CN104177638B - 聚合物有序多孔薄膜、制备方法及在捕获和可控糖响应释放胰岛素方面的应用 - Google Patents
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Abstract
一种聚合物有序多孔薄膜材料、制备方法及其在捕获和可控糖响应释放胰岛素方面的应用,属于药物可控释放技术领域。该方法包括内壁负载有正电荷表面活性剂的有序蜂窝状多孔薄膜的制备、葡萄糖响应材料在有序多孔薄膜孔洞内壁的选择性组装、胰岛素聚集体在孔洞内定位捕获,以及胰岛素聚集体在葡萄糖刺激下的控制释放等步骤。此发明设备简单方便、条件温和、胰岛素负载量大,释放效率高,可实现胰岛素聚集体在有序的蜂窝状薄膜孔内的定位捕获,而且通过葡萄糖的刺激,胰岛素高效释放;进一步地,通过改变葡萄糖的浓度,实现对胰岛素的控制释放行为的调节,建立起一种葡萄糖响应的自调节胰岛素给药系统。
Description
技术领域
本发明属于药物可控释放技术领域,具体涉及一种聚合物有序多孔薄膜材料、制备方法及其在捕获和可控糖响应释放胰岛素方面的应用。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素相对或绝对不足所导致的一系列临床综合症,其表现为血液中葡萄糖浓度过高(Mark A.A.,George S.E.,Lancet 2001,358,221–229)。目前,糖尿病的治疗主要是依靠注射胰岛素来维持正常生活,这就造成了患者不可以避免的疼痛。因此,发展具有类似于人工胰腺特性,即:能根据血糖水平进行胰岛素释放的自调节给药体系,对治疗该类疾病是非常重要的。目前,主要存在三类典型的葡萄糖响应材料,分别为与葡萄糖反应的葡萄糖氧化酶(Qi W.,Yan X.H.,Fei J.B.,Wang A.H.,Cui Y.,Li,Y.B.,Biomaterials 2009,30,2799–2806),能和葡萄糖结合的植物凝集素伴刀豆球蛋白(Sato,K.,Imoto,Y.,Sugama,J.,Seki,S.,Inoue,H.,Odagiri,T.,Hoshi,T.,Anzai,J.,Langmuir2005,21,797–799),及与葡萄糖共价连接的苯硼酸衍生物(Guan Y.,Zhang Y.J.,Chem.Soc.Rev.2013,42,8106–8121)。但是,蛋白组分(葡萄糖氧化酶和植物凝集素)会包含一些不确定的问题,如不稳定性、免疫原性和细胞毒性,这会限制其在葡萄糖响应的胰岛素给药体系上的应用。幸运的是,可以与1,2-二醇或1,3-二醇连接的苯硼酸及其衍生物由于其更好的稳定性和化学结构多样性,被广泛的研究和应用于胰岛素转移体系(Yao Y.,Zhao L.Y.,Yang J.J.,Yang J.,Biomacromolecules 2012,13,1837-1844)。因此,发展一种基于苯硼酸衍生物且能够实现自调节释放胰岛素的给药载体,是非常有价值的。
各种各样的基于苯硼酸的胰岛素给药体系如修饰的胰岛素(Zhao Y.N.,Trewyn B.G.,Slowing I.I.,Lin,V.S.-Y.,J.Am.Chem.Soc.2009,131,8398–8400),凝胶(Wu W.T.,Mitra,N.,Yan E.C.Y.,Zhou,S.Q.,ACS Nano2010,4,4831–4839),薄膜(Zhang X.,Guan,Y.,Zhang Y.J.,J.Mater.Chem.2012,22,16299–16305),已经进行了研究。其中,应用最为广泛的是葡萄糖敏感的智能水凝胶,但对于薄膜体系的关注则较少。然而,聚合物薄膜对于转移生物活性药物如小分子抗生素,蛋白和DNA(Tang Z.Y.,Wang Y.,Podsiadlo P.,Kotov N.A.,Adv.Mater.2006,18,3203–3224;Lvov,Y.,Ariga K.,Ichinose,I.,Kunitake T.,J.Am.Chem.Soc.1995,117,6117–6123;Macdonald M.,Rodriguez N.M.,Smith R.,Hammond P.T.,J.Controlled Release 2008,131,228–234),具有重要的潜在应用价值。我们预期这类的薄膜可以作为局部给药的涂层附着在移植物(Mehrotra M.,Lynam D.,Maloney R.,Pawelec K.M.,Tuszynski M.H.,Lee I.,Chan C.,Sakamoto J.,Adv.Funct.Mater.2010,20,247–258),支架(Jewell,C.M.,Zhang,J.T.,Fredin N.J.,Wolff M.R.,HackerT.A.,Lynn,D.M.,Biomacromolecules 2006,7,2483-2491)和绷带(Shukla A.,Avadhany,S.N.,Fang J.C.,Hammond,P.T.,Small 2010,6,2392–2404)上,并在某些刺激条件下释放治疗剂。因此,这类药物聚合物薄膜可以作为一种可供选择的胰岛素给药载体来实现非入侵和非注射给药的目的。
近年来,利用水滴作为模板的呼吸图案法(Widawski G.,Rawiso M.,FrancoisB.,Nature 1994,369,387–389)和微乳液滴模板法(Ma Y.Y.,Liang J.,Sun H.,Wu L.X.,Dang Y.Q.,Wu,Y.Q.,Chem.Eur.J.2012,18,526–531;Liang J.,MaY.Y.,Sun H.,Li W.,Wu,L.X.,J.Colloid Interf.Sci.2013,409,80–87)制备有序蜂窝状聚合物薄膜由于其方法的方便快捷特性得到了广泛的研究。各种生物活性材料如蛋白(Zhang Y.,Wang,C.,Adv.Mater.2007,19,913–916),糖(KeB.B.,Wan L.S.,Xu Z.K.,Langmuir 2010,26,8946–8952),多肽(Du M.C.,ZhuP.L.,Yan X.H.,Su Y.,Song W.X.,Li J.B.,Chem.Eur.J.2011,17,4238–4245)和植物凝集素(Ting S.R.S.,Min E.H.,Escal P.,Save M.,Billon L.,Stenzel M.H.,Macromolecules 2009,42,9422–9434)已经被组装到多孔基质中来展现它们的功能性质。在前面的研究中,多数的工作基本集中在蛋白质微排列结构的制备方面。目前,基于水滴作为模板的多孔薄膜用于作为释放蛋白的载体基本没有报导过,而这种结构可以作为一种可供选择的给药体系。因此,我们考虑采用微乳液滴模板法制备蜂窝状多孔薄膜来作为胰岛素给药载体,其中孔洞作为胰岛素储存库,然后,在葡萄糖刺激下,实现胰岛素的释放。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够捕获和可控糖响应释放胰岛素的聚合物有序多孔薄膜材料、制备方法及其应用。该聚合物有序多孔薄膜能够实现对胰岛素的捕获,并且在葡萄糖的刺激下,实现胰岛素从孔内的可控释放。
目前,基于水滴作为模板的多孔薄膜,将各种生物活性物质如蛋白质和多肽组装到特定区域,构筑蛋白质微排列结构,用于实现细胞培养和生物传感。然而,多数的工作都集中在蛋白质图案的构筑,将负载的蛋白质进行释放转移的报道基本没有。故而,本发明提出以此多孔薄膜作为蛋白转移体系,实现蛋白的捕获与释放。
本发明所述方法包括内壁负载有正电荷表面活性剂的有序蜂窝状多孔薄膜的制备、葡萄糖响应材料在有序多孔薄膜孔洞内壁的选择性组装、胰岛素聚集体在孔洞内定位捕获,以及胰岛素聚集体在葡萄糖刺激下的控制释放等步骤。此发明设备简单方便、条件温和、胰岛素负载量大,释放效率高,可实现胰岛素聚集体在有序的蜂窝状薄膜孔内的定位捕获,而且通过葡萄糖的刺激,胰岛素高效释放;进一步地,通过改变葡萄糖的浓度,实现对胰岛素的控制释放行为的调节,建立起一种葡萄糖响应的自调节胰岛素给药系统。此外,我们预期,可以将多组分和多功能的药物负载到此多孔薄膜载体上,例如抗菌和抗消炎材料,将其作为涂层附着到皮肤上进行直接给药,进而实现局部精确治疗,无痛和无注射的目的。
本发明所述的一种能够捕获和可控糖响应释放胰岛素的聚合物有序多孔薄膜,其由如下方法制备得到:
1)将聚合物和表面活性剂以12:1~40:1质量比溶解在有机溶剂中,制备聚合物浓度为6~10mg/mL的聚合物有机溶液,将此聚合物有机溶液与去离子水以体积比5:1~20:1的比例混合制备微乳液,然后在湿度为30%~40%、温度为25~30℃的环境中将此微乳液浇筑在平滑基底(玻璃、硅片、石英片等)上,待有机溶剂和去离子水完全挥发后,在基底上得到孔径为2~4μm的六方堆积且周期性排列的有序多孔薄膜(孔深在1~2μm、薄膜厚度20~50μm),由于表面活性剂具有两亲性,其分布在微乳液中的两相界面,进而富集在多孔薄膜的孔洞内壁;
2)将步骤1)得到的孔洞内壁富集有表面活性剂的有序多孔薄膜浸入到1~5wt%的羧基聚电解质(如聚丙烯酸)的水溶液中20~40min,将薄膜捞出,用去离子水水洗,然后在空气中晾干,继而获得孔洞内壁负载有羧基聚电解质的多孔薄膜;将该多孔薄膜浸泡在6~8mM苯硼酸衍生物(如3-氨基苯硼酸)和12~16mM偶联剂(如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)的混合溶液中3~5h,将薄膜取出,用去离子水冲洗后在空气中晾干,进而得到孔内修饰苯硼酸衍生物的薄膜;将此修饰苯硼酸衍生物的薄膜浸泡在3~5mg/mL的负电荷多糖聚电解质(如海藻酸钠)的水溶液中3~5h,将薄膜取出,用去离子水水洗,在空气中晾干,进而获得孔内修饰负电荷多糖聚电解质的多孔薄膜;
为了验证苯硼酸衍生物(3-氨基苯硼酸)在孔内的组装情况,将上述过程中制备得到的孔内负载苯硼酸衍生物的薄膜浸泡在0.5~1mg/mL的染料分子的水溶液中3~5h,薄膜取出,用去离子水水洗,空气中干燥;作为对比,将没有组装苯硼酸衍生物的薄膜浸泡在0.5~1mg/mL的染料分子的水溶液中3~5h,薄膜捞出,用去离子水水洗,空气中干燥;
3)将胰岛素溶解在pH=1.5~5的酸性溶液(稀盐酸)中,加入0.6~0.9M的NaCl,搅拌1~2h,得到悬浮液,将此悬浮液离心5~10min,将得到的沉淀在15~25℃下干燥,获得胰岛素聚集体粉末;
4)将步骤3)中得到的胰岛素聚集体粉末重新溶解在pH=4~7的0.6~0.9M的NaCl盐溶液中,超声10~20min,然后将步骤2)得到的孔内修饰负电荷多糖聚电解质的多孔薄膜浸入到重新溶解的胰岛素聚集体的盐溶液中0.5~6h,薄膜捞出,用0.6~1.1M的NaCl溶液冲洗薄膜3~5次,空气中晾干,从而得到孔内富集胰岛素聚集体的多孔薄膜;将该多孔薄膜浸泡在pH=4~7的0~10mg/mL葡萄糖的盐溶液中0.5~6h,从而实现孔中胰岛素的可控糖响应释放。
所述聚合物为聚苯乙烯(PS)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),分子量为32~36万。有机溶剂为二氯甲烷和氯仿;表面活性剂为双十二烷基胺(DDA)和双十二烷基二甲基溴化铵(DDAB),羧基聚电解质为聚丙烯酸(PAA),负电荷多糖聚电解质为海藻酸钠(Alg),苯硼酸衍生物为3-氨基苯硼酸(APBA),偶联剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC),胰岛素(Insulin)为牛胰岛素和猪胰岛素,葡萄糖为D-无水葡萄糖(glucose),染料分子为茜素红(ARS)。
此外,本发明还涉及上述的能够捕获和可控糖响应释放胰岛素的聚合物有序多孔薄膜在捕获和可控葡萄糖响应释放胰岛素方面的应用。
本发明制备的胰岛素捕获和可控糖响应释放多孔聚合物薄膜,可以高效的负载和释放胰岛素。通过微乳液滴模板法制备得到规整的多孔结构,基于此,将孔内壁选择性的修饰上葡萄糖响应的材料,胰岛素聚集体精确的组装到孔洞中。进而,在葡萄糖刺激下,胰岛素高效率的从孔内释放出来;并且,可以通过改变葡萄糖的浓度来调整胰岛素的控制释放行为,证明了自调节给药体系的成功构筑。此外,多组分和多功能的药物可以负载到此多孔薄膜载体上,例如抗菌和抗消炎材料,此薄膜可以作为涂层附着到皮肤上进行直接给药,进而实现局部精确治疗,无痛和无注射的目的。
附图说明
图1:多孔薄膜捕获和释放胰岛素聚集体的过程示意图;
图2:实施例1制备得到的蜂窝状多孔膜的光学显微镜电镜(a)和扫描电镜(b)照片;
图3:实施例1中组装苯硼酸(a)和没有组装苯硼酸(b)的薄膜浸泡在茜素红溶液后薄膜的激光共聚焦显微镜照片;
图4:实施例1制备得到的胰岛素聚集体的动态光散射图片(a)和扫描电镜图片(b)。
图5:实施例1中多孔薄膜捕获胰岛素聚集体的扫描电镜照片(a)和放大(a)后单个孔的扫描电镜照片(b);
图6:实施例1中多孔薄膜释放胰岛素聚集体的扫描电镜照片(a)和放大(a)后单个孔的扫描电镜照片(b)。
图1描述了多孔薄膜捕获和释放胰岛素的过程。首先,胰岛素11通过盐析12的方法制备得到了胰岛素聚集体13。然后,多孔薄膜14捕获胰岛素聚集体13,在葡萄糖15的刺激下,释放了胰岛素聚集体。
图2是得到的有序多孔薄膜的光学显微镜和扫描电镜照片。图2a是制得薄膜的光学显微镜照片,说明在大范围内,多孔结构高度有序排列。图2b显示孔洞呈六方堆积排列,孔尺寸比较均一,孔径约为2μm。
图3是多孔薄膜浸泡在染料溶液后的激光共聚焦显微镜照片。图3a是负载APBA的薄膜浸泡在ARS溶液后的激光共聚焦显微镜照片,荧光点均匀分布,呈六方堆积排列,证明苯硼酸定位组装到孔里面。图3b是没有组装APBA的薄膜浸泡在ARS溶液后的激光共聚焦照片,扫描整张薄膜,没有发现任何荧光现象。产生此现象的原因是,ARS几乎没有荧光,只有与苯硼酸连接后才会有荧光增强的现象发生,故而可以用来定位检测苯硼酸。
图4是胰岛素聚集体的动态光散射和扫描电镜照片。图4a是胰岛素聚集体的动态光散射图片,结果显示胰岛素聚集体尺寸约为200nm。图4b是胰岛素聚集体的扫描电镜图片,证明胰岛素聚集体的尺寸约为200nm,扫描电镜图片和动态光散射结果一致,证明胰岛素聚集体尺寸为几百纳米。
图5为组装胰岛素聚集体后的多孔薄膜的扫描电镜图片。图5a显示大多数的孔中都装载了胰岛素聚集体,证明了多孔薄膜成功的定位捕获了胰岛素。图5b为放大的扫描电镜图片,结果进一步证明了胰岛素聚集体的在孔内成功捕获。
图6为释放胰岛素聚集体后的多孔薄膜的扫描电镜图片。图6a显示大多数的胰岛素聚集体从孔中释放出来。图6b为单个孔放大的扫描电镜图片,进一步证实了胰岛素聚集体的释放情况,这些结果说明,在葡萄糖的刺激下,多孔薄膜释放胰岛素聚集体,证明了葡萄糖响应的胰岛素释放体系的成功构筑。
具体实施方式
以下实施实例对本发明做更详细的描述,但所述实例不构成对本发明的限制。
实施例1
将30mg PS(购于Sigma-Aldrich,分子量为35万)和2.5mg DDA溶解在5mL二氯甲烷溶液中,制备得到聚合物有机溶液,取50μL去离子水加入到1mL容量瓶中,然后加入聚合物有机溶液至刻线处,振荡约1min,得到微乳液,在湿度为35%,温度为27℃的条件下,将此微乳液浇筑在干净的玻璃基底上。待有机溶剂和水完全挥发后,获得孔径约为2μm、孔深为1μm、薄膜厚度35μm的有序多孔薄膜。
将得到的有序多孔薄膜浸入到3wt%的PAA溶液中30min,将薄膜取出,放入到去离子水溶液中水洗三次,然后放在空气中自然晾干。
将负载PAA的多孔薄膜浸泡在7.5mM APBA和12.5mM EDC混合溶液中3h,将薄膜捞出,用去离子水水洗三次,空气中自然晾干。
将负载苯硼酸的多孔薄膜浸泡在3mg/mL的Alg溶液中3h,薄膜捞出,水洗三次,空气中自然晾干。
为了验证APBA在孔内的组装情况,将负载APBA的薄膜浸泡在1mg/mL的ARS水溶液中3h,薄膜捞出,水洗三次,晾干;为了进行对比实验,将没有负载APBA的薄膜浸泡在上述染料溶液中3h,薄膜取出,水洗晾干。荧光共聚焦结果证实APBA成功的定位组装到孔洞内部(图3)。
将5mg的胰岛素溶解在pH=2的HCl溶液中,加入0.8M的NaCl固体粉末,搅拌1h,制备得到胰岛素聚集体的悬浮液,将此溶液离心5min,将得到的沉淀在20℃下干燥,获得胰岛素聚集体粉末约4.5mg;再将得到的胰岛素聚集体粉末重新溶解在pH=5的0.8M的NaCl盐溶液中,超声15min,得到胰岛素聚集体的盐溶液;
将组装Alg的薄膜浸泡在pH=5含有0.8M NaCl的胰岛素聚集体溶液中3h,将薄膜捞出,用0.8M的NaCl溶液洗涤三次,空气中干燥。
将捕获了胰岛素聚集体的多孔薄膜浸泡在上述胰岛素聚集体的盐溶液中3h,然后将薄膜捞出,采用0.8M NaCl水洗三次,空气中自然晾干。通过用石英晶体微天平表征捕获和释放胰岛素聚集体后的薄膜质量变化,定量计算得到,胰岛素的释放量为0.114μg/cm2,释放效率为95%。
实施例2
如实施例1所示,其他条件不变,将DDA的质量变为1.5mg,制得孔径约为2μm、孔深为1μm、薄膜厚度20μm的有序多孔薄膜。
然后按实施例1的步骤分别实现PAA,APBA和Alg的孔内修饰,胰岛素聚集体的定位组装,及孔内的原位释放研究,在此条件下,胰岛素释放效率为95%。
实施例3
如实施例1所示,其他条件不变,将表面活性剂DDA替换为DDAB,制备得到孔径约为4μm、孔深为2μm、薄膜厚度50μm的有序多孔薄膜。
然后按实施例1的步骤分别实现PAA,APBA和Alg的孔内修饰,胰岛素聚集体的定位组装,及孔内的原位释放研究,在此情况下,胰岛素释放效率为95%。
实施例4
如实施例1所示,其他条件不变,将胰岛素聚集体的捕获时间延长至5h,然后按实施例1的步骤实现孔内胰岛素的捕获,及葡萄糖刺激下,孔内胰岛素的释放研究,在此条件下,胰岛素释放效率为95%。
实施例5
如实施例1所示,其他条件不变,将葡萄糖的浓度降低到0mg/mL,然后按实施例1的步骤实现孔内的胰岛素聚集体的定位组装,而在无葡萄糖的刺激下,观察胰岛素的释放情况,结果发现,只有不到10%的胰岛素聚集体会产生释放。
实施例6
如实施例1所示,其他条件不变,将葡萄糖的浓度改为1.3mg/mL,此浓度为糖尿病判断标准,然后按实施例1的步骤分别实现胰岛素聚集体在孔内的选择性分布,及葡萄糖存在下,胰岛素从孔内的释放,在此条件下,胰岛素释放效率为60%。
实施例7
如实施例1所示,其他条件不变,将胰岛素释放时间缩短至0.5h,实现PAA,APBA及Alg的孔内组装,然后按实施例1的步骤分别实现胰岛素聚集体在孔内的选择性分布,及葡萄糖存在下,胰岛素从孔内的释放,在此条件下,胰岛素释放效率为65%。
实施例8
如实施例1所示,其他条件不变,将胰岛素释放时间缩短至1h,实现PAA,APBA及Alg的孔内组装,然后按实施例1的步骤分别实现胰岛素聚集体在孔内的选择性分布,及葡萄糖存在下,胰岛素从孔内的释放,此条件下,胰岛素释放效率为85%。
实施例9
如实施例1所示,其他条件不变,将胰岛素释放时间缩短至2h,实现PAA,APBA及Alg的孔内组装,然后按实施例1的步骤分别实现胰岛素聚集体在孔内的选择性分布,及葡萄糖存在下,胰岛素从孔内的释放,此条件下,胰岛素释放效率为92%。
实施例10
如实施例1所示,其他条件不变,将胰岛素释放时间延长至5h,实现PAA,APBA及Alg的孔内组装,然后按实施例1的步骤分别实现胰岛素聚集体在孔内的选择性分布,及葡萄糖存在下,胰岛素从孔内的释放,此条件下,胰岛素释放效率为96%。
Claims (7)
1.一种聚合物有序多孔薄膜的制备方法,其步骤如下:
1)将聚合物和表面活性剂以12:1~40:1质量比溶解在有机溶剂中,制备聚合物浓度为6~10mg/mL的聚合物和表面活性剂有机溶液,将此有机溶液与去离子水以体积比5:1~20:1的比例混合制备微乳液,然后在湿度为30%~40%和温度为25~30℃的环境中将此微乳液浇筑在固体基底上,待有机溶剂和水完全挥发后,在基底上得到孔径为2~4μm的六方堆积且周期性排列的有序多孔薄膜,由于表面活性剂具有两亲性,其分布在微乳液中的两相界面,进而富集在多孔薄膜的孔洞内壁;
2)将步骤1)得到的孔洞内壁富集有表面活性剂的有序多孔薄膜浸入到1~5wt%的羧基聚电解质的水溶液中20~40min,将薄膜捞出,用去离子水水洗,然后在空气中晾干,继而获得孔洞内壁负载有羧基聚电解质的多孔薄膜;将该多孔薄膜浸泡在6~8mM苯硼酸衍生物和12~16mM偶联剂的混合溶液中3~5h,将薄膜取出,用去离子水冲洗后在空气中晾干,进而得到孔内修饰苯硼酸衍生物的薄膜;将此修饰苯硼酸衍生物的薄膜浸泡在3~5mg/mL的负电荷多糖聚电解质的水溶液中3~5h,将薄膜取出,用去离子水水洗,在空气中晾干,进而获得孔内修饰负电荷多糖聚电解质的多孔薄膜;
3)将胰岛素溶解在pH=1.5~5的酸性溶液中,加入0.6~0.9M的NaCl,搅拌1~2h,得到悬浮液,将此悬浮液离心5~10min,将得到的沉淀在15~25℃下干燥,获得胰岛素聚集体粉末;
4)将步骤3)中得到的胰岛素聚集体粉末重新溶解在pH=4~7的0.6~0.9M的NaCl盐溶液中,超声10~20min,然后将步骤2)得到的孔内修饰负电荷多糖聚电解质的多孔薄膜浸入到重新溶解的胰岛素聚集体的盐溶液中0.5~6h,薄膜捞出,用0.6~1.1M的NaCl溶液冲洗薄膜3~5次,空气中晾干,从而得到孔内富集胰岛素聚集体的多孔薄膜;将该多孔薄膜浸泡在pH=4~7的0~10mg/mL葡萄糖的盐溶液中0.5~6h,从而实现孔中胰岛素的可控糖响应释放。
2.如权利要求1所述的一种聚合物有序多孔薄膜的制备方法,其特征在于:聚合物为聚苯乙烯或聚甲基丙烯酸甲酯,其分子量为32~36万。
3.如权利要求1所述的一种聚合物有序多孔薄膜的制备方法,其特征在于:有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
4.如权利要求1所述的一种聚合物有序多孔薄膜的制备方法,其特征在于:表面活性剂为双十二烷基胺或双十二烷基二甲基溴化铵。
5.如权利要求1所述的一种聚合物有序多孔薄膜的制备方法,其特征在于:羧基聚电解质为聚丙烯酸,负电荷多糖聚电解质为海藻酸钠,苯硼酸衍生物为3-氨基苯硼酸,偶联剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,胰岛素为牛胰岛素或猪胰岛素,葡萄糖为D-无水葡萄糖。
6.一种聚合物有序多孔薄膜,其特征在于:由权利要求1~5任何一项方法制备得到。
7.权利要求6所述的聚合物有序多孔薄膜在用于制备捕获和可控糖响应释放胰岛素药物方面的应用。
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