CN103372202B - 一种含有乳蛋白和脂肪酸的组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有乳蛋白和脂肪酸的组合物及其制备方法与应用，该方法包括：（1）将乳蛋白溶于蛋白缓冲液中，得到乳蛋白溶液，其中，所述乳蛋白溶液的pH值为5-9；（2）向得到的乳蛋白溶液中加入不饱和脂肪酸并混合均匀，得到混合均匀的物料；（3）将获得的混合均匀的物料进行温育，所述温育的条件包括：温育的温度为35-55℃，温育的时间为10-600min。本发明方法以简单的操作工艺获得了抗肿瘤活性较高的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。另外，本发明方法使用的原料并不限于α-乳白蛋白和油酸，原料来源更广。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种含有乳蛋白和脂肪酸的组合物及其制备方法与应用，更具体地，涉及一种含有乳蛋白和脂肪酸的组合物制备方法、由该方法制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
人乳中含有一种可以诱导肿瘤细胞凋亡的复合物-HAMLET（HumanAlpha-lactalbumin Made Lethal to Tumor Cells），该复合物由部分折叠的乳白蛋白和油酸组成。乳白蛋白本身并没有促使肿瘤细胞凋亡的活性，必须同油酸结合后才能具备抗肿瘤活性。通过NMR、透射电镜及原子力显微镜观察HAMLET结构时发现，油酸不是单纯地与蛋白质的氨基酸侧链结合，而是被蛋白质包裹而形成胶囊状复合物。乳白蛋白的折叠核心位点在包含Ca2+结合位点的α-区域和β-区域的界面上，由此可以推测，油酸的结合区域很有可能是在Ca2+结合区域。油酸的结合使得乳白蛋白的结构发生了改变并在一定程度上稳定了HAMLET的构象。通过研究不同碳链长度、不同饱和度、不同双键构型的脂肪酸同乳白蛋白结合形成HAMLET的能力发现，乳白蛋白只能同油酸形成具有抗肿瘤活性的复合物，而与其他十八碳饱和（如硬脂酸）、不饱和（如亚油酸）脂肪酸形成的复合物基本无抗肿瘤活性，其他较短碳链的饱和及不饱和脂肪酸、反式脂肪酸（包括十八碳）均不能同乳白蛋白结合，表明脂肪酸同部分伸展的乳白蛋白形成了特定的构型，从而使得这些复合物能够特异性杀死肿瘤细胞。
HAMLET能特异性的进入肿瘤细胞内，改变细胞膜通透性；作用于线粒体使其膨大并释放促凋亡的细胞色素c等相关蛋白；结合细胞内的20S蛋白酶体，改变其结构，从而激活细胞内蛋白酶而降解大量的细胞内蛋白质，即使随后去除进入细胞的HAMLET，蛋白酶仍能降解细胞内蛋白质。研究表明，以半数致死量的HAMLET培养肿瘤细胞1小时，90%的HAMLET定位于细胞核内并以高亲和力结合组蛋白，破坏组蛋白在DNA上的沉积，最终以高亲和力结合染色质，使肿瘤细胞染色质形成非水溶性复合物，从而导致基因转录停止，诱导细胞死亡。
迄今为止，已测定了HAMLET对来源于肺、喉、肾、结肠、膀胱、前列腺、卵巢、皮肤、淋巴等40余种肿瘤细胞的作用。所有检测的肿瘤细胞在HAMLET处理后均发生了凋亡，尤其是淋巴类肿瘤细胞，对HAMLET的敏感性要高于其他实体瘤细胞。在体内，在人多形性胶质母细胞瘤及膀胱癌的模型鼠中灌注HAMLET，不仅可以显著减小肿瘤体积，还能延长老鼠的生存期。在临床研究中，HAMLET也在皮肤乳头状瘤及膀胱癌上取得了显著的治疗效果。尤其是皮肤乳头状瘤的治疗中，对所有接受过HAMLET治疗的患者进行为期两年的观察发现，这些患者的肿瘤并未复发，且未出现其他副作用。同时，HAMLET仅分布于肿瘤组织中，在肿瘤组织周围的正常组织中并无分布。
除了直接从人乳中提取外，目前制备HAMLET的方法有两类，利用天然的人或牛α-乳白蛋白转化得到。一类是传统的制备方法，包括先将油酸溶于乙醇中，再用缓冲液稀释，与阴离子交换层析基质充分作用，通过盐离子梯度洗脱是油酸均匀结合到基质上，再加入已脱除Ca2+的α-乳白蛋白溶液，利用高盐溶液的梯度洗脱，在高盐浓度时洗脱下来的组分即为活性物质HAMLET。这种方法操作复杂，成本较高，而且只能制备α-乳白蛋白和油酸的复合物，其他的脂肪酸（如亚油酸）大多无法与α-乳白蛋白结合，即使结合了，形成的复合物也基本无抗肿瘤活性。
另一类方法主要是利用温度或者pH使得α-乳白蛋白的结构部分折叠，与油酸混合后制备得到，这种方法又包括在pH4.0-4.3室温条件下制备，在中性条件下45-60℃加热制备，在pH12的条件下制备三种方法。这种方法获得的α-乳白蛋白-油酸复合物的抗肿瘤活性较低，而且目前的研究也仅限于乳白蛋白-油酸复合物，其他乳蛋白与其他长链不饱和脂肪酸的复合物的抗肿瘤活性尚待进一步研究。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种抗肿瘤活性较高的乳蛋白-不饱和脂肪酸组合物的制备方法以及由该方法制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物及其应用。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供一种含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
（1）将乳蛋白溶于蛋白缓冲液中，得到乳蛋白溶液，其中，所述乳蛋白溶液的pH值为5-9，优选为7-9；
（2）向得到的乳蛋白溶液中加入不饱和脂肪酸并混合均匀，得到混合均匀的物料；
（3）将获得的混合均匀的物料进行温育，所述温育的条件包括：温育的温度为35-55℃，优选为45-50℃，温育的时间为10-600min，优选为10-20min。
另一方面，本发明提供由上述方法制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。
再一方面，本发明提供上述方法制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
通过上述技术方案，本发明方法以简单的操作工艺获得了抗肿瘤活性较高的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。另外，本发明的发明人发现，本发明方法使用的原料并不限于α-乳白蛋白和油酸，原料来源更广。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
（1）将乳蛋白溶于蛋白缓冲液中，得到乳蛋白溶液，其中，所述乳蛋白溶液的pH值为5-9，优选为7-9，更优选为7.5-9；
（2）向得到的乳蛋白溶液中加入不饱和脂肪酸并混合均匀，得到混合均匀的物料；
（3）将获得的混合均匀的物料进行温育，所述温育的条件包括：温育的温度为35-55℃，优选为45-50℃，温育的时间为10-600min，优选为10-20min。
其中，步骤（2）中的混合均匀是指在温育前，不饱和脂肪酸与乳蛋白溶液形成稳定的乳液，从而使得不饱和脂肪酸与乳蛋白溶液中的乳蛋白能够充分接触，一般的，所述混合均匀可以通过本领域常规的混合方式（如振荡）实现，例如，上下颠倒混合，并控制颠倒的频率为1-3次/秒。
本发明的发明人发现，当控制乳蛋白溶液的pH值、温育温度和温育时间等在上述优选范围内时，能够获得抗肿瘤活性进一步提高的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。
根据本发明，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度可以在较宽范围内选择，优选情况下，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度为30-1000μM。所述乳蛋白与不饱和脂肪酸的摩尔比可以为常规的摩尔比，一般地，不饱和脂肪酸的摩尔质量高于乳蛋白的摩尔质量，优选情况下，所述乳蛋白与不饱和脂肪酸的摩尔比为1：20-120，更优选为1：40-70。
根据本发明，所述蛋白缓冲溶液可以为本领域常规使用的可以溶解乳蛋白的蛋白缓冲溶液，优选地，所述蛋白缓冲溶液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液和Tris-盐酸缓冲溶液中的一种。在配制蛋白缓冲溶液时，可以先将蛋白缓冲溶液中的各物质配制成特定浓度的溶液，再将各物质的溶液混合（通过滴定的方式确定混合的体积比）而得到蛋白缓冲溶液，例如，配制磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液时，磷酸氢二钠溶液的浓度可以为5-30mM，磷酸二氢钾溶液的浓度可以为5-30mM；配制磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液时，磷酸氢二钠溶液的浓度可以为5-30mM，磷酸二氢钠溶液的浓度可以为5-30mM；配制柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液时，柠檬酸溶液的浓度可以为10-30mM，磷酸氢二钠溶液的浓度可以为5-30mM；配制Tris-盐酸缓冲溶液时，Tris溶液的浓度可以为10-50mM，盐酸的浓度可以为10-50mM。由于所述蛋白缓冲溶液的配制为本领域技术人员公知的知识，故在此不再赘述。
根据本发明，所述乳蛋白可以为从人乳、牛乳、羊乳、驴乳和猪乳中提取获得的或人工合成的各种乳蛋白或重组型乳蛋白，且均可以通过商购获得，此处所述的重组型乳蛋白指的是通过将编码该乳蛋白的基因序列人工克隆至质粒，再把质粒转染到如大肠杆菌的载体中，将载体表达出的蛋白分离纯化后得到的乳蛋白。优选情况下，所述乳蛋白为α-乳白蛋白、α-酪蛋白、β-酪蛋白、к-酪蛋白、乳铁蛋白和β-乳球蛋白中的一种或多种。更优选情况下，所述α-乳白蛋白为脱除了钙离子的α-乳白蛋白，为α-乳白蛋白脱除钙离子的方法为本领域技术人员所熟知，因此不再赘述。
根据本发明，所述不饱和脂肪酸均指天然不饱和脂肪酸，一般地，所述不饱和脂肪酸可以为本领域常规使用的油酸，优选情况下，所述不饱和脂肪酸为油酸和/或亚油酸。
可以看出，本发明的方法适用于使用多种乳蛋白和亚油酸来制备具有抗肿瘤活性的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。
优选地，所述乳蛋白为α-酪蛋白，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度为50-625μM；或者，
所述乳蛋白为β-酪蛋白或к-酪蛋白，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度为30-600μM；或者，
所述乳蛋白为乳铁蛋白，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度为30-750μM；或者，
所述乳蛋白为β-乳球蛋白，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度为50-1000μM。
当乳蛋白的种类和在乳蛋白溶液中的浓度满足上述条件时，能够获得抗肿瘤活性更高的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。
根据本发明，所述方法还可以包括去除温育后的物料中的游离不饱和脂肪酸即未能与乳蛋白结合的不饱和脂肪酸，从而得到去除游离不饱和脂肪酸的物料。优选地，去除温育后的物料中的游离不饱和脂肪酸通过离心并去除离心后上层的不饱和脂肪酸层来进行。由于在离心条件下，游离的不饱和脂肪酸不能与水形成稳定均一的乳液，因此，离心后游离的不饱和脂肪酸位于上层，很容易便可被除去。
更优选地，所述方法还包括将去除游离不饱和脂肪酸的物料进行超滤，所述超滤使得分子量为2000kDa以下的物质被除去，这样进一步纯化了所述含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。所述超滤的方法可以为本领域常规使用的各种方法，例如，可以通过使用商购的超滤管而实现。进一步优选地，还可以对超滤获得的产物进行冷冻干燥，从而得到粉末状的组合物产品。
本发明还提供了上述方法制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，超滤所用的超滤管购自Sartorius，15ml，截留分子量为2000kDa，hydrosart膜；使用的各种物质的来源分别如下表1所示。
表1
实施例1
（1）按照表2，将乳蛋白溶于蛋白缓冲溶液，往得到的乳蛋白溶液中添加不饱和脂肪酸并振荡（上下颠倒振荡30次，振荡频率为1秒一次），再将获得的混合物进行温育（若温浴时间超过10min，则边振荡边温浴，上下颠倒振荡，振荡频率为1次/秒）；
（2）将步骤（1）获得的产物进行离心，离心的条件包括温度为4℃，转速为12000×g和时间为20min，离心后除去上层的不饱和脂肪酸层；
（3）将离心后除去了上层不饱和脂肪酸层的产物进行超滤，截留下的物料即为含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。
对比例1-2
分别按照实施例1和实施例2的方法制备含有乳蛋白和脂肪酸的组合物，不同的是，乳蛋白溶液的pH值分别为4.5和4.0。
表2
测试例1
本测试例用于在细胞水平上检测本发明的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的抗肿瘤活性。
分别测试实施例1-12和对比例1-2制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物对肿瘤细胞HT29、MCF-7、HepG2、Tca-8113和HL60存活率的影响，存活率越小，说明含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的抗肿瘤活性越高，含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的使用浓度（以制备时添加的乳蛋白的量计）见表3，检测所使用的方法为亚甲基蓝测定细胞活性的方法，具体操作参照文献（Journal of Functional foods,D.L.Felice et al,2009,1,109-118）进行，测得的存活率结果如表3所示。
表3
分别将实施例1-2与对比例1-2比较可以看出，本发明含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的抗肿瘤活性较高。
测试例2
本测试例用于在动物水平上检测本发明的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的抗肿瘤活性。
通过皮下注射将肿瘤细胞MCF-7接种至体重16g左右的Balb/c的裸鼠中，107个细胞/只，当肿瘤长至3mm时对小鼠进行肿瘤组织插管灌注（分别为实施例1-12和对比例1-2制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物），灌注量为200μmol（以制备时添加的乳蛋白的量计），注射1周后取出肿瘤观察大小。
结果显示，注射实施例1-12制得含有乳蛋白和脂肪酸的组合物小鼠体内的肿瘤直径比注射对比例1-2制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物小鼠体内的肿瘤直径小40%以上，从而进一步验证了本发明含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的抗肿瘤活性较高。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (9)
1.一种含有乳蛋白和脂肪酸的组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
(1)将乳蛋白溶于蛋白缓冲液中，得到乳蛋白溶液，其中，所述乳蛋白溶液的pH值为7.5-9，所述乳蛋白为乳铁蛋白；
(2)向得到的乳蛋白溶液中加入不饱和脂肪酸并混合均匀，得到混合均匀的物料，所述不饱和脂肪酸为油酸和/或亚油酸，所述乳蛋白与不饱和脂肪酸的摩尔比为1：20-70；
(3)将获得的混合均匀的物料进行温育，所述温育的条件包括：温育的温度为35-55℃，温育的时间为10-600min。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度为30-1000μM。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述蛋白缓冲溶液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液和Tris-盐酸缓冲溶液中的一种。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述乳蛋白溶液中乳蛋白的浓度为30-750μM。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括将温育后的物料离心并去除离心后上层的不饱和脂肪酸层，得到去除游离不饱和脂肪酸的物料。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述方法还包括将去除游离不饱和脂肪酸的物料进行超滤，所述超滤使得分子量为2000kDa以下的物质被除去。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述温育的条件包括：温育的温度为45-50℃，时间为10-20min。
8.权利要求1-7中任意一项所述的方法制得的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物。
9.权利要求8所述的含有乳蛋白和脂肪酸的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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