TW202390B - - Google Patents

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202390 A6 B6 五、發明説明（1 ) 桔術節圍 本發明是有關抗腫瘤化合物8 — N —（二乙胺基乙基 )力貝卡徽素之安定溶液，以及有關形成此之較佳方法。 發明皆暑 kaneko et al .美國專利第4，7 8 5，0 8 5號揭 示力貝卡黴素類似物，其包括具下式之8 — N —（二乙胺 基乙基）力貝卡徵素： (Cll2JnNRlR2

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) .裝. •訂. 其中η是2且R 7及R 2各別為乙基。此化合物在kaneko et al.的美國專利第4，7 8 5，0 8 5號中稱為6 —（ 2 —二乙基胺乙基）力貝卡徽素，且其製備述辟專利之實 例1，且其抑制實驗動物系腫瘤生長之效力示於專利的表 3中。然而，化合物當加於水中以形成水性注射溶液時並 不充份可溶於水。反而是形成懸浮液。 形成酸加成鹽及鹼鹽之技術，使力貝卡徽素類似物的 肀 4 (210X297 公沒） .線. 經濟部中央標準局印裂 -3 — 2023¾¾1 ^ 79103724 號萆利申該案守文銳钥$修正頁 民固80年8月修正

五、發明説明0 ) 溶解渡增加，見於kaneko et al.專利中第9撕9至41 列。製備8—N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素之鹽酸鹽 ，述於kaneko et al.的實例2中，此中稱為6— （2 — 二乙胺基乙基）力貝卡徽素鹽酸鹽，且其抑制實驗動物条 中腫瘤生長之效力，示於專利的表3中。 關於8—N—(二乙胺基乙基）力貝卡徽素的酸加成 鹽，包括其鹽酸鹽，所遭遇到的問題是晶讎酸加成鹽（其 含有可與游離_反應之酸1奠耳當量）當加至水中或稀釋 至水中以使其濃度足以當藥學劑置型式使用時，並不會形 成足夠貯存安定之水溶液。反而，於長期的研究顯示，經 一段少於蕖學組成物可接受的時間後會有非常的物理不安 定性，即室溫下至少2年。這些不預期的物理不安定性包 括凝膠、沈澱、混濁，及形成液體結晶相，其使得晶狀鹽 類之溶液不適合實際使用，或不適以水稀釋形成注射溶液 Ο 本發明的主題是提出8_N_ (二乙胺基乙基）力貝 卡徽素水溶液，可供注射或供注射稀釋，其在室溫下於化 學及物理穩定性方面可逹至少二年。 所謂穩定〃在文後中係指大體上化學及物理上穩定 達至少二年，於室溫下且不受光照（如以不透明物質將光 遮蔽，或將溶液貯放在褐色玻璃溶器中），且像當其不另 外受限制。> 大體上化學上穩定的"一詞係指在溶液中仍 有最初溶於其中至少95%按重計之8-N— （二乙胺基 乙基）力貝卡徽素。> 大體上物理上穩定的〃一詞僳指大 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- -線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 太板?κ ζίϋί用Φ团囯®:坻维（CNS) V4規.格m〇x297公發） 一 4 — 202390 Μ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明6 ) 體上不形成凝膠、沈澱、混濁或液體結晶相，或其他待殊 物質使溶液不適合供注射。 發明要點 在此已發現使用某劑置的特殊酸，於水中配合有用濃 度的8—N—(二乙胺基乙基）力貝卡徽素，可提供8~ N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素該濃度的安定的水溶液 。此酸為藥學上可接受的酸，而其1其耳濃度當置可溶解 8—N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素。該酸以較該莫耳 濃度等價多量使用，以提供少於4的pH值。酸以1某耳 濃度劑量使用時將無法提供本發明的優點。因此，結晶酸 加成鹽本身調和於水溶液中將無法提供具安定性溶液。 除了在室溫時安定外，此處的溶液在低溫也具能增強 溶解度，如在冰箱溫度或包括於蓮輸或貯存所遭遇之冷藏 條件等。 此處的安定溶液基本上含有： (a )水， (b) 8—N — （二乙胺基乙基）力貝卡徽素，於有 效之劑量且濃度可高達50毫克/毫升的水，及 (c) 藥學上可接受的酸，其存在1莫耳濃度當量足 可溶解（b),而該酸也以較該莫耳濃度等價多量存在， 以提供由3至4之穩定p Η範圍。 '"有效的劑量〃在此意指當自身投藥或於稀釋後的抗 腫瘤有效劑量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 太姑.依尺Φ困圃定拽谋姐柊（210x297公帒） -5 — 203390 Α6 _______ Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（4 ''荑耳濃度當置"或、、荑耳灌度等價〃意指1 . 0莫 耳濃度的.8 — N —(二乙胺基乙基）力貝卡徽素，須 1. 〇莫耳濃度當置的酸以完全中和鹸。因此以二質子酸 ，如酒石酸，則1. ◦荑耳的8 —N —(二乙胺基乙基） 力貝卡徽素須0· 5莫耳酸以達1莫耳濃度當量的酸，及 〇. 5莫耳以上的酸將使該酸超過莫耳濃度等價。 製備上述安定水溶液的較佳方法包括以下步驟： (a) 形成8—N—(二乙胺基乙基）力貝卡徽素於 水中之懸浮液，達至少1毫克/毫升水之濃度。 (b) 添加藥學上可接受的酸，其以莫耳濃度等價存 在可使於（a)步驟中所製備的懸浮液中的8 — N_ (二 乙胺基乙基）力貝卡徽素溶解，並以較該莫耳濃度等價多 量存在而提供由3至4之安定p Η範圍。 詳細説明 我們首先說明於本案中的安定溶液。 水組份應適合製備注射用溶液劑，如合乎USP規定 的注射用水。 8—Ν—(二乙胺基乙基）力貝卡徽素應正常存在有 至少◦.1毫克/毫升的水，常是至少1毫克/毫升的水 ,或至少5毫克/毫升的水，因此濃度可提供，或是可稀 釋至可注意抗腫瘤的有效濃度範圍。上限係由酸組份（c )之溶解作用所允許的範圍，且由與該酸莫耳濃度當量所 形成之8—Ν—(二乙胺基乙基）力貝卡徽素酸加成鹽之 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙）-β - 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 202390 A6 __B6__ 五、發明説明6 ) 溶解度決定。8—N—(二乙胺基乙基）力貝卡徽素之濃 度應該不致於使溶液曝於冷藏溫度時（即2至8 下）會 發生結晶現象。選擇50毫克/毫升的一般上限，而可超 過由毒性試驗中推知之藥物預期劑量之最高量，且令可稀 釋至有效劑量。 如上所示，酸組份（c)必須是藥學上可接受的。此 意味該酸組份（c)應該是不會對游離鐮造成顯著之毒性 〇 酸組份（C)最好是使其酸加成鹽（由游離蠔及莫耳 濃度當量的酸組成）在水中及室溫下具有大於25毫克/ 毫升之溶解度。藥學上可接受的酸組份（c),且符合此 溶解度準則的包括：L一 （+) —酒石酸，DL—蘋果酸 ,L —(―) 一蘋果酸，檸樣酸，L— ( + ) —乳酸，乳 糖酸，甲烷磺酸，磷酸，焦穀胺酸，琥珀酸及硫酸。較佳 者為L_(+) —酒石酸。 如上所示，酸組份（c)存在較（b)莫耳濃度等價 多量，以提供由約3至約4之pH範圍。約4之上限必須 符合以提供安定溶液（即物理上安定的）。雖然低於pH 3之調和物是安定的，此種酸性pH值並不適合生理上之 可接受性。最好，當8 — N -(二乙胺基乙基）力貝卡徽 素之濃度為約1 ◦至25毫克/毫升的水，則可提供由約 3. ◦至約3. 6之pH值範圍。 更好，以酒石酸為組份（c),並與8 — N — （二乙 胺基乙基）力貝卡徽素呈等莫耳濃度劑量。當8—N— （ 太认itK用申囷因宅撚迆⑴路')甲4規格m〇x297公修） —η - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂· 線< 202390 A6 ________B6_ 五、發明説明〇 ) 二乙胺基乙基）力貝卡徽素以25毫克/毫升的水濃度存 在時，可提供3. 2之pH值。如技藉上已知的，以水稀 釋此組成物，可使溶液pH值增加近中性。要注意，雖然 活性物質係相同濃度，純度上的差異可造成小的pH值變 化。 如上所示，製備此處溶液之較佳方法是形成8—N— (二乙胺基乙基）力貝卡徽素於水中之懸浮液，再加酸組 份以提供欲求之pH值。接著攪拌，如於室溫下5至1 5 小時。任何略撖的混濁均可以過濾除去。 此外，此處的溶液調製，首先可將酸加至水中，之後 是有效的8-N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素，或加酸 及活性成份至容器中，再加水。 可使用技藝上已知之方法，如加熱、激烈攪拌、音波 震盪等，以加強溶解作用。 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處之溶液也可將酸加成鹽加至水中而即可製備（由 酸形成，因而可提供8—N—(二乙胺基乙基）力貝卡徽 素需求之最初溶解度），再以如於酸加成鹽中所存在的相 同酸調整至pH至3 — 4範圍，或用符合組份（c)準則 之另一種酸。 用於治療哺乳動物宿主，如罹患惡性腫瘤之實驗動物 宿主，本發明之溶液應以有效抑制腫瘤生長之劑量投藥， 即以抑制腫瘤生長之劑量。通常，腫瘤生長抑制劑置在每 天每公斤動物體重下約〇. 1至約100毫克的範圍。要 了解，確實較佳之藥物劑量依據受試動物所需.腫瘤位置 太/?功用Φ团团宏摁爆（CHS1甲4規.格（210x297公货） -R - 202380 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明卩） ，腫瘤型式，及投藥路徑而有很大的不同。許多可改變抗 腫瘤劑作用的因素，均要由精於本發明所颶僳之技藉的人 士納入考廉，如包括年龄，體重及性別，飲食，投藥時間 ,排泄率，宿主狀況及疾病嚴重程度。針對一給定的狀況 ,精於此技藝人士可利用傳統劑量之測試很快地確定最佳 投藥（或應用）速率。 此處的溶液若可注射劑置可提供所需之則量，則本身 可用於注射，或若可注射劑量提供太高的劑置，則可稀釋 供投藥。稀釋即可用符合USP之注射用水，食鹽水，5 %右旋糖溶液等進行。可注射之濃度，以毎毫升水之游離 鹼含量而言其範圔通常在0.1至50毫克/毫升之間。 示出以下實例，以説明本發明之代表性具體實例，並 不用以限制本發明。 奮例1 12毫克/毫升（每毫升水之游離驗）溶液製備自 249. 2毫克的游離鹸，即96. 2%純度之8—N— (二乙胺基乙基）力貝卡徽素，54. ◦毫克的L 一 （ + )一酒石酸及20毫升的無菌注射用水，方法如下.：游離 鹼先懸浮於水中。之後加酸。之後於燧石玻璃瓶中乾室溫 下攪拌一夜，瓶子並包覆有鋁箔以避免光照。所得的略混 濁溶液再濾過◦ . 2微米Acroaisc CR濾膜，得到澄清的 黃色溶液。調和方中呈現游離齡對酸1:1之莫耳濃度比 率。經過濾溶液之pH值為3. 6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線. 太板帒；？泞闲Ψ因ΗΪ:找規格（210x297公对) - 9 - 202380 Λ6 Β6 經濟功中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明名) 以類似上述方法製成的溶液，除了使用520.15 毫克的游離鐮及112. 6毫克的酒石酸，可製成25毫 克/毫升（每毫升水之游離齡）溶液，其中含1 : 1某耳 濃度比率的游離齡及酒石酸，其具PH3. 2。 奮例I 1 0毫克/毫升（毎毫升水之游離驗）溶液像製備自 10. 40克的8 — N — （二乙胺基乙基）力貝卡徽素（ 96%純度），2. 26克的L_ ( + ) —酒石酸，及 USP無薗注射用水，適置加至1 000毫升，方法如下 :將8 — N-(二乙胺基乙基）力貝卡徽素懸浮於部份的 注射用水（如所需的9 0%)。之後，加入L 一 （ + ) — 酒石酸，懸液攪拌一夜形成略混濁溶液。再加注射用水適 量至1 0 ◦ 0毫升。之後溶液在氮壓力下經Gel man Capsule 濾膜 （D/N 12120)無薗過濾，並收集於無 菌的接收瓶中。溶液無菌地充填至u s p I型燧石玻璃安 瓿中（10毫升/安瓿）。安瓿以無菌氮氣吹洗並熔封。 溶液中含1:1莫耳濃度比率之游離鹼及酒石酸，且具有 P Η 3 . 5 〇 在高達5 6t：之溫度下進行貯存測試4週，並無任何 物理性或化學性變化，顯示當貯於2 - 30t!,且避光保 護時可能具有至少2年的貯架期。 於靜脈内灌注投藥時，所得的溶液可以符合USP標準之 注射用水或5%右旋糖溶液，稀釋至每毫升水含1毫克游離 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公發） -10 一 ...............(---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 2023S0 A 6 _._B_6___ 五、發明説明$ ) 鹼。稀釋溶液經觀察，在正常室内光照條件下物理安定達 2 4小時。

奮例JI 以酸調製成每毫升水有25毫克8-N_ (二乙胺基 乙基）力貝卡徽素之溶液，且酸對鹼之莫耳濃度比率示於 下。其在5 61C避光下貯存4週可有以下結果： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂_ 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 太帒兄/ί ίΛ Jil中SJ因玄燸m (CNS)甲4規格ί 2 U1X 297公势） -11 - 202380 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁)

五、發明説明α〇) -Μ_— ρ Η L-( + )-酒石酸 3.2 (1酸：1篇） L- ( + )-酒石酸 5.1 (1酸：2驗） L-(-)_蘋果酸 3.4 (1.7酸：1 鹼） L-(-)_蘋果酸 3.8 (1酸：1鹺） 磷酸 3.5 (1.2 酸：1 鹸） 磷酸 4.5 (1酸：1鹺） L-( + )-乳酸 3.6 (2.5酸：1驗） 琥珀酸 3.5 (4酸：1_ ) 乳糖酸 3.3 (3酸鹼） 以上顯示出於獲得物理 上述測試中之無物理變化結 避光之條件下物理穩定性可 物理穩定性結果 留於溶液 Φ ：> Μ (V 觀察不到變化 9 6 形成凝膠 未分析 觀察不到變化 10 0 形成沈澱 9 4 觀察不到變化 9 9 形成混濁溶液 9 8 觀察不到變化 10 0 觀察不到變化 9 9 觀察不到變化 16 2 穩定性時，pH之重要性。；^ 果，顯不當貯於2-30¾且 達至少2年。 一 12 ·- 太饫得；？疳楠用Φ因因玄熄miCNSI V4捋格（210x297公货） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2023S0 A6 _B_6 五、發明説明αι) 上述溶液也進行冷凍/解凍测試，傺於一週内，在一 2 Ot：及室溫時循環5次。在上文中觀察出為物理上穩定 的溶液，在此测試中也是物理上穩定的，顯示該溶液可二 藏或甚至冷凍而無不佳結果。 奮例IV/ 以酒石酸調製的8—Ν— （二乙胺基乙基）力貝卡徽 素溶液，依據 Geran et al.於 Cancer Chemother Repts.， 3,1—103 (1972)中所報告的進行拮抗移植的 老鼠白血病p_ 3 3 8之抗腫瘤活性測試。篩選步驟包括 將測試化合物以腹膜内（IP)投藥至CDF1母鼠（ 18 — 22克）（已被IX 10s腹水細胞腹膜内感染） ，或以靜脈内（IV)投予至CDFJ母鼠（18 — 22克 )已被1 X 1 0tf個腹水細胞靜脈内感染。藥物治療於第 1天（移植日）開始，包括每天1劑注射歴連缠5天。使 用8—N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素溶液，濃度為每 毫升水有25毫克游離驗，且酒石酸與游離蠔呈1 : 1莫 耳濃度比率，以稀釋諝製此劑量含於0. 5毫升中供IP 注射，以及於0 . 2毫升中供I V注射，且標上 > 發明〃 於下文。於下文之結果中，MS T代表以天計之平均存活 時間；％T/C為受試動物之平均存活時間除以對照動物 平均存活時間X1;且AWC為於第5天之平均重童 變化單位公克。絲裂徽素C包括在内做比較之用。I P測 試結果如下： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝_ 太《.张κ/ίϋίΐίΙ Ψ 因因笼:找提柊（210x297公货） 一13 _ 202390 A6 B6 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局印裂 藥物 劑量，I Ρ M S Τ % T / C A W C 豪克厂Δ斤/沣射 絲裂徽素 4.8 20.5 205 -0.6 3.2 20.5 205 -0.1 發明 24 16.5 155 -0.8 18 16.5 165 -1 . 0 12 15.0 150 0.1 對照組 10 100 1.6 供IV測試之結果如下： 藥物 劑量，I V M S Τ % Ύ / C A W C 蕞克/公斤/沣射 絲裂徽素 4.8 12.0 160 -0.1 3.2 11.0 147 -0.4 1.6 9.5 127 0.4 發明 96 12.5 167 -0.7 80 12.0 160 0.3 64 11.0 147 0.3 48 10.0 133 1.4 對照組 7.5 100 1.4 甲 4(210X297 公 #) 請 先 閲 讀 背 δ? < I 事 項 再 填 寫 本 页 裝 訂 缘 -14 - 2023S0 A 6 B6 五、發明説明CL3) 以上顯示，本發明含酒石酸之溶液具抗腫瘤活性。 對精於此技藝人士可明白有許多變化。因此，本發明 之涵蓋範疇欲以申請專利範圍予以明定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -15 -

Claims (1)

1. (-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁一 1，一種含有8 — N_ (二乙胺基乙基)力貝卡徽素安 定水溶液藥學組成物，基本上含有： (a )水， (b) 8 — N — （二乙胺基乙基）力貝卡徽素，其濃 度為1 ◦一 2 5毫克/毫升的水， (c) 藥學上可接受的酸，如此其莫耳濃度等價之存 在可溶解（b),該酸以較該莫耳濃度等價多量存在，以 提供由3至3. 6之穩定pH範圍，其中該酸像選自下列 包括：L 一 （ + )酒石酸，L 一 （一）一蘋果酸，磷酸， L一 （+) -乳酸，琥珀酸及乳糖酸。 2.根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該 酸是L— ( + )—酒石酸。 經濟郭中央標哗局3工消费合作社印製 3·根據申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中L 一 （+) —酒石酸及8—N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽 素呈等莫耳濃度劑量存在。 4.根據申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中8 一N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素以1〇毫克/毫升水 之濃度存在。 根據申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中8 一N— （二乙胺基乙基）力貝卡撇素以25毫克/毫升水 本紙張尺度適;丨丨屮W W家標準(CNS) 格（210父297公^) B7 娜 Ο-土- 六、申;^專十]範® 之濃度存在。 6. —種製備8—Ν— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素 安定水溶液的方法，該方法包括以下步驟， (a) 形成8 — Ν—(二乙胺基乙基）力貝卡徽素於 水中之懸浮液，濃度為10—25¾克/毫升的水， (b) 加入藥學上可接受的酸，如此其其耳濃度等價 之存在可溶解於（a)步驟中形成而存在於懸浮液中之8 —N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素，以較該莫耳濃度等 價多量存在以提供由3至3. 6之穩定pH範圍，其中該 酸僳選自下列包括：L 一 （ + )酒石酸，L 一 （一）一蘋 果酸，璘酸，L 一 （ + )—乳酸，琥珀酸及乳糖酸。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該酸是L 一（+ ) —酒石酸。 8♦根據申請專利範圔第7填之方法，其中該酸以8 一N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素等莫耳濃度剤量加入 Ο 經濟部中央標導局員工消費合作社印製 "?毛閱讀背面之注意事項再填寫本百一 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中於步驟（ a)中之8—N— （二乙胺基乙基）力貝卡徽素濃度是1 0毫克/毫升。 10. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中於步驟 (a)中之8_N_ (二乙胺基乙基）力貝卡徽素濃度是 2 5毫克/毫升。 木紙证尺度適川屮网阐家櫺iMCNS)甲4规格(210x297公货） —2 -