CN101544624B - 5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇及其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇及其制备方法及其医药用途。属于新化合物及其制备方法及其药物用途。5-羟甲基糠醛为原料，在酸性条件下，经过分子间聚合反应合成一种新化合物，其化学名为5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇，产率达60％以上。5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇在制备抗衰老药物中有着广泛的药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇及其制备方法及其在制备抗衰老药物中的应用。
背景技术
5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇是经化学合成得到的具有抗衰老作用的化合物。
5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇的结构特征是两分子5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural，简称5-HMF)聚合成的含两个呋喃环的5-羟甲基糠醛衍生物。5-HMF是糖的热解产物，广泛存在于各类含糖药品和食品的生产和贮存过程中，据文献报道5-HMF是一个氧化左旋多巴的非竞争抑制剂，并且引入不同取代基团其药效也相应改变；5-HMF能抑制甘草次酸氧化为3-脱氢甘草次酸，增加甘草酸在体内的吸收，从而促进甘草酸和甘草次酸的抑制肿瘤、抗炎、降低血中胆固醇的作用；5-HMF对于黑腹果蝇幼虫有杀虫作用；5-HMF能直接导致结肠小囊异常生长，并呈剂量依赖性；5-HMF口服给药可改善脑缺血再灌注引起的学习记忆障碍，其机制可能与恢复脑组织清除自由基的酶活力抗自由基损伤有关。此外5-HMF还具有抗心肌缺血作用、抗氧化作用、Ca2+拮抗活性、改善血液流变性作用等药理活性。
有文献报道5-HMF具有一定的基因毒性，对人体横纹肌和内脏有毒副作用，但也有大量文献报道5-HMF并不具有某些毒副作用，5-HMF虽能使正常细胞内谷胱甘肽活性受到一定影响，但远远不会给人体造成严重的损害。
现有5-HMF医药用途相关专利5项：
目前未见到有关5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇化合物及其制备方法及其药物用途的报道，该化合物属于新化合物，属于首次制备得到，该化合物的新的药物用途属首次发现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物：5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇。
其化学名称为：5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇[5-methylol-furfural-5-furfural-methanol]。白色针晶(丙酮)，溶于丙酮、甲醇。该化合物为新化合物，其结构特征是两分子5-羟甲基糠醛聚合成的含两个呋喃环的5-羟甲基糠醛衍生物。
本发明的目的还在于提供5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇的制备方法，得到一种具有较强生物活性的新物质。
为实现上述发明目的，本发明采取的制备方法是：
a.合成
通过将5-HMF溶解在二甲基亚砜中，用对甲苯磺酸调节pH为3.0-4.0，在搅拌条件下提高反应温度至115℃～125℃，加热回流3小时，冷却后，用0.1M NaOH碱液调节pH为7.0，过滤，滤液浓缩至干，得5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇粗品；反应式如下：
b.纯化
取粗5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇进行硅胶柱层析，经甲醇、丙酮反复重结晶，得纯5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇，产率60～70％。
本发明中调节酸性使用的酸可以为浓硫酸。
本发明中碱液采用Na2CO3、KOH溶液。
本发明5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇的结构鉴定
根据化合物的波谱数据对化合物进行结构鉴定。
该化合物的1H-NMR(600MHz，CD3OD)谱中，低场δ9.41(1H，s)给出醛基质子信号，同时给出δ7.28(1H，d，J＝4.2Hz)、6.48(1H，d，J＝4.2Hz)、6.27(1H，d，J＝3.0Hz)和6.19(1H，d，J＝3.0Hz)一组芳香烃质子信号，δ5.29(1H，s)为连氧叔碳上的质子信号，δ4.52(2H，s)和δ4.40(2H，s)为连氧亚甲基质子信号。氢谱见图2。
13C-NMR(125.8MHz，CD3OD)谱给出12个碳信号。低场δ179.4为羰基碳信号，进一步证明化合物中含有醛基；同时给出δ163.0、155.8、153.5、151.7和δ125.1、110.9、110.2、108.8两组呋喃环碳信号，δ57.5、57.2为亚甲氧基碳信号。碳谱见图3。
根据HMBC谱给出的碳氢相关信号，见图4，进一步分析碳氢的相对位置，确定化合物的结构为5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇。经Science Finder检索未发现有关该化合物的文献报道，为一新化合物。化合物的HMBC谱的主要相关信号如图1。
本发明5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇在制备抗衰老药物的应用。
当本发明用于制备抗衰老的药物时，口服或胃肠外给药均是安全的，在口服情况下，其可以任何常规形式给药，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服乳剂等：当该药物肠胃外给药时，可采取任何常规形式，例如注射剂：如静脉内注射、软膏剂、经皮给药、吸入剂等。
本发明制备抗衰老的药物是由有效成分单体或有效成分与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体的赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，散剂是内服的粉末剂，它的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氧化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；溶液剂的赋形剂有水、甘油、1，2-丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂腊、木腊、液体石腊、树脂、高级腊等组合成的疏水剂或亲水剂。
本发明的有益效果在于，新化合物5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇可用于制备抗衰老的药物，具有疗效显著的特点。
有效物质的剂量可以根据服用方式，病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变，口服量为：5.0～10.0mg/kg，每日二次服用：注射5.0～7.5mg/kg，每日一次。
本发明可通过抗衰老试验进一步说明。
1.材料与方法
1.1主要仪器
751-GW型分光光度计(上海分析仪器厂)；DG5033A酶联免疫检测仪(南京华东电子集团医疗装备有限责任公司)；800型离心沉淀机(上海手术器械厂)；电子天平(上海民侨精密仪器有限公司)；DY89-I型电动玻璃匀浆机(宁波新芝科器研究所)；YKH2液体快速混合器(江西医疗器械厂)。
1.2实验动物
昆明种小白鼠，体重20±2g，购自吉林大学实验动物饲养中心，动物质量合格证编号：0010357，共48只，雌雄各半。均饲喂颗粒饲料，按实验动物饲养方法饲养，预试2d后，进入正试期。
1.3实验药物
5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇：自制，批号：080912；
松杉灵芝口服液：由长白山制药股份有限公司生产，批号：080301；
D-半乳糖：北京鼎国生物技术有限责任公司生产，批号：80M10340.
1.4主要试剂
(1)丙二醛(MDA)试剂盒(南京建成生物工程研究所产品)；
(2)超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒(南京建成生物工程研究所产品)；
(3)一氧化氮合酶(NOS)试剂盒(南京建成生物工程研究所产品)；
(4)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)试剂盒(南京建成生物工程研究所产品)；
(5)Walterson BCA Protein Assay(北京华特生)。
(6)0.9％生理盐水(吉林银河制药厂)。
1.5实验步骤
A：实验动物分组及处理
将小鼠随机分为6组：空白对照组、模型组、阳性药组、实验药高、中、低剂量组。每组8只(雌雄各半)，分笼饲养，实验周期为42天。空白对照组每天正常进食，不做任何处理，其余各组小鼠每天背部皮下注射0.5ml D-半乳糖(生理盐水配成5％)。模型组每天灌胃0.2ml生理盐水，阳性药组每天灌胃2.5ml/kg松杉灵芝口服液，实验组分别按照12.5mg/kg，25mg/kg，50mg/kg三个剂量灌胃5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇。连续灌胃42天。每隔三天称一次体重，根据实时体重调整注射量及灌胃量。
B：样本采集
第43d，眼球采血，抗凝剂抗凝后2500r/min离心，取上清液冰箱冷藏备用。取血后用脱臼法处死小鼠立即打开腹腔，剖取肝脏和肾脏。肝肾组织块用冰生理盐水洗涤除去血液，滤纸试干，分别称取0.2g～0.3g，加入生理盐水，制成10％的肝组织匀浆和肾组织匀浆，以3000r/min离心15min，取上清液置冰箱内冷藏备用。
C：指标测定
将肝和肾组织匀浆稀释成1％后，根据说明书方法应用酶标仪测出肝脏和肾脏的蛋白含量并记录；血浆SOD和MDA，肝匀浆SOD和MDA，肾匀浆GSH-PX和NOS均依据试剂盒所附方法、步骤进行测定并计算结果。
2结果与分析
2.15-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇对小鼠血浆及肝组织的T-SOD和MDA影响
与正常对照组相比，衰老模型组小鼠血浆总超氧化物歧化酶(T-SOD)对自由基的抑制率明显降低(P＜0.05)，活力明显下降，丙二醛含量明显增多(P＜0.01)，肝总超氧化物歧化酶(T-SOD)对自由基的抑制率降低的更明显(P＜0.001)，丙二醛含量也明显增多(P＜0.01)。T-SOD活力的降低间接地反应了机体清除氧自由基的能力下降，而MDA含量的上升，表明机体内脂质过氧化程度加深，这两个生化指标相互结合，反映了机体出现了衰老体征，表明D-半乳糖造衰老模型成功。5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇中剂量组和高剂量组能显著提高机体对氧自由基的抑制率(P＜0.05)，增强其活力，降低肝组织和血液中MDA的含量，其中高剂量组效果尤为明显(P＜0.01)。而5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇低剂量组对改善以上指标效果不显著。详细数据见表1：
2.2 5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇对小鼠肾组织的GSH-PX和NOS的影响
GSH-PX是体内过氧化氢分解的催化酶，它对活性氧和羟自由基诱发的脂氢过氧化物及组织产生的H2O2有较强的清除能力，可以起到保护细胞结构和功能完整的作用。NOS是左旋精氨酸(L-Arg)和分子氧反应生成NO的催化酶，NO是巨噬细胞发挥功能的关键介质，也是血管舒张必须依赖的因子，高血压、肾炎等多种疾病状态下体内NO减少。这两种酶在肾脏中存在较多，它们活力的降低也是机体衰老的一个标志，故本实验通过测定肾匀浆中这两种酶的活力来考察药物抗衰老性。
与正常对照组相比，衰老模型组小鼠肾组织中的GSH-PX活力明显降低，二者差异显著(P＜0.01)。5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇低剂量组几乎没有作用，而中剂量组和高剂量组GSH-PX活力明显增强(P＜0.01)，从低到高量效关系不明显；5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇中剂量组对NOS活力显著增强(P＜0.05)。详细数据见表2：
表2 5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇对D-半乳糖所致衰老模型小鼠肾中GSH-PX和NOS含量的影响
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01
衰老的代谢学说认为，新陈代谢是生命的本质，也是生命活动的基础，衰老是机体代谢性障碍的结果。D-半乳糖亚急性衰老模型以衰老的代谢学说为指导，连续6周给小鼠皮下注射大剂量的D-半乳糖，测得模型组小鼠的肝和血浆内的SOD值下降，MDA值升高；肾组织中GSH-PX活力和NOS活力都有所下降，表明应用D-半乳糖造亚急性衰老模型是成功的。5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇低剂量组对这些酶的活力没有明显的影响，抗衰老作用较低。而中剂量组和高剂量组都能很好地改善机体组织内以上酶的活力，降低体内脂质过氧化程度，从而起到抗衰老的作用。但是同一个剂量组对这些指标的影响并不是完全的统一，而且量效关系也不够显著，用药时并不是剂量越高效果越好，还有待于进一步研究，从而建立出科学合理的用药剂量。
附图说明
图1是5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇的HMBC谱的主要相关信号图；
图2是5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇的1H-NMR谱图；
图3是5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇的13C-NMR谱图；
图4是5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇的HMBC谱图。
具体实施方式
实施例1：
a.合成
将5-HMF溶解在二甲基亚砜中，用对甲苯磺酸调节pH为3.0，在搅拌条件下提高反应温度至115℃，加热回流3小时，冷却后，用0.1M NaOH碱液调节pH为7.0，过滤，滤液浓缩至干，得5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇粗品；
b.纯化
取粗5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇进行硅胶柱层析，经甲醇、丙酮反复重结晶，得纯5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇，产率60％。
实施例2：
a.合成方法
将5-HMF溶解在二甲基亚砜中，用对甲苯磺酸调节pH为3.5，在搅拌条件下提高反应温度至125℃加热回流3小时，冷却后，用0.1M NaOH碱液调节pH为7.0，过滤，滤液浓缩至干，得5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇粗品；
b.纯化
粗5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇进行硅胶柱层析，经甲醇、丙酮反复重结晶，得纯5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇，产率65％。
实施例3：
a.合成
将5-HMF溶解在二甲基亚砜中，滴加浓硫酸调节pH为4.0，在搅拌条件下提高反应温度至120℃加热回流3小时，冷却后，用0.1M NaOH碱液调节pH为7.0，过滤，滤液浓缩至干，得5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇粗品；
b.纯化
粗5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇进行硅胶柱层析，经甲醇、丙酮反复重结晶，得纯5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇，产率70％。
本发明中调节酸性使用的酸可以为浓硫酸。
本发明中碱液采用Na2CO3、KOH溶液。
制备药剂的实施例1：
5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇5g，加入1，2-丙二醇1000ml，混合后装入1000支安瓶中，每支1ml，含5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇5mg。
制备药剂的实施例2：
5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇10.0g，药用淀粉90g，混匀，加入适量粘合剂，制粒，再加入适量润滑剂，压片，制成1000片，每片重0.1g，含5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇10mg。
Claims (5)
1.一种如下式的化合物I：
2.一种如权利要求1所述化合物I的制备方法，其特征在于：
a.合成
将5-羟甲基糠醛溶解在二甲基亚砜中，用对甲苯磺酸调节pH为3.0-4.0，在搅拌条件下提高反应温度至115℃～125℃，加热回流3小时，冷却后，用0.1M NaOH碱液调节pH为7.0，过滤，滤液浓缩至干，得该化合物I粗品；
b.纯化
取化合物I粗品进行硅胶柱层析，经甲醇、丙酮反复重结晶，得纯化合物I，产率60～70％。
3.根据权利要求2所述化合物I的制备方法，其特征在于：调节酸性使用的酸还可以为浓硫酸。
4.根据权利要求2所述化合物I的制备方法，其特征在于：碱液还可以采用Na2CO3、KOH溶液。
5.如权利要求1所述的化合物I在制备抗衰老药物的应用。
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