CN103599080B - 一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，主要活性成分为单磷酸阿糖腺苷、赖氨酸。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及到一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法。
背景技术
单磷酸阿糖腺苷(vidarabine monophosphate ,Ara-AMP) 是阿糖腺苷(Ara-A) 的单磷酸化合物，是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药。为阿糖腺苷的第２代制剂，目前在我国主要用于慢性病毒性肝炎、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA 病毒等。单磷酸阿糖腺苷已在欧洲、美国、日本等许多国家上市。
单磷酸阿糖腺苷的英文名是Adenine arabinonucleoside 5'-phosphate, CAS登记号：29984-33-6,其结构式是:
目前，临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型，其中，由于水针剂具有其效快，易于制备的特点，因此被广泛采用，如中国专利CN200410021225.1，即公开了一种单磷酸阿糖腺苷注射剂及其制备方法，其具体公开了：在洁净条件下，取处方量供注射用单磷酸阿糖腺苷原料，加注射用水适量，搅拌使单磷酸阿糖腺苷全部溶解，加入0.1％(mg/mL)活性炭，加热15-20min，过滤，加注射用水至全量。 调pH值，合格后精滤，灌装，封口，115℃、热压灭菌30分钟，制成规格为2ml∶100mg的单磷酸阿糖腺苷小容量水针剂。
但是，据文献报道，盐酸单磷酸阿糖腺苷在水溶液中不稳定，长时间放置，部分盐酸盐水解分离，产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干剂。目前已上市注射用单磷酸阿糖腺苷溶解性一般，加注射用水后需晃动几分钟才能完全溶解，影响使用的方便性，而且溶液稍有浊光，影响使用的安全性，而且使用也不太方便。由于单磷酸阿糖腺苷临床用药剂量很大，为满足临床用药需要，适合工业化生产的注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物的开发非常必要。
发明内容
本发明的目的在于涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，主要活性成分为单磷酸阿糖腺苷、赖氨酸。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，所述的药用组合物含有单磷酸阿糖腺苷、赖氨酸，其质量比为1～10:10～1，优选1：1。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，所述的药用组合物含有单磷酸阿糖腺苷、赖氨酸、冻干赋形剂、pH调节剂。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，加入注射用水，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，取水溶性壳聚糖衍生物溶解注射用水中，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
PH调节剂为枸橼酸-磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。
水溶性壳聚糖衍生物的制备方法：参见《广谱水溶性壳聚糖的研究进展》（《化工科技》2012年第1期），《水溶性壳聚糖的制备及其应用研究进展》（《广州化工》2008 年36 卷第6 期），US4619995；US3911098。
水溶性壳聚糖衍生物的制备方法：优选于取大孔树脂100g装入内直径3cm的色谱柱中，用150毫升1-2M的 NaOH 溶液浸泡12-18h，然后滤去 NaOH 溶液，用去离子水洗涤树脂至洗出液pH7～7.5。 将过氧化氢降解所得的水溶性壳聚糖产物5g溶于20ml去离子水中，配制成溶液，加入色谱柱上部，用去离子水洗脱，洗脱速度0.5ml/min，洗出液浓缩、干燥，得到几乎不含羧基的壳聚糖。依次用0.5M、1M、2M的盐酸洗脱，收集2M盐酸洗脱液，减压浓缩，用含水乙醇，丙酮和乙醚依次洗涤后，真空干燥，得到水溶性壳聚糖衍生物。
为了解决上述技术问题，一方面，本发明的实时方式中提供了一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物配方如下：
药用组合物组成（以1000瓶计）:
单磷酸阿糖腺苷 2-6g
赖氨酸 6-10g
甘露醇 50-80g
磷酸氢二钠 2-6 g
磷酸二氢钠 0.2 -0.6g。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，加入注射用水，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂（磷酸氢二钠-磷酸二氢钠）调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
本发明1000瓶消耗注射用水 1000-2000ml
药用组合物组成(以1000瓶计)
单磷酸阿糖腺苷 2-6g
水溶性壳聚糖衍生物 10-20g
赖氨酸 2-4g
甘露醇 20-40g
磷酸氢二钠 2-6 g
磷酸二氢钠 0.2 -0.6g。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，取水溶性壳聚糖衍生物溶解注射用水中，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂（磷酸氢二钠-磷酸二氢钠）调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
本发明1000瓶消耗注射用水 1000-2000ml 。
药用组合物组成(以1000瓶计)
单磷酸阿糖腺苷 2-6g
水溶性壳聚糖衍生物 10-20g
赖氨酸 2-4g
甘露醇 20-40g
磷酸氢二钠 2-6 g
枸橼酸 0.2 -0.6g。
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，取水溶性壳聚糖衍生物溶解注射用水中，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂（磷酸氢二钠-枸橼酸）调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
本发明1000瓶消耗注射用水 1000-2000ml 。
另一方面，本发明的实时方式中还提供了制备方法，包括以下步骤：
①称量好所需组分，在无菌条件下溶解并搅拌均匀；
②调pH值范围为7.0～7.5，定容；
③除菌过滤2～3次，收集滤液；
④灌装，冻干；
其中，所述冻干过程依次包括：
预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间2-3小时；
升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启东真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃。在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华8小时；
升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥2-3小时，结束冻干。
由于本发明将预冻温度控制在单磷酸阿糖腺苷溶液共熔点以下10℃～20℃，保持2-3小时，使药品冻实后再升温，并且由于本发明中升华干燥时的供热量控制得较好，选择了特定的辅料，控制温度不超过共熔点，因而更好的防止了喷瓶。
此外，如果干燥时间过长，也会造成产品外观不合格，因此采用本发明所用的冻干工艺，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，很快恢复药液的原有特性。如果在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。本发明经反复多次试验，制定了本品的最佳冻干曲线，所制得的产品具有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满、不萎缩，色泽均匀，含水量低，多孔性好，加水后能迅速复溶。因此，本发明所涉及的制备方法所制得的产品剂量准确，外观优良。
在本发明的配方中，由于加入了适量的辅料水溶性壳聚糖衍生物、赖氨酸、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和乙二胺四二酸二钠，能够进一步提高采用本发明所涉及的制备方法制得的冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整。同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。
所述除菌过滤包括至少一次0.45μm除菌过滤和至少一次0.22μm除菌过滤。优选为，先后经过一次0.45μm除菌过滤和一次0.22μm除菌过滤，经过两次除菌过滤过率，按照本发明方法制备的冻干粉针剂符合100级的注射药物标准。
因此本发明所涉及的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其操作工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，并且所制得的产品质量稳定可控，有利于长期贮存。
本发明所涉及的注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，表面平整，细腻均一，不干裂，不破损，不粘瓶，为白色的疏松块状物，并且复溶良好，极易溶解，溶液澄清透明，产品质量稳定。
具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施例1
单磷酸阿糖腺苷 2g
赖氨酸 8g
甘露醇 50g
磷酸氢二钠 2g
磷酸二氢钠 0.2g
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，加入注射用水，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂（磷酸氢二钠-磷酸二氢钠）调节溶液的PH在7.0范围内，室温搅拌，离心，取上清液，用0.22μm的微孔滤膜无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
本发明1000瓶消耗注射用水 1005ml 。
其中，所述冻干过程依次包括：
预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间2小时；
升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启东真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃。在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华8小时；
升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥2小时，结束冻干。
将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
水溶性壳聚糖衍生物的制备方法：优选于取大孔树脂100g装入内直径3cm的色谱柱中，用150毫升1M的 NaOH 溶液浸泡12h，然后滤去 NaOH 溶液，用去离子水洗涤树脂至洗出液pH7。 将过氧化氢降解所得的水溶性壳聚糖产物5g溶于20ml去离子水中，配制成溶液，加入色谱柱上部，用去离子水洗脱，洗脱速度0.5ml/min，洗出液浓缩、干燥，得到几乎不含羧基的壳聚糖。依次用0.5M、1M、2M的盐酸洗脱，收集2M盐酸洗脱液，减压浓缩，用含水乙醇，丙酮和乙醚依次洗涤后，真空干燥，得到水溶性壳聚糖衍生物。
具体实施例2
药用组合物组成(以1000瓶计)
单磷酸阿糖腺苷 2g
水溶性壳聚糖衍生物 10g
赖氨酸 2g
甘露醇 20g
磷酸氢二钠 2 g
磷酸二氢钠 0.2g
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，取水溶性壳聚糖衍生物溶解注射用水中，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂（磷酸氢二钠-磷酸二氢钠）调节溶液的PH在7.0范围内，室温搅拌，离心，取上清液，用0.22μm的微孔滤膜无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
本发明1000瓶消耗注射用水 1005ml 。
其中，所述冻干过程依次包括：
预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间2小时；
升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启东真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃。在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华8小时；
升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥2小时，结束冻干。
将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
水溶性壳聚糖衍生物的制备方法：优选于取大孔树脂100g装入内直径3cm的色谱柱中，用150毫升1M的 NaOH 溶液浸泡12h，然后滤去 NaOH 溶液，用去离子水洗涤树脂至洗出液pH7。 将过氧化氢降解所得的水溶性壳聚糖产物5g溶于20ml去离子水中，配制成溶液，加入色谱柱上部，用去离子水洗脱，洗脱速度0.5ml/min，洗出液浓缩、干燥，得到几乎不含羧基的壳聚糖。依次用0.5M、1M、2M的盐酸洗脱，收集2M盐酸洗脱液，减压浓缩，用含水乙醇，丙酮和乙醚依次洗涤后，真空干燥，得到水溶性壳聚糖衍生物。
具体实施例3
药用组合物组成(以1000瓶计)
单磷酸阿糖腺苷 2g
水溶性壳聚糖衍生物 10g
赖氨酸 2g
甘露醇 20g
磷酸氢二钠 2g
枸橼酸 0.2g
一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，取水溶性壳聚糖衍生物溶解注射用水中，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂（磷酸氢二钠-枸橼酸）调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，0.22μm的微孔滤膜无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。
将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
本发明1000瓶消耗注射用水 1005ml 。
其中，所述冻干过程依次包括：
预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间2小时；
升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启东真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃。在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华8小时；
升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥2小时，结束冻干。
将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
水溶性壳聚糖衍生物的制备方法：优选于取大孔树脂100g装入内直径3cm的色谱柱中，用150毫升1M的 NaOH 溶液浸泡12h，然后滤去 NaOH 溶液，用去离子水洗涤树脂至洗出液pH7。 将过氧化氢降解所得的水溶性壳聚糖产物5g溶于20ml去离子水中，配制成溶液，加入色谱柱上部，用去离子水洗脱，洗脱速度0.5ml/min，洗出液浓缩、干燥，得到几乎不含羧基的壳聚糖。依次用0.5M、1M、2M的盐酸洗脱，收集2M盐酸洗脱液，减压浓缩，用含水乙醇，丙酮和乙醚依次洗涤后，真空干燥，得到水溶性壳聚糖衍生物。
具体实施例4
将本发明实施例1-3所制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针与其它常规方法(zl200910042356)制备的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针稳定性对比试验，以性状色泽、含量为考察指标，进行为期12个月的观察和测定，结果见下表。
溶液的制备 注射用单磷酸阿糖腺苷适量，加0.01mol·Ｌ－1盐酸溶液溶解并稀释制成每１ml中含0.5ｍｇ的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液１ml，置100ml量瓶中，加0.01mol·Ｌ－1盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
采用高效液相色谱法，Dikma C18柱（４.６ｍｍ×250ｍｍ，５μｍ），以甲醇－水（0.1mol·Ｌ－1 磷酸二氢钾－0.01mol·Ｌ－1四丁基氢氧化铵）（15∶85）为流动相；检测波长260ｎｍ；流速为1.0ml·min－1。
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针稳定性对比试验
| 样品 | 本发明实施例1 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 0月 | 白色粉末 | 99.86 | 白色粉末 | 99.85 |
| 1月 | 白色粉末 | 99.83 | 白色粉末 | 99.63 |
| 2月 | 白色粉末 | 99.79 | 白色粉末 | 99.55 |
| 3月 | 白色粉末 | 99.74 | 白色粉末 | 99.53 |
| 6月 | 白色粉末 | 99.72 | 白色粉末 | 99.43 |
| 12月 | 白色粉末 | 98.66 | 白色粉末 | 99.31 |
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针稳定性对比试验
| 样品 | 本发明实施例2 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 0月 | 白色粉末 | 99.75 | 白色粉末 | 99.65 |
| 1月 | 白色粉末 | 99.73 | 白色粉末 | 99.53 |
| 2月 | 白色粉末 | 99.72 | 白色粉末 | 99.45 |
| 3月 | 白色粉末 | 99.65 | 白色粉末 | 99.41 |
| 6月 | 白色粉末 | 99.51 | 白色粉末 | 98.38 |
| 12月 | 白色粉末 | 99.45 | 白色粉末 | 98.24 |
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针稳定性对比试验
| 样品 | 本发明实施例3 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 0月 | 白色粉末 | 99.72 | 白色粉末 | 99.61 |
| 1月 | 白色粉末 | 99.54 | 白色粉末 | 99.13 |
| 2月 | 白色粉末 | 99.41 | 白色粉末 | 99.05 |
| 3月 | 白色粉末 | 99.21 | 白色粉末 | 99.01 |
| 6月 | 白色粉末 | 99.11 | 白色粉末 | 98.98 |
| 12月 | 白色粉末 | 99.10 | 白色粉末 | 98.85 |
具体实施例5
将本发明实施例1-3所制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针与其它常规方法(zl200910042356)制备，在相同的条件(1mg)下加入注射用水(10mg)，结果如下:
| 样品 | 溶解时间(秒) |
| 本发明实施例1 | 0.58 |
| 本发明实施例2 | 0.52 |
| 本发明实施例3 | 0.43 |
| zl200910042356实施例1 | 0.97 |
具体实施例6
选取以上实施例1-3制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针与其它常规方法制备的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针，分别在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察；检测含量指标的变化，数据结果参见下表。
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针稳定性对比试验
| 样品 | 本发明实施例1 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 0天 | 白色粉末 | 99.75 | 白色粉末 | 99.69 |
| 10天60℃ | 白色粉末 | 99.63 | 白色粉末 | 99.41 |
| 10天光照4500Lx | 白色粉末 | 98.58 | 白色粉末 | 98.28 |
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针稳定性对比试验
| 样品 | 本发明实施例2 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 0天 | 白色粉末 | 99.85 | 白色粉末 | 99.72 |
| 10天60℃ | 白色粉末 | 99.54 | 白色粉末 | 99.43 |
| 10天光照4500Lx | 白色粉末 | 98.79 | 白色粉末 | 98.12 |
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针稳定性对比试验
| 样品 | 本发明实施例3 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 0天 | 白色粉末 | 99.54 | 白色粉末 | 99.42 |
| 10天60℃ | 白色粉末 | 99.42 | 白色粉末 | 99.21 |
| 10天光照4500Lx | 白色粉末 | 99.02 | 白色粉末 | 98.65 |
具体实施例7
选取以上实施例1-3制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针与其它常规方法制备的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察；检测含量指标的变化，数据结果参见下表。
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针加速试验结果
| 样品 | 本发明实施例1 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 高温40℃，0月 | 白色粉末 | 99.82 | 白色粉末 | 99.69 |
| 高温40℃，1月 | 白色粉末 | 99.68 | 白色粉末 | 99.34 |
| 高温40℃，2月 | 白色粉末 | 99.43 | 白色粉末 | 99.21 |
| 高温40℃，6月 | 白色粉末 | 98.75 | 白色粉末 | 98.38 |
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针加速试验结果
| 样品 | 本发明实施例2 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 高温40℃，0月 | 白色粉末 | 99.69 | 白色粉末 | 99.53 |
| 高温40℃，1月 | 白色粉末 | 99.52 | 白色粉末 | 99.23 |
| 高温40℃，2月 | 白色粉末 | 99.51 | 白色粉末 | 99.03 |
| 高温40℃，6月 | 白色粉末 | 99.03 | 白色粉末 | 98.32 |
单磷酸阿糖腺苷冻干粉针加速试验结果
| 样品 | 本发明实施例3 | zl200910042356实施例1 | ||
| 考察时间 | 性状色泽 | 含量(%) | 性状色泽 | 含量(%) |
| 高温40℃，0月 | 白色粉末 | 99.73 | 白色粉末 | 99.69 |
| 高温40℃，1月 | 白色粉末 | 99.54 | 白色粉末 | 99.18 |
| 高温40℃，2月 | 白色粉末 | 99.23 | 白色粉末 | 98.56 |
| 高温40℃，6月 | 白色粉末 | 99.01 | 白色粉末 | 98.22 |
具体实施例8 血管刺激性的考察
实验方法：取检疫合格家兔4只，于每天上午给药1次，耳缘静脉推注给予0.5mL/kg的注射用单磷酸阿糖腺苷(其中左侧耳缘注射本发明实施例1制备的注射用单磷酸阿糖腺苷组合物，右侧耳缘注射海南中化联合制药工业有限公司的注射用单磷酸阿糖腺苷作为市售对照)，连续给药3d，每天给药前后及末次给药后24、48、72、96h对动物及注射部位进行肉眼观察，观察动物全身及注射部位是否有充血、红肿、瘀斑、变性和坏死等局部刺激反应，观察期结束后处死、家兔，肉眼观察注射部位血管是否有瘀斑、充血、红肿、变性和坏死等局部刺激反应，剪取注射部位血管组织，固定后进行组织病理学检查。
实验结果如下：
实验结果显示注射对照品后家兔给药部位均出现红肿现象，注射实施例1后家兔给药部位均未出现应激现象。
具体实施例9
疗效评价实验
单纯疱疹病毒感染的豚鼠30只。随机分为2组：空白模型对照组，具体实施例2组，单磷酸阿糖腺苷注射液。给药方法为：给药组200mg/次，灌胃给予，对照组给予同等体积的生理盐水，灌胃容积均为1.5mL/100g，每5小时给药1次，连续给药1周。疗效判定：采用积分法来表示疱疹不同愈合程度，1分：脓疱干枯.且有结痴；2分：50％-70％痴块脱落：3分：70％～90％痴块脱落；4分：痴块完全脱落，疱疹愈合，记录各用药组不同时间豚鼠疱疹疗效积分.
结果：各用药组疗效积分见表，从表中可见自治疗后第3天各用药组与阴性对照组比较有疗效，有显著性差别(P＜0.01)；具体实施例2和单磷酸阿糖腺苷注射液比较，亦有显著性差别(P＜0.01) ；具体实施例2更能有效的抑制疱疹病毒的感染。
疗效比较(x±s)
| 分组 | 第1天 | 第3天 | 第5天 | 第7天 |
| 模型对照 | 0.5±0.1 | 0.4±0.3 | 0.5±0.3 | 0.6±0.2 |
| 具体实施例2 | 0.5±0.2 | 1.4±0.6* | 2.3±0.8* | 2.9±0.6* |
| 单磷酸阿糖腺苷注射液 | 0.5±0.1 | 2.7±0.6*# | 3.5±0.8* | 4.5±0.6* |
t检验：与模型对照组比较，*P＜0.01
与单磷酸阿糖腺苷注射液比较，#P＜0.01 。
Claims (1)
1.一种注射用的单磷酸阿糖腺苷药用组合物，其特征在于:
组成成分，以1000瓶计:
单磷酸阿糖腺苷 2-6g
水溶性壳聚糖衍生物 10-20g
赖氨酸 2-4g
甘露醇 20-40g
磷酸氢二钠 2-6 g
枸橼酸 0.2 -0.6g;
取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，取水溶性壳聚糖衍生物溶解注射用水中，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂磷酸氢二钠-枸橼酸，调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥；将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。
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