加DMSO(100μl/孔)，稍振荡使甲产物充分溶解，用酶标仪测定各孔OD570nm值，结果见表11。
表11对T淋巴细胞增殖的影响( x±SD，n＝5)
  组别   样品浓度(μg/ml)   OD值   增加或抑制率(％)
  空白对照组   0.140±0.009
  ConA组   0.414±0.108***   197
  阳性对照药塞雪风湿胶囊组   500   0.226±0.010   -45
  1000   0.273±0.025+   -34
  2000   0.469±0.029   13
  治疗风湿病的药物新工艺组   62.5   0.380±0.054   -8
  125   0.381±0.047   -8
  250   0.376±0.023   -9
  500   0.420±0.050   1
  1000   0.603±0.016+++   46
  2000   0.807±0.039+++   95
与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与ConA组比较，+P＜0.05，++P＜0.01，+++P＜0.001
结果，与空白对照组比较，ConA组细胞增殖程度明显高于空白对照组；与ConA组比较，新工艺的治疗风湿病的药物在浓度为62.5-250μg/ml范围内可抑制ConA诱导的T淋巴细胞的增殖反应，在浓度为500-2000μg/ml范围内稍有促进ConA诱导的T淋巴细胞的增殖反应，具有统计学差异。由于原工艺的苏润江胶囊水溶性较差，高浓度无法配制，无法做体外实验，故未与新工艺药物作比较。
结论与讨论苏润江胶囊对大鼠佐剂性关节炎的急性炎症，继发性炎症，以及角叉菜胶致大鼠足跖肿均有很强的抑制作用，为其治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎提供了药理学依据。抑制大鼠棉球肉芽肿和腹腔毛细血管通透性，抑制ip乙酸引发的扭体反应，提高热板痛阈值，增强血清溶血素的生成，抑制巨噬细胞吞噬功能，低浓度抑制T、B淋巴细胞的增殖反应，高浓度促进T、B淋巴细胞的增殖反应，提示本制剂具有抗炎、镇痛和免疫调节作用。通过以上10项实验显示新工艺的治疗风湿病的药物主要药效均高于原工艺的苏润江胶囊。提示新工艺的治疗风湿病的药物剂量小，作用强。
急性毒性试验资料
最大耐受量测定
受试药物：苏润江胶囊，内容物为棕褐色细粒，新疆维吾尔药业有限责任公司提供。
试验动物：昆明种健康小白鼠，雌雄各半，体重20±2g，检测符合标准，购自华中科技大学同济医学院实验动物中心。
方法及结果：
1.预试验：选取小鼠10只，体重20±2g，雌雄各半，禁食不禁水12小时，苏润江胶囊配置成最大浓度40g/kg灌胃给药2次，间隔4小时，给药后观察24小时，未见死亡，且精神与活动状态亦无异常。故应做最大耐受量(MTD)的测定。
2.口服给药：取体重20±2g小鼠，雌雄各半，灌胃给药后即刻观察动物反应情况，继续观察7天，记录动物毒性反应和死亡动物分布，死亡动物及时进行尸检，记录病变情况。若肉眼可见变化则需要进行病理检查。
3.腹腔注射给药：药物用生理盐水稀释处理后，分别给5组小鼠上午8时一次性腹腔注射，连续观察7天，记录逐日小鼠的毒性反应以及死亡数，用Bliss法一NDST程序计算小鼠的半数致死量。
4.最大耐受量(MTD)的测定：动物在最大给受试药物体积和浓度的条件下，不产生死亡的最大给药量的试验。在受试药物未测出LD50值时，用最大浓度一次给药20只雌雄各半的小鼠，连续观察7天，不产生死亡，则认为受试药物对某种动物给药途径的LD50大于某一数值(g/kg)。选取小鼠20只，体重20±2g，雌雄各半，禁食不禁水12小时，苏润江胶囊配置成最大浓度60％，以40g/kg灌胃给药2次，间隔4小时，连续观察7天，未见死亡，且精神与活动状态亦无异常。实验结束时，小鼠平均体重为24.3±1.4g。故小鼠口服最大耐受量大于40.0g/kg/d，相当于成人每天每公斤用量的148.11倍。
结论：以本品的最大浓度给小鼠1日内灌胃给药2次，连续观察7天，给药后1小时内，各给药组小鼠活动减少，其余时间活动正常，饮食正常，未见任何毒性反应及死亡，故LD50未测出。试验表明苏润江胶囊对小鼠的最小中毒剂量大于40g/kg/d，实际属于无明显毒性，用药安全。
4、具体实施方式：
实施例1：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂粉碎成80-120目的细粉；
(2)将番泻叶粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-3次，每次10-360分钟，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.1-20；
(3)将秋水仙粉碎成24-65目的粗粉，加1-20倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-2次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(4)取巴旦仁，直接压榨提取脂肪油，按脂肪油∶β-环糊精1∶1-40比例包合0.2-6小时，低温60℃以下干燥，备用；
(5)将诃子肉、盒果藤分别粉碎成粗粉，取诃子肉、盒果藤与番泻叶、秋水仙提取药渣及巴旦仁榨油后的药渣，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(6)将上述(5)的浓缩液与(2)、(3)、(4)提取物合并、混匀，干燥，制得浸膏粉；
(7)将上述浸膏粉与西红花、司卡摩尼亚脂细粉及β-环糊精包合物，混匀，加入10-60％淀粉和微晶纤维素，制成硬胶囊剂和片剂。
本实施例中的巴旦仁类似于杏仁，取自于巴旦木，其属坚果类，巴旦木树为新疆独有的一种植物。
实施例2：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂粉碎成80-120目的细粉；
(2)将秋水仙、番泻叶、巴旦仁、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(3)将上述浸膏粉与西红花、司卡摩尼亚脂细粉混匀，加入10-60％淀粉和微晶纤维素，制成硬胶囊剂和片剂。
实施例3：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂、番泻叶粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-3次，每次10-360分钟，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.1-20；
(2)将秋水仙粉碎成24-65目的粗粉，加1-20倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-2次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(3)将巴旦仁、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目粗粉，与(1)、(2)的药渣混合，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(4)将上述(1)、(2)、(3)的提取物合并、加入提取物总量的1-25％的聚乙二醇、提取物总量的1-20％的植物油，混匀，制成滴丸和软胶囊。
实施例4：
(1)将西红花、秋水仙、司卡摩尼亚脂、番泻叶、巴旦仁、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(2)将上述提取物加入提取物总量的1-25％的聚乙二醇、提取物总量的1-20％的植物油，混匀，制成滴丸和软胶囊。聚乙二醇包含聚乙二醇400、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，植物油包含玉米、菜籽和花生油。
实施例5：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂粉碎成100-200目细粉；
(2)将巴旦仁直接压榨提取脂肪油，备用；
(3)将秋水仙、番泻叶、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(4)将上述(1)、(2)、(3)提取物加入提取物总量的1-25％的聚乙二醇、提取物总量的1-20％的植物油，混匀，制成滴丸和软胶囊，聚乙二醇包含聚乙二醇400、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，植物油包含玉米、菜籽和花生油。

Claims (12)

1、一种治疗风湿病的药物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制成的药物
秋水仙8-39％    司卡摩尼亚脂0.5-8％    西红花0.5-7％
番泻叶2-45％    诃子肉      1-15％     盒果藤10-41％
巴旦仁11-45％。
2、根据权利要求1所述的治疗风湿病的药物，其特征在于：其中各原料重量配比是
秋水仙8-25％    司卡摩尼亚脂0.4-6％    西红花1-7％
番泻叶3-35％    诃子肉      1-10％     盒果藤10-30％
巴旦仁11-40％。
3、根据权利要求1所述的治疗风湿病的药物，其特征在于：其中各原料重量配比是
秋水仙180       司卡摩尼亚脂22.5       西红花9
番泻叶127.5     诃子肉      54         盒果藤180
巴旦仁172.5。
4、根据权利要求1、2或3所述的治疗风湿病的药物，其特征在于：所说的药物制剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5、根据权利要求4所述的治疗风湿病的药物，其特征在于：所说的药物制剂是硬胶囊剂、软胶囊、片剂或滴丸剂。
6、根据权利要求5所述的治疗风湿病的药物，其特征在于：所说的药物制剂是硬胶囊剂或片剂。
7、根据权利要求6所述的治疗风湿病的药物的制备方法，其特征在于：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂粉碎成80-120目的细粉；
(2)将番泻叶粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量纯度为10％-95％的乙醇，回流提取1-3次，每次10-360分钟，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.1-20，备用；
(3)将秋水仙粉碎成24-65目的粗粉，加1-20倍量纯度为10％-95％的乙醇，回流提取1-2次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(4)取巴旦仁，直接压榨提取脂肪油，按脂肪油∶β-环糊精1∶1-40比例包合0.2-6小时，低温60℃以下干燥，制成β-环糊精包合物，备用；
(5)将诃子肉、盒果藤分别粉碎成24-65目粗粉，取诃子肉、盒果藤与番泻叶、秋水仙提取药渣及巴旦仁榨油后的药渣，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(6)将上述(5)的浓缩液与(2)、(3)、(4)提取物合并，混匀，干燥，制得浸膏粉；
(7)将上述浸膏粉与西红花、司卡摩尼亚脂细粉及β-环糊精包合物，混匀，加入10-60％淀粉和微晶纤维素，制成硬胶囊剂和片剂。
8、根据权利要求6所述的治疗风湿病的药物的制备方法，其特征在于：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂粉碎成80-120目的细粉；
(2)将秋水仙、番泻叶、巴旦仁、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(3)将上述浸膏粉与西红花、司卡摩尼亚脂细粉混匀，加入10-60％淀粉和微晶纤维素，制成硬胶囊剂和片剂。
9、根据权利要求6所述的治疗风湿病的药物的制备方法，其特征在于：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂、番泻叶粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-3次，每次10-360分钟，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.1-20；
(2)将秋水仙粉碎成24-65目的粗粉，加1-20倍量纯度为10％-95％乙醇，回流提取1-2次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(3)将巴旦仁、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目粗粉，与(1)、(2)的药渣合并，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(4)将上述(1)、(2)、(3)的提取物合并，加入提取物总量的1-25％的聚乙二醇和提取物总量的1-20％的植物油，混匀，制成滴丸和软胶囊。
10、根据权利要求6所述的治疗风湿病的药物的的制备方法，其特征在于：
(1)将西红花、秋水仙、司卡摩尼亚脂、番泻叶、巴旦仁、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(2)将上述提取物加入提取物总量的1-25％的聚乙二醇和提取物总量1-20％的植物油，混匀，制成滴丸和软胶囊。
11、根据权利要求6所述的治疗风湿病的药物制备方法，其特征在于：
(1)将西红花、司卡摩尼亚脂粉碎成100-200目细粉；
(2)从巴旦仁直接压榨提取脂肪油，备用；
(3)将秋水仙、番泻叶、诃子肉、盒果藤粉碎成24-65目的粗粉，加1-30倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-6小时，滤过，滤液浓缩至原药材∶药液为1∶0.2-30，备用；
(4)将上述(1)、(2)、(3)提取物加入提取物总量的1-25％的聚乙二醇和提取物总量的1-20％的植物油，混匀，制成滴丸和软胶囊。
12、根据权利要求9、10所述的治疗风湿病的药物，其特征在于：原料组成中聚乙二醇包含聚乙二醇400、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，植物油包含玉米油、菜籽油和花生油。
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