CN104211951A - 含有金属离子的聚合物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有金属离子结构的新非线性的化合物，以及这种新非线性化合物的制备方法和用途。本发明利用具有分支结构的化合物构架了非线性的新化合物，并用该新结构在抗衰老药物筛选的动物模型中实验，该新的聚合物在抗衰老上产生了极佳的治疗效果。
Description
技术领域
本发明公开了一种含有金属离子结构的非线性聚合物以及该聚合物的制备方法和用途。
背景技术
抗衰老是一个世界性的难题，目前科学界对于衰老的秘密尚无定论，公认为由多种原因造成，随着人口老龄化问题的日益迫切，老龄化群体的日益增加，以及人体衰老后产生的各种疾病的严重性日益显现，临床上需要一种非常有效的药物去延缓衰老，以及辅助治疗各种由于衰老而产生的相关疾病。
本发明人意外地发现含有金属离子的新结构的化合物在制备抗衰老的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类聚合化合物可抗衰老作用尚无报道。
发明内容
本发明的内容如下：
本发明公开了下式所示的新聚合物结构，其结构如下：
其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
该化合物的制备方法，其特征在于：
1）含有氨三乙酸-赖氨酸的结构A与化合物B在碳酸氢钠溶液中反应得到化合物C；
2）化合物C与化合物D搅拌反应后得到化合物E；
3）化合物E与含聚乙二醇的化合物F在溶剂中反应得产物G，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000；
4）化合物G与Ni离子化合物反应得化合物H；
化合物A；
化合物B；
化合物C；
化合物D；
化合物E；
化合物F；
化合物G；
产物H，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。。
其中所述化学反应步骤选用溶剂选自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。化合物可以制备成适于肌肉，静脉或是局部给药的制剂。所述制剂，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述局部为头部给药或眼部等其他方式给药。所述化合物及其可药用盐在制备治疗脑部疾病的药物中的用途。其所述的药物作用指的是抗衰老。
本发明的制备方法具体如下：
将化合物A（商购）10mg-10g与化合物B （商购）0.01g-5g至于溶剂中0.1-96小时， 在50度-100度加热1-48小时后冷却，调节PH至2-5，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，干燥后得化合物C，化合物D（商购）与C在磷酸盐中搅拌1-10小时，减压浓缩得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇和羧基的化合物F反应得化合物G，化合物G与1-5mol的NiCl2反应1-48小时得产物化合物H。冻干即得产物的冻干制剂。
反应路线为：
化合物A
+
化合物B
生成
化合物C；
化合物C
+
化合物D
生成
化合物E；
化合物E
+
化合物F
生成
化合物G；
化合物G
+
金属离子化合物（可选氯化物）
生成
产物H。
在本专利制备的终产物制成的制剂在抗衰老的比较中，本专利新化合物的药物效果非常好，由本专利的制成的制剂在体内的抗衰老效果非常好。
附图说明：
图1 实施例1的制备产物的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。
制备实施例如下：
实施例1
将化合物A（商购）500mg溶于6ml水中，与600mg碳酸氢钠以及500mg化合物B（商购）至于同一烧杯中15小时，加热70度后冷却，乙酸调节溶液PH至3，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，结晶得化合物C，过滤乙醇再洗涤后干燥，400mg化合物D（商购）溶解在PH7.5的磷酸缓冲液中，并与化合物C搅拌2小时，减压浓缩，乙醇洗涤，过滤再洗涤，正空干燥得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇（分子量为5000）和羧基的化合物F，在甲醇溶液中搅拌6小时，反应得化合物G，化合物G与2Mol的NiCl2反应得最终产物化合物H。
实施例2
将化合物A（商购）1000mg溶于6ml水中，与900mg碳酸氢钠以及1200mg化合物B（商购）至于同一烧杯中24小时，加热75度后冷却，乙酸调节溶液PH至3.3，减压浓缩后，在乙醇中洗涤，结晶得化合物C，过滤乙醇再洗涤后干燥，800mg化合物D（商购）溶解在PH7.5的磷酸缓冲液中，并与化合物C搅拌2小时，减压浓缩，乙醇洗涤，过滤再洗涤，正空干燥得化合物E，化合物E与商购的含有聚乙二醇和羧基的化合物F，在甲醇溶液中搅拌8小时，反应得化合物G，化合物G与2Mol的CoCl2反应得最终产物化合物H。
效果实验如下：
将实施例1-2制备的样品与其他各种药物的效果实验相比较。具体为：
第一组为实施例1样品组；
第二组为实施例2样品组；
第三组为聚乙二醇组（分子量为5000）；
第四组为Ni离子组，即NiCl2（0.2Mol/ml）；
第五组为Co离子组，即CoCl2（0.2Mol/ml）；
第六组为阳性药松杉灵芝组；
依据专利CN2009100669325所述方法，进行化合物对动物抗衰老的药效学实验
1.1实验动物及分组
实验昆明小白鼠，体重20g左右。将动物随机分组：即空白对照组；模型组；实施例2组及聚乙二醇组，金属离子2组，阳性药1组，共8组实验动物。
1.2动物模型的建立
按照CN2009100669325所述方法设计实验，每组动物10只( 雌雄各半)，分笼饲养，实验周期6周。空白对照组每天正常进食，不做任何处理，其余各组小鼠每天背部皮下注射0.5ml D- 半乳糖( 生理盐水配成5％ )。模型组每天灌胃0.2ml 生理盐水，阳性药组每天灌胃2.5ml/kg 松杉灵芝口服液（购买的阳性药），实验第一到第五组冻干后分别按照0.5mg针剂/kg剂量在第一天肌肉注射一次，其中冻干前第一组到第五组均为0.2mol/ml的浓度。
1.3 实验检测方法
在实验6周后，眼球采血，抗凝剂抗凝后2500r/min 离心，取上清液冰箱冷藏备用。取血后用脱臼法处死小鼠立即打开腹腔，剖取肝脏和肾脏。肝肾组织块用冰生理盐水洗涤除去血液，滤纸试干，分别称取0.2g，加入生理盐水，制成10％的肝组织匀浆和肾组织匀浆，以3000r/min 离心15min，取上清液置冰箱内冷藏备用。将肝和肾组织匀浆稀释成1％后，根据说明书方法（丙二醛(MDA)试剂盒，超氧化物歧化酶(SOD) 试剂盒，一氧化氮合酶(NOS) 试剂盒，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX) 试剂盒均购买于南京建成生物工程研究所）应用酶标仪测出肝脏和肾脏的蛋白含量并记录；血浆SOD和MDA，肝匀浆SOD和MDA，肾匀浆GSH-PX和NOS均依据试剂盒所附方法、步骤进行测定并计算结果。
1.4 实验结果
实验结果见表1
表1各组给药治疗下的SOD(u/ml）和MDA(nmol/ml)结果（mmHg, n=10）
| 组别 | 血浆SOD | 血浆MDA | 肝组织SOD | 肝组织MDA |
| 正常对照组 | 372.5±51.2 | 12.01±2.10 | 69.12±10.99 | 1.97±0.32 |
| 模型组 | 298.0±39.6 | 15.88±2.70 | 48.07±14.62 | 2.90±0.71 |
| 实施例1 | 359.2±44.6** | 11.87±1.99** | 63.40±12.30** | 1.97±0.37** |
| 实施例2 | 360.0±51.3** | 12.04±1.87** | 61.51±12.87** | 1.96±0.30** |
| 聚乙二醇组 | 298.2±43.7 | 15.76±2.72 | 48.74±14.24 | 2.87±0.68 |
| Ni离子组 | 298.8±46.9 | 15.94±2.49 | 48.73±14.73 | 2.88±0.70 |
| Co离子组 | 295.9±51.0 | 15.83±2.87 | 48.24±14.53 | 2.91±0.79 |
| 阳性药组 | 318.3±61.0* | 13.15±2.36* | 59.13±14.56** | 1.89±0.84** |
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
表2 各组给药治疗下的GSH-PX 和NOS(u/mgprot)结果（n=10）
| 组别 | GSH-PX | NOS |
| 正常对照组 | 3.69±1.24 | 0.85±0.11 |
| 模型组 | 1.91±0.89 | 0.63±0.13 |
| 实施例1 | 3.36±1.11** | 0.84±0.10** |
| 实施例2 | 3.35±1.02** | 0.83±0.13** |
| 聚乙二醇组 | 1.90±1.06 | 0.61±0.14 |
| Ni离子组 | 1.89±0.89 | 0.61±0.13 |
| Co离子组 | 1.88±0.97 | 0.60±0.12 |
| 阳性药组 | 2.71±1.59* | 0.72±0.30* |
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
综合上述实验结果得出结论：实施例1-2制备的药物均起到较好的抗衰老的作用。
Claims (8)
1.如下式所示的新聚合物结构，其结构如下：
其中A代表2价金属离子，优选钴离子，钡离子，铂离子，镍离子。
2.权利要求1的聚合物，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
3.如权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于：
1）含有氨三乙酸-赖氨酸的结构A与化合物B在碳酸氢钠溶液中反应得到化合物C；
2）化合物C与化合物D搅拌反应后得到化合物E；
3）化合物E与含聚乙二醇的化合物F在溶剂中反应得产物G，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000；
4）化合物G与金属离子化合物反应得化合物H；
化合物A；
化合物B；
化合物C；
化合物D；
化合物E；
化合物F；
化合物G；
产物H，A代表2价金属离子，优选钴离子，钡离子，铂离子，镍离子。
4.权利要求3的方法，其中所述化学步骤1-4选用溶剂选自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.权利要求1的化合物，最优选结构为
和
m=1-5000之间的整数，优选m=1-2000之间的整数。
6.权利要求1的化合物，所述新聚合物在抗衰老作用上的用途。
7.权利要求1的化合物可以制备成适于肌肉，静脉或是局部给药的普通制剂、控释制剂、靶向制剂。
8.权利要求7所述局部为头部，皮肤，眼内，鼻内，耳内等局部部位。
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