CN104211945A - 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 - Google Patents
含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104211945A CN104211945A CN201310206205.0A CN201310206205A CN104211945A CN 104211945 A CN104211945 A CN 104211945A CN 201310206205 A CN201310206205 A CN 201310206205A CN 104211945 A CN104211945 A CN 104211945A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- compd
- preparation
- ion
- integer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含有金属离子结构的新非线性的化合物，以及这种新非线性化合物的制备方法和用途。本发明利用具有分支结构的化合物构架了非线性的新化合物，并用该新结构配价键结合相关待筛选的有潜在治疗作用的蛋白，在体内配合动物模型快速方便地筛选有潜在治疗活性的蛋白。该含有金属离子结构的新非线性的化合物在筛选蛋白过程中的特点包括：一，快捷简便，结合蛋白体内筛选活性的准备时间用时少于15分钟；二，体内筛选过程不改变蛋白结构，该筛选过程与蛋白不发生共价链接。
Description
技术领域
本发明公开了一种含有金属离子结构的非线性聚合物以及该聚合物的制备方法和用途。
背景技术
蛋白药物是未来非常重要的临床用药治疗手段，但是目前由于蛋白药物的稳定性，半衰期短等诸多缺点，使其在体外确定潜在有效后无法在体内有效地筛选活性。有学者用聚乙二醇共价连接蛋白后用于体内筛选或治疗，但是如此链接蛋白会使蛋白结构发生变化，并且会耗时耗力耗财，非常麻烦，尤其是共价链接的反应时间多达数小时，甚至几天。本发明，制备了一种含有金属离子结构的新非线性的化合物，利用具有分支结构的化合物构架了非线性的新化合物，新结构配价键结合相关待筛选的有潜在治疗作用的蛋白，在体内配合动物模型快速方便地筛选有潜在治疗活性的蛋白。该含有金属离子结构的新非线性的化合物的在筛选蛋白过程中的特点包括：一，快捷简便，结合蛋白体内筛选活性的准备时间用时少于30分钟；二，体内筛选过程不改变蛋白结构，该筛选过程与蛋白不发生共价链接。
发明内容
如下式所示的新化合物结构，其结构如下：
其中A代表金属离子，优选钙离子，镁离子，钴离子，钡离子，铂离子，镍离子。
1.权利要求1的聚合物，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
其特征在于：
1）含有氨三乙酸-赖氨酸的结构A与化合物B在碳酸氢钠溶液中反应得到化合物C；
2）化合物C与化合物D搅拌反应后得到化合物E；
3）化合物E与含聚乙二醇的Y型化合物F在溶剂中反应得产物G，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000；
4）化合物G与金属离子化合物反应得化合物H；
化合物A；
化合物B；
化合物C；
化合物D；
化合物E；
化合物F，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。；
化合物G；
终产物H，A代表金属离子。
其中所述化学步骤选用溶剂选自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。最优选结构为
m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
所述化合物在快捷简便筛选蛋白作用上的用途。该化合物在筛选过程结合时间少于30分钟，且不发生共价连接，不改变蛋白结构。该化合物配价键结合蛋白后可制备成适于肌肉，静脉或是局部给药的制剂。
本发明的制备方法具体如下：
将化合物A（商购）10mg-10g与化合物B （商购）0.01g-5g至于溶剂中0.1-96小时，在50度-100度加热1-48小时后冷却，调节PH至2-5，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，干燥后得化合物C，化合物D（商购）与C在磷酸盐中搅拌1-10小时，减压浓缩得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇的Y型化合物F（商购）反应得化合物G，化合物G与1-5mol的金属离子化合物反应1-48小时得最终产物化合物H。冻干即得终产物的冻干制剂。
反应路线为：
化合物A
+
化合物B
生成
化合物C；
化合物C
+
化合物D
生成
化合物E；
化合物E
+
化合物F
生成
化合物G：
化合物G
+
金属离子化合物
生成
化合物H
终产物H。
在本专利制备的终产物在体内可迅捷方便省时间地筛选在体外证明有潜在治疗作用的蛋白。
附图说明：
图1 实施例1的制备产物的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。
制备实施例如下：
实施例1
将化合物A（商购）500mg溶于6ml水中，与600mg碳酸氢钠以及500mg化合物B（商购）至于同一烧杯中15小时，加热70度后冷却，乙酸调节溶液PH至3，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，结晶得化合物C，过滤乙醇再洗涤后干燥，400mg化合物D（商购）溶解在PH7.5的磷酸缓冲液中，并与化合物C搅拌2小时，减压浓缩，乙醇洗涤，过滤再洗涤，正空干燥得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇的Y型化合物F，在甲醇溶液中搅拌6小时，反应得化合物G，化合物G与2Mol的NiCl2反应得最终产物化合物H。
实施例2
将化合物A（商购）1000mg溶于6ml水中，与900mg碳酸氢钠以及1200mg化合物B（商购）至于同一烧杯中24小时，加热75度后冷却，乙酸调节溶液PH至3.3，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，结晶得化合物C，过滤乙醇再洗涤后干燥，800mg化合物D（商购）溶解在PH7.5的磷酸缓冲液中，并与化合物C搅拌2小时，减压浓缩，乙醇洗涤，过滤再洗涤，正空干燥得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇的Y型化合物F，在甲醇溶液中搅拌8小时，反应得化合物G，化合物G与3Mol的NiCl2反应得最终产物化合物H。
效果实验如下：
举例TRAIL蛋白，比较本发明化合物在体内快捷方便筛选过程中的优势，将实施例1-2制备的样品与含有组氨酸结尾的TRAIL蛋白简单混合15分钟。将样品分组具体为：
第一组为实施例1样品组配位TRAIL；
第二组为实施例2样品组配位TRAIL；
第三组为聚乙二醇共价链接组，即TRAIL-PEG，TRAIL与聚乙二醇发生共价链接(整个链接过程耗时24小时)；
第四组为聚乙二醇、金属离子与TRAIL简单混合(耗时30分钟)；
第五组为TRAIL组(裸蛋白)；
效果实验如下：
将各组样品用于治疗H22荷瘤小鼠情况进行比较。
制备H22肝癌小鼠模型，按照传统方法，将H22细胞植入小鼠腋下，制备H22核瘤小鼠模型后，分为6组，即对照组（不用药）及用药各组，将各组样品注射进瘤体内，每组注射50ul，浓度为100ug/ml，每组20只小鼠。试验2周后，处死小鼠，取瘤用卡尺测量体积，结果如下。
表1 瘤大小比较
表 1 肿瘤体积（单位：cm2 ）
| 组别 | 瘤大小 |
| 对照组 | 14.121.77 |
| 第一组 | 5.090.76** |
| 第二组 | 5.010.84** |
| 第三组 | 12.001.02* |
| 第四组 | 13.901.79 |
| 第五组 | 14.101.51 |
与对照组比较 *p<0.05，**p<0.01。
Claims (10)
1.如下式所示的新化合物结构，其结构如下：
其中A代表金属离子，优选钙离子，镁离子，钴离子，钡离子，铂离子，镍离子。
2.权利要求1的聚合物，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
3.如权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于：
1）含有氨三乙酸-赖氨酸的结构A与化合物B在碳酸氢钠溶液中反应得到化合物C；
2）化合物C与化合物D搅拌反应后得到化合物E；
3）化合物E与含聚乙二醇的Y型化合物F在溶剂中反应得产物G，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000；
4）化合物G与金属离子化合物反应得化合物H；
化合物A；
化合物B；
化合物C；
化合物D；
化合物E；
化合物F，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数；
化合物G；
终产物H，A代表金属离子。
4.权利要求3的方法，其中所述化学步骤选用溶剂选自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.权利要求1的化合物，最优选结构为
m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
6.权利要求1的化合物，所述化合物在体内快捷简便筛选蛋白作用上的用途。
7.权利要求6的用途，该化合物在筛选过程中结合蛋白的用时少于15分钟。
8.权利要求6的用途，该化合物采用非共价键结合蛋白结构。
9.权利要求1的化合物配价键结合蛋白后可制备成适于肌肉，静脉或是局部给药的制剂。
10.权利要求9的所述制剂，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310206205.0A CN104211945A (zh) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310206205.0A CN104211945A (zh) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104211945A true CN104211945A (zh) | 2014-12-17 |
Family
ID=52093875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310206205.0A Pending CN104211945A (zh) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104211945A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104211946A (zh) * | 2013-05-31 | 2014-12-17 | 韩文毅 | 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101486744A (zh) * | 2009-02-25 | 2009-07-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 聚乙二醇修饰的灯盏花乙素化合物及其制备方法 |
| CN101544624A (zh) * | 2009-05-11 | 2009-09-30 | 吉林大学 | 5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇及其制备方法及其医药用途 |
| CN104177613A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 韩文毅 | 一种非线性的聚合物及其制备和用途 |
| CN104177612A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 韩文毅 | 一种新的非线性聚合物及其制备和用途 |
-
2013
- 2013-05-29 CN CN201310206205.0A patent/CN104211945A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101486744A (zh) * | 2009-02-25 | 2009-07-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 聚乙二醇修饰的灯盏花乙素化合物及其制备方法 |
| CN101544624A (zh) * | 2009-05-11 | 2009-09-30 | 吉林大学 | 5-羟甲基糠醛缩-5-糠醛甲醇及其制备方法及其医药用途 |
| CN104177613A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 韩文毅 | 一种非线性的聚合物及其制备和用途 |
| CN104177612A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 韩文毅 | 一种新的非线性聚合物及其制备和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| S. RAHIMA BENHABBOUR，ET AL.: ""In vitro and in vivo assessment of targeting lipid-based nanoparticles to the epidermal growth factor-receptor (EGFR) using a novel Heptameric ZEGFR domain"", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 * |
| SHARON WAICHMAN，ET AL.: ""Maleimide Photolithography for Single-Molecule Protein-Protein Interaction Analysis in Micropatterns"", 《ANALYTICAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104211946A (zh) * | 2013-05-31 | 2014-12-17 | 韩文毅 | 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103828763B (zh) | 一种肝癌患者来源异种移植瘤小鼠模型及其构建方法 | |
| EP4083074A1 (en) | Modified alginates for cell encapsulation and cell therapy | |
| CN101891809A (zh) | 一种藻蓝蛋白提取物的制备和应用 | |
| CN109735496A (zh) | 一种肿瘤细胞化疗药物三维耐药模型及其建立方法 | |
| CN104288784A (zh) | 纳米羟基磷灰石-基因-药物复合物及制备方法和应用 | |
| CN104225625A (zh) | 一种以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球及制备方法和应用 | |
| CN105396142B (zh) | 人血清白蛋白‑药物复合物及其合成方法和应用 | |
| CN107970432B (zh) | 以植物环肽为有效成分的肿瘤细胞异常脂代谢抑制剂及其应用 | |
| Baik et al. | 3-Diethylaminopropyl-bearing glycol chitosan as a protein drug carrier | |
| CN104211945A (zh) | 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 | |
| CN104211947A (zh) | 一种非线性聚合物及其制备和用途 | |
| He et al. | Remodeling tumor immunosuppression with molecularly imprinted nanoparticles to enhance immunogenic cell death for cancer immunotherapy | |
| CN104013978B (zh) | 聚乙二醇修饰的硫化亚铁磁性纳米诊疗剂及其制备方法和应用 | |
| CN103599080B (zh) | 一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物 | |
| CN104211946A (zh) | 含有金属离子的非线性聚合物及其制备和用途 | |
| CN104211949A (zh) | 一种非线性聚合物及其制备与用途 | |
| CN104817688A (zh) | 一种表面电荷可转变的纳米凝胶及其制备方法以及一种表面电荷可转变的纳米凝胶载药颗粒 | |
| CN104177638B (zh) | 聚合物有序多孔薄膜、制备方法及在捕获和可控糖响应释放胰岛素方面的应用 | |
| CN102462846B (zh) | 一种氯代毒素修饰的脑胶质瘤靶向基因递释复合物及其制备方法 | |
| CN104211948A (zh) | 新颖的非线性聚合物及其制备和用途 | |
| CN103304445B (zh) | 阳离子聚甘油酯类脂质及其合成方法和应用 | |
| KR20170097840A (ko) | 담즙산-키토산(hgc) 복합체 나노입자가 도입된 형광 물질의 제조방법 및 이를 포함하는 질병의 조기진단을 위한 조성물 | |
| CN103254427A (zh) | 一种具有支化结构、酸敏感、降解可控的系列聚合物及其制备方法 | |
| CN105997882B (zh) | 一种制备磁性囊泡的方法及其在药物载体上的应用 | |
| CN106474050B (zh) | 一种载有核酸适配体-阿霉素结合物的温敏原位凝胶瘤内注射制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141217 |