KR20230118632A

KR20230118632A - 암을 치료하기 위한 물질 및 방법

Info

Publication number: KR20230118632A
Application number: KR1020237023151A
Authority: KR
Inventors: 율리아 히오니디; 오머 티포리; 마리나 코노티
Original assignee: 우로젠 파마 엘티디.
Priority date: 2020-12-11
Filing date: 2021-12-09
Publication date: 2023-08-11
Also published as: JP2023553976A; WO2022123480A1; EP4259093A1; CA3201129A1; US20220202773A1; US20240108603A1

Abstract

본 발명은 일반적으로 국소 치료용 치료제의 지속 방출을 위한 약제학적 조성물, 수단 및 방법에 관한 것이다. 그것은 특히 이환된 조직에 적용되는 서서히 방출되는 생체적합성 하이드로겔에 동결건조된 미토마이신 C를 포매함으로써 암 질환의 국소 치료를 위한 수단 및 방법에 관한 것이다.

Description

암을 치료하기 위한 물질 및 방법

본 발명은 일반적으로 국소 치료용 치료제의 지속 방출을 위한 약제학적 조성물, 수단 및 방법에 관한 것이다. 그것은 특히 이환된 조직에 적용된 서서히 방출되는 생체적합성 하이드로겔에 동결건조된 미토마이신 C를 포매함으로써 암 질환을 국소 치료하기 위한 수단 및 방법에 관한 것이다.

i. 질환의 국부/국소 치료

약물이 전달되는 방법은 그 효능에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 많은 경우에, 약물은 혈액계 내로 전신으로 도입된 다음, 혈액계는 혈류를 통해 전신으로 약물을 전달한다. 이러한 형태의 접근은 대체로 전신 치료로 불린다. 다른 경우에, 보다 표적화된 전달은 치료 효과를 표적 기관에 집중시켜, 치료 이점을 제공하고 부작용을 피할 수 있다. 일부 약물은 최대 이점이 도출되는 최적의 농도 범위를 가지며, 이 범위보다 높거나 낮은 농도는 독성이 있거나 치료 이점을 전혀 생성하지 않을 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 특정 조직 또는 기관에 직접 접근함으로써 영향을 미치는 치료는 상기 설명한 전신 치료와 대조적으로 국부 또는 국소 치료로 불린다. 약물의 지속 방출은 중합체 밖으로의 확산으로 인해 또는 시간 경과에 따른 중합체의 희석에 의해 제어된 속도로 약물을 전형적으로 방출하는 중합체를 포함할 수 있다. 약물의 국부 투여는 약물이 조직에 들어가는 속도 또는 농도와 약물의 약동학을 바꿀 수 있으며, 따라서 정확하게 설계된 물질은 약물 수준을 증가시키거나 약물 방출 속도를 제어함으로써 치료 효과를 최적화할 수 있다.

ii. 국부 투여된 약물

국부 투여될 수 있는 약물 중에는, 다음 계열에 속하는 약물이 있다:

1. 항종양 약물

2. 화학요법제

3. 항감염제(예컨대, 항미생물 약물, 항기생충제, 항바이러스제)

4. 비뇨생식기 약물

5. 항염증 제품

6. 진통제

7. 근골격계 작용 약물

8. 혈액 및 조혈 기관에 작용하는 약물(항출혈제, 항혈전제, 항빈혈 약물)

9. 피부과 약물(항진균제, 소독제)

10. 위장관계(항비만, 산 관련 장애)

체강(cavity) 특징의 특정 값은 이러한 체강 내부에서 질환의 치료에 적합한 국부 약물의 개발에서 주의깊은 고려가 필요하다.

iii. 화학요법 - 항암 약물 - 미토마이신 C

암 치료제로서 사용되는 많은 화학요법(항종양) 약물은 DNA에 결합하여, 합성 억제 및 가닥 파손을 초래한다. 일부 방광내 주입(intravesical instillation)에서, 화학요법 약물은 1-2시간 동안 약 1 mg/ml의 용량 농도로 투여되는 것으로 알려졌다.

방광암 치료의 특정 사례에서, 치료 효과에서의 중요한 매개변수인 화학요법 약물에 의한 방광 조직 침투는 화학요법 약물의 농도와 선형 관계를 나타낸다(Gao X, Au JL, Badalament RA, Wientjes MG. Bladder tissue uptake of mitomycin C during intravesical therapy is linear with drug concentration in urine. Clin Cancer Res. 1998 Jan;4(1):139-43 참조). 또한, 화학요법 약물 침투는 인접한 정상 요로상피보다 종양 조직에서 더 높다. Gao 등은 20 mg/20 ml MMC와 비교하여 40 mg/20 ml를 설치했을 때 조직에서 2배의 미토마이신 C(MMC) 농도를 입증하였고, 인간 방광 종양이 정상 방광 조직보다 MMC의 유의하게 더 높은 조직 흡수를 가지고 있었음을 입증하였다.

화학요법 약물의 항종양 효과는 농도와 노출 시간에 따라 달라진다. Schmittgen 등(Schmittgen TD, Wientjes MG, Badalament RA, Au JL. Pharmacodynamics of mitomycin C in cultured human bladder tumors. Cancer Res. 1991 Aug 1;51(15):3849-56 참조)은, TCC 세포 배양 및 인간 방광 종양 조직 배양 모두에서, MMC에 대한 노출 시간이 감소될 때 유사한 세포 사멸 효과를 얻기 위해 더 높은 농도가 필요함을 입증하였다.

입증된 결론은 더 긴 치료 기간 동안 최적의 약물 농도(치료 효과)를 유지하는 것이 치료 효능을 향상시킬 것이라는 것이다.

iv. 방광 및 다른 내부 체강에서 국부 치료를 위한 필요한 특성

방광과 같은 내부 체강의 질환의 치료에 대한 한 가지 접근법은 적합한 조성물에 포함된 치료제의 국부 적용이다. 이러한 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 필요로 한다:

· 적합한 유동학적 특성(점도, 틱소트로피(thixotropy), G', G'') - 물질을 내부 체강 내로 도입하는 데 필요함

· 접착 - 약물 전달을 향상시키기 위해

· 충분한 가요성을 제공하는 기계적 특성 - 치료 중인 내부 체강의 부피 및 모양 자연적 변화를 따르기 위해

· 생체적합성

· 조성물이 완전히 용해/분해되기 전에 내부 체강에서 또는 고형 종양 내에서 유지되는 기간

· 독성을 증가시키지 않으면서, 증가된 약물 생체이용률

· 적합한 활성 약제학적 성분(API) - 국부/국소 활성 성분으로서 사용되는 것으로 알려진 약물로부터 선택된 의료 약물 또는 약물 유도체

· 하이드로겔에서 약물 또는 API의 유리한 로딩. 특정 임상 프로토콜의 경우, 하이드로겔 내로 혼합된 약물 또는 API의 양과 농도는 규정된 수준으로 설정되어야 한다.

· 혼합물이 각 치료에 대해 최적일 기관 조직 또는 내벽(lining)에 대한 실제 약물 농도와 같은 제어된 방식으로 약물을 방출하는 하이드로겔의 능력. 약물의 방출 프로파일과 표적 조직 내로의 그의 흡착을 결정하는 것은 정확히 혼합물의 특정 조성이다. 예를 들어, 조성물의 증가된 로딩 용량 또는 내부 기관 내벽에 의한 더 쉬운 향상된 흡수를 제공하기 위한 주어진 농도의 특정 제제의 첨가.

· 약물 생존력. 하이드로겔은 혼합된 약물 또는 API의 생존 기간을 감소시키지 않도록 설계 및 시험되어 치료 전반에 걸쳐 방출되는 양이 최적의 치료 효과를 가질 것이다.

v. 당업계에 알려진 표재성 방광암(SBC) 치료의 한계

SBC는 재발이 높은 형태의 암이다. 재발을 낮추기 위해, 경요도 방광종양 절제술(TUR-BT) 직후에 단일 방광내 화학요법 주입으로 환자를 치료하는 것이 필요한 것으로 간주된다.

7개의 무작위 배정된 시험(3.4년의 중앙값 추적 관찰을 갖는 1,476명의 환자)의 메타 분석은 종양 절제술(TUR) 직후 하나의 화학요법 주입이 재발의 상대적 위험을 40%까지 감소시킨다는 것을 입증하였다(Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt 1):2186-90 참조). 주입 시기가 중요하며, 모든 연구에서 주입은 24시간 이내에 투여되었다. 한 연구는 첫 번째 주입이 24시간 이내에 제공되지 않으면 재발 위험이 2배 증가하였음을 보고하였다(Kaasinen E, Rintala E, Hellstrφm P, Viitanen J, Juusela H, Rajala P, Korhonen H, Liukkonen T; FinnBladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol. 2002 Aug;42(2):167-74 참조).

절제 및 첫 번째 즉각적인 치료 후 환자는 종양 진행 및 재발에 대한 이들의 위험에 의해 계층화될 필요가 있다:

· 질환 진행/재발에 대한 낮은 위험을 갖는 환자(30%) - 추가 주입이 필요하지 않음.

· 중간 위험 환자(40-50%) - 일반적으로 미토마이신 C(MMC) 화학요법 주입의 6번의 추가 기간을 받음.

· 고위험 환자(20%) - 6번의 방광내 바실러스 칼메트 게랭(Bacillus Calmette-Guerin(BCG)) 주입으로 치료됨.

표재성 방광암에 대한 현재의 표준 국부 화학요법 치료(방광내 주입)의 효능은 제한적인데, 그것이 배출될 때까지 화학요법 농도 및 시간에 대한 제어가 없기 때문이다. 표준 치료를 2시간까지 연장하기 위한 시도로, 일부 의사들은 방광의 산도를 낮추고, 주입 전에 소변의 부피를 감소시키며, 최소 부피의 식염수에 용해된 화학요법의 최대 농도를 주입하기 위해 행동 조건을 지시한다.

본 발명의 일 목적은 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물 및 하이드로겔, 보다 구체적으로 하기 특성을 갖는 열가역적 하이드로겔을 포함하는 안정한 조성물을 제공하는 것이다: 친수성임; 균질한 형태로 충분히 높은 약물 농도(치료 임계값 초과)로 전체 기관 조직에 약물을 전달하는 데 성공함; 저온에서, 예컨대 약 5℃에서 액체이고 체온에서 반고체(유동하지 않음)이므로, 쉽게 적용됨; 생체적합성임; 치료제의 계속적인 지속 방출을 제공함; 치료제의 방출 속도가 제제의 농도 및 하이드로겔의 분해/용해 속도에 의해 결정됨; 하이드로겔이 분해/용해된 후, 신체 자체의 자연적인 과정에 의해 신체로부터 배출됨.

본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 조성물 및 키트를 사용하여 암, 예컨대 비제한적으로 요로암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 키트의 조성물 또는 재구성된 구성요소는 국소적으로 또는 국부적으로 적용될 수 있다. 국부 투여는 신체 공간 또는 체강 내로의 투여를 포함할 수 있다. 국소 투여는 종양으로의 또는 종양 내로의 투여를 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 목적은 그 안에서 혼합되는 본 발명의 열가역적 하이드로겔에서 미토마이신 C의 빠른 재구성을 제공하여, 키트의 조성물 또는 구성요소의 재구성된 혼합물의 제조를 용이하게 하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 증가된 보관 안정성을 갖는 열가역적 하이드로겔, 및 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 증가된 용해도, 용해되지 않은 육안으로 보이는 입자 및 육안으로 보이지 않는 입자의 감소된 수 및 증가된 로딩 용량을 갖는 열가역적 하이드로겔, 및 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 열가역적 하이드로겔, 및 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 조성물로서, 조성물 내의 주요 불순물의 양이 감소된 것인 조성물을 제공하는 것이다. 불순물의 감소는 특히 열가역적 하이드로겔 및 동결건조된 미토마이신을 포함하는 조성물의 향상된 보관 안정성을 제공한다. 본 발명의 조성물의 이러한 향상된 안정성은 조성물이 사용될 수 있는, 예컨대 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 또는 적용될 수 있는 연장된 기간을 제공한다.

주입하고자 하는 경우, 조성물은 낮은 점도 및 주입 후 충분히 높은 점도 및 더 높은 온도에서 주입을 허용하여 체강으로부터 조성물의 유출을 방지하고 체강 내에서 충분한 체류 시간을 허용하기 위해 상이한 온도에 걸쳐 특정 점도 프로파일을 나타내는 것이 추가로 바람직하다.

청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명은 상기 목적을 충족하도록 설계된다. 그것은 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 및 동결건조된 약제학적 조성물을 조합하는 일련의 시스템을 포함하며, 이는 내부 체강에 집중된 질환의 국부 치료에 특히 적합하다.

일 양태에서, 본 발명은 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제(reverse thermal gelation agent), 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔; 및 미토마이신 C, 및 우레아를 포함하는 증량제를 포함하는 치료적 유효량의 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 구성요소 (a) 및 (b)를 포함하는 키트로서, 구성요소 (a)는 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔을 포함하고; 구성요소 (b)는 미토마이신 C, 및 우레아를 포함하는 증량제를 포함하는 치료적 유효량의 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 것인 키트에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 요로암과 같은 암의 치료에 사용하기 위한, 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물로서, 증량제는, 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔과 조합하여 우레아를 포함하는 것인 동결건조된 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 요로암과 같은 암의 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 요로와 같은 체강 내로 또는 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 요로암과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 요로암과 같은 암의 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 키트에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 키트의 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)를 제공하는 단계, 구성요소 (b)를 구성요소 (a)에서 재구성하는 단계, 및 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 요로와 같은 체강 내로 또는 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 요로암과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 양태에서, 암은 내부 체강, 예컨대 비제한적으로 요로, GI 관, 또는 장 내에 존재한다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 국소 투여, 예컨대 비제한적으로 고형 종양 내로 주사함으로써 고형암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 키트의 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)를 제공하는 단계, 구성요소 (b)를 구성요소 (a)에서 재구성하는 단계, 및 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에서 고형 종양에 투여하는 단계를 포함하는, 국소 투여, 예컨대 비제한적으로 고형 종양 내로 주사함으로써 고형암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1: 일정한 전단 응력에 대한 조성물 G 및 E의 기계적 저항성.

하기 설명에서, 본 발명의 다양한 양태가 설명될 것이다. 설명을 위해, 특정 세부사항이 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 본 발명의 본질적인 특성에 영향을 미치지 않으면서 상세하게 상이한 본 발명의 다른 구현예가 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 명세서에 기재된 것에 의해 제한되지 않고 첨부된 청구범위에 표시된 대로만 제한되며 적절한 범위는 상기 청구범위의 최광의의 해석에 의해서만 결정된다.

하기 정의가 본 발명의 맥락을 위해 제공된다.

본원에 사용된 바와 같이, 단수형 ("a", "an" 및 "the")는 단수형만을 지정하는 것으로 명시적으로 언급되지 않는 한 단수형 및 복수형 모두를 지정한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "포괄하는" 및 "~로 이루어지는" 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 하며, 두 의미는 구체적으로 의도되고 따라서 개별적으로 본 발명에 따른 구현예를 개시한다.

용어 "약" 및 일반적으로 범위의 사용은 용어 약에 의해 한정되는지 여부에 관계없이 이해되는 숫자가 본원에 제시된 정확한 숫자로 제한되지 않는 것을 의미하며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 인용된 범위에 의해 포함되는 범위를 지칭하도록 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 사용되는 맥락을 고려할 때 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, "약"은 특정 용어 또는 값의 최대 플러스 또는 마이너스 10%, 예컨대 최대 플러스 또는 마이너스 5%를 의미할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "내부 체강"은 구멍을 통해 접근가능한 신체 내의 부분, 예를 들어 비제한적으로 입, 뇌, 림프절, 방광, 장, 식도, 직장, 폐, 질, 위, 신우 등 또는 최소 침습 수술에 의해 접근가능한 신체 내의 부분, 예컨대 흉막, 복부, 복막, 골반 등을 설명하기 위해 사용된다. 상기 정의는 영상 유도 복강경 기술에 의해 접근가능한 내부 기관, 예컨대 신장, 심장, 장 등에서의 지방 조직 및 섬유 캡슐 내의 인공적으로 만들어지거나 확대된 체강을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 약물이 투여되는 특정 약리학적 효과를 제공하는 대상체에서의 약물 투여량, 조직 농도 또는 혈장 농도를 각각 의미한다. 단지 편의상, 성인 인간 대상체를 참조하여 예시적인 투여량, 약물 전달량, 치료적 유효량 및 치료적 수준이 하기에 제공된다. 당업자는 특정 대상체 및/또는 병태/질환을 치료하는 데 필요한 표준 관행에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "겔" 또는 "하이드로겔"은 저온에서(예컨대, 약 5℃에서) 액체이고 더 높은 온도에서(14℃ 초과에서)에서 고형화되는 본 발명에서 정의된 바와 같은 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔을 지칭한다. 상기 기재된 바와 같은 겔은 생체 내에서 고체이다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "고체" 및 "반고체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 고체 또는 반고체 물질은 액체가 아니므로 유동할 수 없는 물질임을 의미한다.

용어 "약물", "활성 성분", "활성 약제학적 성분", "API" 및 "치료제"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

미토마이신 C 및 MMC는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

본 발명은 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 및 미토마이신 C의 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본원에 인용된 모든 구현예는 달리 명시되지 않는 한 방법 및 치료에서의 이들의 용도를 포함하여 본 발명에 따른 조성물 및 키트 모두를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 일 양태는 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔; 및 미토마이신 C, 및 우레아를 포함하는 증량제를 포함하는 치료적 유효량의 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 추가 양태는 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)를 포함하는 키트로서, 구성요소 (a)는 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하고; 구성요소 (b)는 미토마이신 C, 및 우레아를 포함하는 증량제를 포함하는 치료적 유효량의 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하는 것인 키트이다.

본 발명의 추가의 양태는 암, 예컨대 내부 체강암, 예를 들어 요로암의 치료에서의 용도를 위한 또는 고형 종양 내로 주사하기 위한, 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물로서, 증량제는, 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔과 조합하여 우레아를 포함한다.

따라서, 본 발명은 동결건조된 미토마이신 C(MMC)와 혼합된 지속 방출 특성을 갖는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔을 제공한다. 이 하이드로겔은 카테터 또는 임의의 다른 수단을 통해 체강, 예컨대 비제한적으로 요로 내로 삽입될 수 있다. 이 하이드로겔은 체강에서 고형화되고 예정된 치료 부위, 예컨대 방광 또는 신우에서 약물 저장소를 형성한다. 겔로부터 MMC의 확산 및 소변에 의한 겔의 부식은 약물을 조직으로 전달하여 장기간 높은 국부 약물 농도를 생성하지만 낮은 전신 노출을 생성한다. 따라서, 상기 시스템은 생체이용률을 증가시키고, 독성을 감소시키며, 치료 효능을 개선한다. 또한, 하이드로겔에 유의한 농도의 MMC를 로딩하고 장기간 종양의 실질적으로 바로 위에 하이드로겔을 적용하는 것은 하이드로겔과 밀접히 접촉된 절제되지 않은 종양을 제거할 수 있다.

본 발명은 이러한 모든 요건을 만족시킬 수 있는 하이드로겔 시스템의 요구되는 특성을 결정하기 위해 치료될 내부 체강의 특징 및 상기 치료를 위한 특정 요건에 기초한 이러한 겔 조성물의 설계를 제공한다.

본 발명은 또한 인간에서 장애를 치료 및/또는 예방하고자 하는 약제를 생산하기 위한 신규 조성물 및 키트의 용도를 포함한다. 이들 약제는 투여 수단과 조합될 수 있으므로, 조성물은 최소 침습 방식으로 체강 내로 도입되고 약물에 대한 체강 조직의 연장되고 향상된 노출을 제공하여, 약물의 개선된 치료 효과 및 감소된 조직 손상의 측면에서 치료 효능을 개선할 수 있다. 본 발명의 하이드로겔은 생체적합성이며 소변, 장액 또는 림프액과 같은 체액에 용해된 후 신체로부터 배출된다. 하이드로겔은 체강을 차단하지 않고, 생체액은 체강에서 흐르며, 부피와 모양 자연적인 변화에 적응한다.

미토마이신 C(MMC)

하이드로겔로부터 방출된 MMC에 표적 조직을 장기간 노출시키는 목적은 다른 기관에 대한 잠재적인 전신 부작용을 감소시키면서 상기 표적 조직의 국부 치료에서 약물의 효능을 향상시키는 것이다. 특정 예로서, 하이드로겔로부터 방출된 항암 약물 MMC에 암세포를 장기간 노출시키는 목적은 암세포 사멸에서 약물의 효능을 향상시켜, 환자 신체의 다른 부분에 대한 화학요법의 전신 효과를 감소시키면서 암 종양의 재발률을 잠재적으로 감소시키는 것이다.

암의 유형과 그의 위치에 따라, 예컨대, 제한된 공간 조건으로 인해, 적용될 수 있는 MMC를 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 양에 있어서 제한이 있을 수 있다. 또한, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔을 통해 적용되는 MMC의 더 많은 투여량을 필요로 하는 암 유형이 있을 수 있다.

MMC는 조성물의 총 중량을 기준으로 광범위한 범위로 본 발명의 조성물 및 키트에 존재할 수 있다. 일 구현예에서, MMC는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 w/v.-% 내지 약 1 w/v.-%의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다. 또 다른 구현예에서, MMC는 키트의 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 총 중량을 기준으로 약 0.05 w/v.-% 내지 약 1 w/v.-%의 농도로 본 발명의 키트에 존재한다.

MMC의 높은 투여량이 필요한 경우, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 중의 고농도의 MMC를 제공하는 것이 실질적으로 필요하다. 따라서, 하이드로겔 내에서 향상된 용해도 효과를 나타내는 약제학적 조성물, 즉 향상된 포화 농도 및 겔에서 MMC 농도를 효과적으로 증가시킬 가능성을 갖는 조성물을 개발할 필요가 있다.

일 구현예에서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 내의 미토마이신 C의 포화 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 mg/mL 내지 약 7 mg/mL이다. 바람직하게는, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 내의 미토마이신 C의 포화 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5.2 mg/mL 내지 약 7 mg/mL이다. 또 다른 구현예에서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 내의 미토마이신 C의 포화 농도는 본 발명에 따른 키트의 재구성 후 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 총 중량을 기준으로 약 4 mg/mL 내지 약 7 mg/mL, 바람직하게는 약 5.2 mg/mL 내지 약 7 mg/mL이다.

MMC:증량제 비

바람직하게는, 활성 성분(MMC)은 동결건조된 형태이다. 활성 성분은 결정형 및/또는 무정형, 또는 이의 임의의 혼합물을 포함한다.

일 구현예에서, 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:3 내지 약 1:20, 예컨대 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 또는 약 1:20의 비로 동결건조된 약제학적 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:4 내지 약 1:15의 비로 동결건조된 약제학적 조성물에 존재한다. 보다 바람직하게는, 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:6 내지 약 1:10, 예컨대 약 1:7 내지 약 1:9의 비로 동결건조된 약제학적 조성물에 존재한다. 더욱더 바람직하게는, 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:8의 비로 동결건조된 약제학적 조성물에 존재한다. MMC와 증량제의 비에 대한 언급은 중량비를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 조성물 및 키트는 미토마이신 C, 및 우레아를 포함하는 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물을 포함한다. 바람직하게는 증량제는 우레아이다.

일 구현예에서, MMC 외에 추가적인 API가 본 발명의 조성물 또는 키트에 존재할 수 있다.

국부 투여될 수 있고 본 발명의 조성물 또는 키트에 추가로 포함될 수 있는 약물 중에는 하기 기재된 바와 같은 하기 계열에 속하는 약물이 있다,

1. 항종양 약물

2. 화학요법제

4. 항염증 제품

5. 혈액 및 조혈 기관에 작용하는 약물(항출혈제, 항혈전제, 항빈혈 약물)

6. 항암 약물

7. 마취 약물

8. 면역요법 약물

9. 백신

10. 살아있는 세포

11. 살아있는 유기체

12. 성장인자 및 창상 치유를 촉진하는 물질

13. 면역조절제

본 발명은 장기간에 걸쳐 제어된 방식으로, 단독으로 또는 다른 활성 성분(API)과 함께 조합된, MMC를 방출하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔을 제공한다. 이러한 기간은 최대 30시간 동안 지속될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 MMC의 특정 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 구속력 없는 예로서, 활성 성분의 평균 방출 속도는 3시간 내에 80% 내지 24시간 내에 80%로 다양할 수 있다. 바람직하게는, MMC의 80%가 약 3-12시간 내에 방출된다. 더욱더 바람직하게는, MMC의 80%가 약 4-8시간 내에 방출된다.

표준으로서, 화학요법 약물은 환자에 의해 용인될 수 있는 최대 농도 수준으로 투여된다. 효능의 추가 개선은 화학요법 약물에 대한 노출 시간을 증가시킴으로써 얻어질 수 있다. 본 발명은 체류 시간뿐만 아니라 기관 전체에 걸쳐 활성 약물의 조직 노출을 증가시킴으로써 이를 달성하도록 설계된다.

API의 더 긴 노출 시간은 뚜렷한 이점이 있으며 활성 성분(들)의 제어 방출을 갖는 약제의 사용시 API를 이용한 장기간 노출은 개선된 요법이 달성될 수 있는 시간 윈도우를 실질적으로 연장시킬 수 있을 것으로 예상된다. MMC의 제어 방출을 갖는 본 발명의 의약 형태의 사용은 실질적으로 보다 일정한 약물 수준을 달성하고 수준 피크의 발생을 피하여, 예를 들어 치료 효능을 개선하고 원치 않는 부작용의 빈도 및 강도를 감소시킬 것으로 예상된다.

또한, 본 발명의 조성물 및 키트의 사용은 투여 빈도를 감소시켜 환자에 의한 수용 및 순응도를 개선한다.

또한 MMC의 제어 방출은 요법의 신뢰성과 안전성에 대한 악영향인 부작용의 증가의 발생 없이 노출을 연장시킬 것으로 예상된다.

하이드로겔:

본 발명의 조성물 및 키트에 포함된 하이드로겔은 적어도 하나의 역열 겔화제를 포함한다. 바람직하게는, 역열 겔화제는 폴록사머이다. 폴록사머는 역열 겔화 조성물을 생성하는, 즉 점도가 다시 감소하는 지점까지 온도가 증가함에 따라 이들의 점도가 증가하는 특징을 갖는, PEG-PPG-PEG(PEG = 폴리에틸렌 글리콜 및 PPG = 폴리프로필렌 글리콜)로 지정된 삼중블록 공중합체의 그룹을 지정한다. 특히, 폴록사머 407은 10℃ 초과 및 인간의 체온, 즉 37℃ 미만인 겔화 온도를 갖는다. 이러한 특징은 낮은 온도에서 체강 내로 액체 상태로 주사 또는 주입되는 화합물을 함유하는 조성물의 능력을 부여할 수 있으며, 이후 조성물이 가온됨에 따라, 그것은 반고체 겔로 고형화되어, 체강의 내벽에 최적의 전달을 위한 약물 저장소로서의 역할을 할 수 있다.

본 발명의 하이드로겔은 내부 체강의 내부 표면에 치료제의 균질한 전달, 및 계속적인 지속 방출을 제공한다.

일반적으로, 본 발명의 하이드로겔은 방광, 입, 비강 및 부비동, 담낭, 식도, 직장, 폐, 질, 자궁, 위, 신우, 흉막, 복부, 복막, 골반, 간, 신장, 심장, 장, 뇌, 림프절 및 척추 등을 포함하는 다양한 내부 체강에서, 예컨대 국부 치료를 위해 적용될 수 있거나, 또는 심지어 주사 또는 임의의 유사한 수단에 의해 고형 종양에 직접 적용될 수 있다.

폴록사머 407(PF-127)은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체로 구성된 비이온성 계면활성제이다. 저농도(10^-4-10^-5%)에서, 이들은 단분자 미셀을 형성하지만, 더 높은 농도는 외부 매질을 마주보는 친수성 폴리옥시에틸렌 사슬을 갖는 소수성 중심 코어로 구성된 다분자 응집체를 초래한다. 임의의 이론에 구애됨이 없이, 미셀화는 주어진 온도에서 임계 미셀 농도를 초과하는 선택된 용매에서 블록 공중합체의 희석 용액에서 일어난다. 더 높은 농도에서, 임계 겔 농도 초과에서, 미셀은 격자로 정렬할 수 있다.

일반적으로 사용되는 폴록사머는 물에 잘 용해되는 폴록사머 188(F-68 등급), 폴록사머 237(F-87 등급), 폴록사머 338(F-108 등급) 및 폴록사머 407(F-127 등급) 유형을 포함한다. F-127은 양호한 가용화 능력, 낮은 독성을 가지므로, 약물 전달 시스템에 양호한 매질로 간주된다.

일 구현예에서, 적어도 하나의 폴록사머는 폴록사머 188, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로부터 선택된다. 바람직하게는, 적어도 하나의 폴록사머는 폴록사머 407이다.

적어도 하나의 역열 겔화제는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다. 바람직한 구현예에서, 역열 겔화제는 폴록사머 407이고 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다.

본 발명의 조성물 및 키트는 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400 또는 PEG-800이다. 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400이다.

약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다. 바람직하게는, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.8%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다. 바람직한 구현예에서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.1% 내지 약 1.8%(w/w) PEG-400을 포함한다.

본 발명의 조성물 및 키트는 점막접착성 중합체를 추가로 포함한다.

일 구현예에서, 점막접착성 중합체는 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, PVP, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올(PVA), 지방, 및 지방산 유도체, 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 점막접착성 중합체는 셀룰로오스 유도체이다. 일 구현예에서, 셀룰로오스 유도체는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 카르복시-메틸셀룰로오스, 카보머, 알기네이트, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시-프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 에틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다.

일 구현예에서, 점막접착성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함한다. 바람직하게는, 점막접착성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다.

점막접착성 중합체는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다.

일 구현예에서, 점막접착성 중합체는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 4.5%(w/w), 예컨대 약 0.01% 내지 약 4%(w/w), 약 0.01% 내지 약 3.5%(w/w), 약 0.01% 내지 약 3%(w/w), 약 0.01% 내지 약 2.5%(w/w), 약 0.01% 내지 약 2%(w/w), 또는 약 0.01% 내지 약 1.5%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다. 바람직하게는, 점막접착성 중합체는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다. 보다 바람직하게는, 점막접착성 중합체는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다. 더욱더 바람직하게는, 점막접착성 중합체는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.3%(w/w)의 양으로 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에 포함된다.

바람직한 구현예에서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/w), 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.3%(w/w) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.

일 바람직한 구현예에서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 폴록사머 407, 약 0.01% 내지 약 5%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 약 0% 내지 약 2.5%의 PEG-400, 및 잔량의 물을 포함한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 폴록사머 407, 약 0.01% 내지 약 0.5%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 약 0% 내지 약 2.5%의 PEG-400, 및 잔량의 물을 포함한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 20% 내지 약 30%(w/w)의 폴록사머 407, 약 0.1% 내지 약 0.3%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 약 0.1% 내지 약 1.8%의 PEG-400, 및 잔량의 물을 포함한다.

본 발명의 조성물 및 키트는 직접 주사 또는 주입과 같은 국소 투여에 적합한 것일 수 있다. 본 발명의 조성물 및 키트는 바람직하게는 방광내 주입에 적합하다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본원에 기재된 하이드로겔은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 추가로 포함할 수 있다:

(a) 증점 화합물;

(b) pH 변형 물질;

(c) 가용화제; 및

(d) 밀착 연접 변형제 및 투과성 향상제.

증점 화합물은 폴리카보필(디비닐 글리콜과 가교결합된 아크릴산의 중합체), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 마찬가지로 다른 천연, 합성 또는 부분적 합성 중합체, 예를 들어 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시-프로필셀룰로오스(HPC), 다른 하이드록시알킬셀룰로오스 및 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 카르복시-메틸셀룰로오스 및 이의 염, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴레이트, 젤라틴, 카보폴, 전분 또는 전분 유도체뿐만 아니라 구아 검 및 잔탄 검과 같은 검을 사용할 수 있다.

pH 변형 물질은 산, 염기 및 완충액을 포함한다. 이들 물질의 첨가는 API를 안정화시킬 수 있다.

바람직하게 사용되는 가용화제 화합물은 PEG, DMSO, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 및 사이클로덱스트린이다.

밀착 연접 변형제 및 투과 향상제는 DMSO, 과산화수소, 프로필렌 글리콜, 올레산, 세틸 알코올, 벤즈알코늄 클로라이드, 소듐 라우릴 설페이트, 이소프로필 미리스테이트, 트윈 80, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 나트륨 라우로일사르코시네이트, 소르비탄 모노라우레이트, 메틸설포닐메탄을 포함한다.

체강에서 MMC의 방출 속도

활성 성분의 제어 방출을 갖는 본 발명에 따른 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 바람직하게는 3 내지 24시간 사이의 시간 간격에서 80%의 평균 방출 속도(3시간 내에 80% 및 24시간 내에 80%)를 갖는다.

특히 바람직한 구현예에서, 미토마이신 C는 하기 조건 하에서: 체온에서; 약 4.5 내지 약 8.0 범위의 pH에서, 및 약 3 내지 약 24시간의 시간 범위에서 약 80%의 속도로, 내부 체강, 예컨대 비제한적으로 요로 내로 방출된다.

활성 성분의 제어 방출을 갖는 본 발명의 조성물은 활성 성분의 방출이 변형된 모든 조성물, 특히 MMC를 포함하는 방광내 액체 용액의 속방성 형태와 비교하여 방출이 유의하게 더 느린 모든 조성물을 지칭한다는 점이 강조되어야 한다.

바람직하게는, 미토마이신 C는 동결건조된 형태이다. 동결건조된 MMC는 결정 형태 또는 무정형 형태 또는 이의 결정 및 무정형 형태의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 본 발명은 국부적으로 사용되도록 의도된 조성물 및 키트를 제공한다. 따라서, 상기 하이드로겔 겔을 이용하여 체강 내에 약물 저장소를 형성할 수 있도록 상기 약제학적 조성물을 구멍(천연 또는 인공)을 통해 신체 기관에 적용할 수 있는 장치를 갖는 것이 유용할 것이다. 이러한 조성물은 (i) 체강 내에서 약물 또는 약물들의 제어 방출을 허용하고; (b) 하이드로겔의 점진적인 희석을 가능하게 하고; (c) 적정한 기간 내에 신체로부터 배출될 것이다.

본 발명의 조성물은 미토마이신 C(MMC) 외에도 보다 효율적인 암 치료를 위한 다양한 약물을 추가로 포함할 수 있다.

조성물의 점도

일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 4℃ 내지 약 12℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 4℃ 내지 약 12℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다.

일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 50 mPa·s 내지 약 1500 mPa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 300 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5℃의 온도에서 약 300 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 5℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다.

일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 1000 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 300 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 14℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만, 예컨대 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다.

일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3000 Pa·s 내지 약 10000 Pa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3500 Pa·s 내지 약 7000 Pa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3800 Pa·s 내지 약 6500 Pa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 19℃의 온도에서 약 4000 Pa·s 내지 약 6000 Pa·s의 점도를 갖는다.

일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 4℃ 내지 약 12℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 4℃ 내지 약 12℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다.

일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 50 mPa·s 내지 약 1500 mPa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 300 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 5℃의 온도에서 약 300 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 5℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다.

일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 1000 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 300 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 14℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만, 예컨대 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는다.

일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3000 Pa·s 내지 약 10000 Pa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3500 Pa·s 내지 약 7000 Pa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3800 Pa·s 내지 약 6500 Pa·s의 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 하이드로겔에서 구성요소 (b)의 재구성시 약 19℃의 온도에서 약 4000 Pa·s 내지 약 6000 Pa·s의 점도를 갖는다. .

본 발명에 따른 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 점도는 브룩필드 점도계를 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 점도는 스핀들 SC4-14, 열전쌍, 및 작은 샘플 어댑터 챔버 SC4-6R(P)를 포함하는 "낮은 점도(Low Viscosity)"(LV) 및 "보통 점도(Regular Viscosity)"(RV) 브룩필드 점도계를 사용하여 온도의 함수로 시험될 수 있다. LV 브룩필드 점도계에서의 점도는 겔화점 미만의 온도에서 100 rpm 또는 200 rpm의 스핀들 속도를 사용하여 측정될 수 있다. RV 브룩필드 점도계에서의 점도는 겔화점 초과의 온도 동안 0.1 rpm의 스핀들 속도를 사용하여 측정될 수 있다. 겔화점은 점도의 급격한 증가가 관찰되는 온도로서 결정될 수 있다.

임의의 이론에 구애됨이 없이, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔로부터 약물의 방출은 겔이 신체에 적용된 후 동시에 일어나는 두 가지 현상, 즉 (1) 겔로부터 수성 매질(예컨대, 소변)로의 약물 확산; (2) 수성 매질에서 겔 자체의 용해로 인해 발생하는 것으로 여겨진다.

다시 임의의 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 맥락에서 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔의 비제한적 예에서, 조성물의 친수성 특성은 유리한 특징인 것으로 여겨진다. 그것은 약물이 본질적으로 방출되고 방광과 같은 체강 내부에 외래 중합체 조성물 잔류물을 남기지 않으면서 치료 기간이 종결된 후에 중합체 조성물을 소변에서 점진적으로 용해시킨다.

본 발명의 조성물 및 키트에 포함된 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 역열 겔화(Reverse Thermal Gelation, RTG) 특성을 가지므로, 저온에서 자유롭게 유동하는 저점도 액체로서 주입될 수 있으며 체온에 노출시 겔을 형성한다. 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 및 MMC를 포함하는 조성물 및 키트는 우수한 유동학 특성, 높은 생체접착 능력 및 높은 치료 효능을 나타낸다.

겔화점

겔화 온도(겔화점)는 조성물의 설계에서 하나의 매개변수이다. 그것은 표적 조직의 조성물의 전달을 허용하여, 주입 전에 구성요소 (a)와 구성요소 (b)의 혼합 및 투여 후 고형화를 가능하게 해야 한다. 겔화 온도는 또한 하이드로겔의 강도 및 용해 속도와 연관될 수 있으므로 장시간 노출에 필요한 온도이어야 한다.

하이드로겔의 유연성은 근육의 확대/축소 또는 굴곡(flexing)의 사이클을 통해 부피와 모양 및 자연적인 변화에 적응할 수 있도록 하는 데 필요하다. 예를 들어, 본 발명의 조성물이 주입될 경우 방광의 부피는 100 ml이고, 자연적으로 소변으로 가득차는 경우, 그것은 300 ml 또는 그 이상까지 커질 수 있다. 본 발명의 조성물은 체온에서 높은 점도(즉, 4000 Pa·s 내지 약 6000 Pa·s)로부터 비롯되는 물리적 강도에 의해 이러한 팽창 및 붕괴의 사이클을 견디도록 설계된다.

용해도

본 발명자들은 놀랍게도 MMC를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물의 증량제가 우레아를 포함하는 경우, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔에서 MMC의 더 높은 포화 농도가 얻어질 수 있음을 발견하였다.

본 발명에 따른 키트의 조성물 및 구성요소 (a) 및 (b)의 재구성된 혼합물은 용해되지 않은 육안으로 보이는 입자 및 소량의 육안으로 보이지 않는 입자 없이 더 나은 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 임의의 이론에 구애됨이 없이, 본 발명자들은 육안으로 보이는 입자 및 육안으로 보이지 않는 입자의 감소된 수를 갖는 본 발명에 따른 조성물 및 재구성된 혼합물이 더 높은 균질성 및 더 높은 효능을 갖는 하이드로겔을 생성한다고 믿는다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 증량제로서 우레아를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물과 함께 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔이 유의하게 감소된 수의 용해되지 않은 육안으로 보이는 입자 및 육안으로 보이지 않는 입자를 갖는 하이드로겔을 생성한다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 육안으로 보이는 입자는 100 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자이다. 본 발명에 따른 육안으로 보이지 않는 입자는 1 μm 내지 100 μm 범위의 크기를 갖는 입자로 이해되어야 한다. 육안으로 보이지 않는 입자의 수는 당업계에 적용되는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예컨대 유동 이미징 현미경법에 의해 결정될 수 있다. 증량제로서 우레아를 사용함으로써 만니톨과 같은 다른 증량제와 비교하여 육안으로 보이는 입자 및 육안으로 보이지 않는 입자의 수가 유의하게 감소될 수 있는 것으로 여겨진다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 10 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 10,000개 이하, 바람직하게는 1 ml당 10 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 9,000개 이하, 더욱 바람직하게는 1 ml당 10 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 8,000개 이하 갖는다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 5000개 이하, 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 3000개 이하, 더욱 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 2000개 이하 갖는다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 50 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 100개 이하, 바람직하게는 1 ml당 50 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 80개 이하, 더욱 바람직하게는 1 ml당 50 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 60개 이하 갖는다.

보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 100 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 50개 이하의 입자, 바람직하게는 1 ml당 100 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 30개 이하의 입자, 보다 바람직하게는 1 ml당 100 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 20개 이하의 입자를 갖는다.

바람직하게는, 구성요소 (b)가 본 발명에 따른 키트의 구성요소 (a)에서 재구성되는 경우, 재구성된 혼합물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 10 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 10,000개 이하, 바람직하게는 1 ml당 10 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 9000개 이하, 더 바람직하게는 1 ml당 10 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 8000개 이하 갖는다.

바람직하게는, 구성요소 (b)가 본 발명에 따른 키트의 구성요소 (a)에서 재구성되는 경우, 재구성된 혼합물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 5000개 이하, 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 3000개 이하, 더 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 2000개 이하 갖는다.

바람직하게는, 구성요소 (b)가 본 발명에 따른 키트의 구성요소 (a)에서 재구성되는 경우, 재구성된 혼합물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 50 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 100개 이하, 바람직하게는 1 ml당 50 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 80개 이하, 더 바람직하게는 1 ml당 50 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 60개 이하 갖는다.

보다 바람직하게는, 구성요소 (b)가 본 발명에 따른 키트의 구성요소 (a)에서 재구성되는 경우, 재구성된 혼합물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 100 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 50개 이하의 입자, 바람직하게는 1 ml당 100 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 30개 이하의 입자, 더 바람직하게는 1 ml당 100 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 20개 이하의 입자를 갖는다.

본 발명은 또한 인간에서의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 생산하기 위한 신규 조성물 및 키트의 용도를 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 키트는 요로암의 치료에 사용하기 위한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체의 요로 내로 투여하는 단계를 포함하는, 요로암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

일 구현예에서, 투여는 본 발명의 조성물을 요로의 내부 체강 내로 도입하고, 상기 조성물을 요로의 내부 체강의 내부 표면의 적어도 일부에 적용하고, 상기 조성물을 요로의 내부 체강의 내부 표면에 접착시키는 것을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 키트의 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)를 제공하는 단계, 구성요소 (b)를 구성요소 (a)에서 재구성하는 단계, 및 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체의 요로 내로 투여하는 단계를 포함하는, 요로암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 키트의 구성요소 (b)의 동결건조된 약제학적 조성물의 증량제가 우레아를 포함하는 경우 구성요소 (a) 및 (b)의 신속한 재구성이 제공될 수 있음을 발견하였다. 그것은 구성요소 (b)를 구성요소 (a)에서 재구성하는 것이 단지 15분 이하, 예컨대 10분 이하, 바람직하게는 7분 이하, 및 보다 바람직하게는 5분 이하로 소요된다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 구성요소 (b)는 구성요소 (a)에서 10분 이하, 보다 바람직하게는 7분 이하, 및 더욱더 바람직하게는 5분 이하 내에 완전히 용해된다.

또한 본 발명의 조성물은 우수한 안정성 및 더 적은 분해 생성물을 갖는 것으로 여겨진다. 이는 구성요소 (a) 및 (b)를 재구성한 후의 본 발명에 따른 키트에 대해서도 동일하게 적용된다.

구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물이 안정하고 환자에게 투여하기 전에 특정 기간 동안 보관될 수 있는 것이 또한 바람직하다. 본 발명자들은 놀랍게도 MMC를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물의 증량제가 우레아를 포함하는 경우, 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성 후에 보관 안정성이 증가되고, 재구성된 혼합물이 더 오래 보관되고 사용될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 마찬가지로 증가된 보관 안정성을 나타낸다. 이와 관련하여, 본 발명자들은 놀랍게도 동결건조된 약제학적 조성물의 증량제가 우레아를 포함하는 경우, 만니톨과 같은 다른 증량제와 비교하여 불순물의 양이 감소될 수 있음을 발견하였다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 키트의 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 조성물 및 재구성된 혼합물은 최대 48시간, 최대 36시간 또는 최대 24시간 동안 보관될 수 있다.

일 구현예에서, 불순물은 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센, 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 존재하는 경우, 이들 화합물 각각은 0.5% w/w 미만, 바람직하게는 0.1% w/w 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및/또는 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센은, 존재하는 경우, 재구성 직후(T=0시간) 0.5% w/w 미만, 바람직하게는 0.1% w/w 미만의 양으로 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물에 존재한다. 일 구현예에서, 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및/또는 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센은, 존재하는 경우, 재구성 8시간 후 0.5% w/w 미만, 바람직하게는 재구성 24시간 후 1.0%의 양으로 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물에 존재한다. 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다.

일 구현예에서, 투여는 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 요로의 내부 체강 내로 도입하고, 상기 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 요로의 내부 체강의 내부 표면의 적어도 일부에 적용하고, 상기 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 요로의 내부 체강의 내부 표면에 접착시키는 것을 포함한다.

바람직하게는, 요로의 내부 체강은 방광 또는 상부 요로이다.

바람직하게는, 요로암은 방광암 또는 상부 요로 상피암(UTUC)이다.

하기에 제시된 비제한적인 예는 내부 체강에 적용될 특정 치료에 의해 요구되는 바와 같은 상이한 방출 프로파일, 유동 특징, 주입 온도, 코팅층 두께 및 추가 특징을 제공하기 위한 그의 조작을 허용하는, 다양한 조성물에 의해 제공되는 다재다능성을 예시한다.

일 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 키트의 재구성된 구성요소 (a) 및 (b)의 혼합물은 카테터를 사용하여 본질적으로 빈 방광 내로 삽입된다. 조성물은 방광 내로 자유롭게 유동할 수 있을 만큼 물질 점도가 충분히 낮은 약 1℃ 내지 약 18℃ 범위의 저온에서, 보다 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 18℃ 범위의 온도에서 삽입된다. 액체 물질이 방광 내로 유동함에 따라, 그것은 자연스럽게 체온에 의해 가열되고 결국 상기 온도에 도달한다. 조성물의 온도가 겔화 온도에 도달하는 경우, 그것은 액상에서 점성 겔상으로 이동한다. 본 발명의 방법은 조성물이 활성제의 유효량을 조직에 전달하는 것을 보장하도록 설계된다.

본 발명의 조성물의 다재다능성 및 그의 물리화학적 특성을 제어하는 능력은 통증 감소, 염증 및 다른 원치않는 효과의 회피를 포함하여, 화학요법 치료에서 바람직할 수 있는 추가 활성 성분의 통합을 허용하고 지속 방출 투여를 최적화할 수 있다. 따라서, 항암제 역할을 하는 활성 성분 MMC 외에, 다른 약물, 그 중에서도 최적의 치료를 위해 다양한 활성 성분의 점진적인 방출 효과를 활용하는 SBC로 고통받는 환자에 대한 의학적 요구에 따라, 마취제(예컨대, 리도카인), 응고제(예컨대, 프로컨버틴), 항응고제(예컨대, 헤파린), 항염증 약물(스테로이드성 및 비스테로이드성) 등이 겔 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 키트는 활성 성분으로서 MMC를 포함한다. 구체적으로, 항암 약물 미토마이신 C(MMC)는 시험관내 환경에서 실험적으로 활용되었으며, 동물 표본의 내부 방광벽에 그리고 생체내 시험에서 적용되었다. 또 다른 API와 함께 또는 또 다른 API 없이 MMC는 제어된 방식으로 방출되며, 방광 내부에서의 체류 시간은 평소 1-2시간(배뇨까지) 대신에 대략 최대 30시간이다.

상기 기술되고 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명은 MMC를 내부 체강으로전달하기에 바람직한 약제학적 조성물의 특성의 요건을 충족시키도록 설계된다. 본 발명의 조성물의 특성은 다음과 같다:

(a) 상당한 기간 동안 약물 전달을 지속하는 겔의 능력에 크게 영향을 미치는 체강 내의 고도로 액체인 환경을 극복함/견딤(겔 용해 속도는 치료 기간 및 따라서 치료 효능을 증가시키기 위해 가능한 한 낮아야 함);

(b) 주사기/의료 장치를 막을 위험 없이 간단한 주입을 허용하는 바람직한 온도(예컨대, 내부 체온)에서 겔화함;

(c) 카테터 전달 겔 주입을 가능하게 할 만큼 충분히 낮고 체강 내에서 긴 체류(체류 시간이 더 길음)를 허용할 만큼 충분히 높은 점도를 보유함;

(d) 요로 내의 고도의 액체 환경에도 불구하고 증가된 국소 약물 전달을 가능하게 하는 충분한 점막접착성을 가지고, 카테터 보조 주입을 허용하기에 너무 점성은 아님;

(e) 약물을 표적 부위에 효과적으로 전달하기에 충분히 긴 기간 동안 그리고 장기간 사용 동안 안정함.

본원에 개시된 구현예는 단지 복수의 가능성의 예를 도시한다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원에 도시된 구현예는 이러한 특징 및 구성의 제한을 형성하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 설명된 특징의 임의의 가능한 조합 및 구성은 본 발명의 범위에 따라 선택될 수 있다. 본 발명의 하나의 특정 양태(예컨대, 본 발명의 조성물)와 관련하여 본원에 기술된 모든 구현예 및 바람직한 구현예는 마찬가지로 본 발명에 따른 키트, 약제학적 조성물, 용도 및 방법과 같은 본 발명의 모든 다른 양태에 적용될 것이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시될 것이며, 이는 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

실시예

하기 실시예에서, 열가역적 하이드로겔 및 i) MMC 및 증량제로서 우레아를 포함하는 동결건조된 조성물 또는 ii) MMC 및 증량제로서 만니톨을 포함하는 동결건조된 조성물을 포함하는 제제를 시험하였다.

본 실시예에서 사용된 열가역적 하이드로겔은 폴록사머 407(PF-127)(27.0% w/w); 폴리에틸렌 글리콜, 평균 MW = 400(PEG-400)(1.0% w/w); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)(0.2% w/w)와 나머지(71.8%) 2차 증류수를 포함하였다.

MMC 및 만니톨을 포함하는 동결건조된 조성물은 1:2 w/w MMC:만니톨로 구성되었고, 이는 예를 들어 Accord Healthcare로부터 상업적으로 이용가능하다.

MMC 및 우레아를 포함하는 동결건조된 조성물은 하기 미토마이신/우레아 비로 특허 출원 US 제2016/256391호에 기술된 공정에 따라 제조되었다:

a) 1:4 w/w MMC:우레아

b) 1:5 w/w MMC:우레아

c) 1:6 w/w MMC:우레아

d) 1:8 w/w MMC:우레아

e) 1:10 w/w MMC:우레아

f) 1:15 w/w MMC:우레아

열가역적 하이드로겔에서 재구성된 MMC를 포함하는 동결건조된 조성물이 표 1에 요약되어 있다.

[표 1]

동결건조된 조성물

하이드로겔 내의 MMC 농도는 하기 실시예에서 달리 명시적으로 나타내지 않는 한 4 mg/mL이었다. 하기 실시예에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 하기 프로토콜에 따라 열가역적 하이드로겔에서 재구성하였다: 2 ml의 주사용수를 프리웨팅 용액(prewetting solution)으로서 4 ml의 하이드로겔과 혼합하고, MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 프리웨팅 용액과 혼합한 다음, 혼합물에 14 mL의 하이드로겔을 첨가하였다.

실시예 1a: 재구성 후 육안으로 보이는 입자

하이드로겔과 혼합한 후 조성물 A(참조), E 및 F에 대해 육안으로 보이는 입자를 시험하였다. 육안으로 보이는 입자의 수를 FlowCam® 기기(Dynamic Image Analysis)에 의해 결정하였다. FlowCam® 기기 시험을 위한 샘플을 시험 전에 물로 1:1 희석하였다. 결과가 표 2에 요약되어 있다.

[표 2]

조성물 내의 육안으로 보이는 입자의 수

표 2에 나타낸 바와 같이, 증량제로서 우레아를 포함하는 본 발명에 따른 조성물 E 및 F는 조성물 A와 비교하여 육안으로 보이는 입자를 나타내지 않았다.

실시예 1b: -20℃에서 유지 시간 동안 육안으로 보이는 입자

하이드로겔과 혼합한 후 육안으로 보이는 입자를 (-20℃)에서 최대 9일 동안 보관한 후 조성물 A 및 E에 대해 시험하였다. 육안으로 보이는 입자의 수를 육안 관찰에 의해 결정하였다. 결과가 표 3에 요약되어 있다.

[표 3]

-20℃에서 보관 후 육안으로 보이는 입자

표 3에 나타난 바와 같이, 증량제로서 우레아를 포함하는 본 발명에 따른 조성물 E는 보관 4일 후 많은 육안으로 보이는 입자가 관찰된 증량제로서 만니톨을 포함하는 조성물 A와 비교하여 적어도 9일 동안 -20℃에서 보관 후 육안으로 보이는 입자를 나타내지 않았다.

조성물 E가 조성물 A와 비교하여 더 긴 사용 유지 시간을 제공한다는 것이 용해도 및 육안으로 보이는 입자와 관련하여 명확하게 관찰된다. 따라서, 보관 안정성은 재구성 후 유의하게 증가하고 조성물은 더 오래 보관되고 사용될 수 있다.

실시예 2: 육안으로 보이지 않는 입자

본 발명에 따른 조성물 E 및 G뿐만 아니라 조성물 A(참조)에 대해 육안으로 보이지 않는 입자의 수 및 그 분포를 시험하였다. 육안으로 보이지 않는 입자의 수와 분포를 FlowCam® 기기(Dynamic Image Analysis)에 의해 결정하였다. 샘플을 검사 전에 2배 희석하였다. 결과가 표 4에 요약되어 있다.

[표 4]

육안으로 보이지 않는 입자의 수

표 4에 나타낸 바와 같이, 증량제로서 우레아를 포함하는 본 발명에 따른 조성물 E 및 G는 증량제로서 만니톨을 포함하는 조성물 A와 비교하여 유의하게 더 적은 육안으로 보이지 않는 입자를 나타낸다.

실시예 3: 재구성 시간

동결건조된 조성물은 환자 투여 전에 다시 용액으로 재구성되어야 하며, 이와 관련하여 긴 재구성 시간은 이상적이지 않다. 재구성 시간은 동결건조된 약물의 개발에서 매우 중요한 매개변수이다. MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 하기 프로토콜에 따라 열가역적 하이드로겔에서 재구성하였다: 2 ml의 주사용수를 프리웨팅 용액으로서 4 ml의 하이드로겔과 혼합하고, MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 프리웨팅 용액과 혼합한 다음, 혼합물에 14 mL의 하이드로겔을 첨가하였다. 조성물 제조를 위한 재구성 시간을 실질적으로 모든 미토마이신이 겔 내에서 용해되는 시간으로서 추정하였다.

[표 5]

재구성 시간

표 5에 나타낸 바와 같이, 1:8(MMC:우레아)로 우레아를 포함하는 조성물 E는 유의하게 더 짧은 재구성 시간을 나타낸다. 유의한 짧은 재구성 시간은 제품의 사용을 단순화하는 매우 중요한 매개변수이다.

실시예 4: 불순물 평가

조성물 A(참조) 및 본 발명에 따른 조성물 E 및 G의 불순물을 결정하였다.

불순물 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센은 극성 용매에서 발생하는 미토마이신의 일반적으로 알려진 불순물이다.

불순물 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센을 조성물 재구성 직후(T=0) 및 30℃에서 8h(T=8h) 및 24h(T=24h) 동안 보관 후 4 mg/mL의 미토마이신 농도에서 조성물 A(참조) 및 본 발명에 따른 E에서 시험하였다. MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 하기 프로토콜에 따라 열가역적 하이드로겔에서 재구성하였다: 2 ml의 주사용수를 프리웨팅 용액으로서 4 ml의 하이드로겔과 혼합하고, MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 프리웨팅 용액과 혼합한 다음, 혼합물에 14 mL 하이드로겔을 첨가하였다. 불순물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 시험하였다. 결과가 각각 표 6 및 표 7에 요약되어 있다.

[표 6]

T=0에서 조성물 A 및 E, 4 mg/ml MMC에서의 불순물

[표 7]

30℃에서 8시간 및 24시간 보관 후 조성물 A 및 E, 4 mg/ml MMC에서의 불순물

표 6 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 증량제로서 우레아를 포함하는 본 발명의 조성물 E는 증량제로서 만니톨을 포함하는 조성물 A와 비교하여 재구성 후 T=0, T=8 h 및 T=24 h에서 유의하게 더 적은 불순물을 나타낸다. 특히, 불순물 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센의 양은 본 발명에 따른 조성물에서 유의하게 더 낮다. 따라서, 보관 안정성은 재구성 후 유의하게 증가되고, 재구성된 혼합물은 더 오래 보관되고 사용될 수 있다. 재구성 후 더 긴 안정성은 제품의 사용을 단순화하는 중요한 매개변수이다.

불순물 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센을 조성물 재구성 직후(T=0) 및 30℃에서 8시간(T=8시간) 및 24시간(T=24시간) 및 48시간(T=48) 동안 보관 후 최종 MMC 농도 1.33 mg/mL에서 조성물 A(참조), 본 발명에 따른 E 및 G에서 추가로 결정하였다. MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 하기 프로토콜에 따라 열가역적 하이드로겔에서 재구성하였다: 2 ml의 주사용수를 프리웨팅 용액으로서 4 ml의 하이드로겔과 혼합하고, MMC를 포함하는 동결건조된 조성물을 프리웨팅 용액과 혼합한 다음, 혼합물에 14 mL 하이드로겔을 첨가하였다. 불순물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 시험하였다. 결과가 표 8에 요약되어 있다.

[표 8]

T=0 및 30℃에서 24시간 및 48시간 보관에서 조성물 A, E 및 G에서의 불순물

표 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물 E 및 G는 조성물이 1.33 mg/ml의 MMC 농도에서 제조될 때의 조성물 A와 비교하여 재구성 후 T=0, T=24시간 및 T=48시간에서 더 적은 불순물을 나타낸다. 특히, 불순물 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센의 양은 유의하게 더 낮다. 따라서, 보관 안정성은 만니톨을 우레아로 대체함으로써 유의하게 증가될 수 있다.

실시예 5: 점도 및 겔화 온도

본 발명에 따른 증량제로서 우레아를 포함하는 조성물의 점도 및 겔화 온도를 결정하고 만니톨을 포함하는 조성물 A(참조)와 비교하였다.

시험된 조성물의 점도를 스핀들 SC4-14, 열전쌍, 및 작은 샘플 어댑터 챔버 SC4-6R(P)를 포함하는 "낮은 점도(Low Viscosity)"(LV) 및 "보통 점도(Regular Viscosity)"(RV) 브룩필드 점도계를 사용하여 온도의 함수로서 시험하였다. LV 브룩필드 점도계에서의 점도를 겔화점 미만의 온도에서 100 rpm 또는 200 rpm의 스핀들 속도를 사용하여 측정하였다. RV 브룩필드 점도계에서의 점도를 겔화점 초과의 온도에서 0.1 rpm의 스핀들 속도를 사용하여 측정하였다. 겔화점을 점도의 급격한 증가가 관찰되는 온도로서 결정하였다.

14℃ 및 19℃에서 결정된 점도 및 조성물 A(참조) 및 조성물 B 내지 G의 겔화 온도가 표 9에 요약되어 있다.

[표 9]

14℃ 및 19℃에서의 점도 및 겔화 온도

표 9에 나타낸 바와 같이, 조성물 A, 및 B 내지 F의 점도 및 겔화점은 4600 Pa·s 내지 5700 Pa·s의 범위이다. 본 발명자들은 더 낮은 겔화점 및 더 높은 점도가 더 긴 체류 시간 및 활성 성분에 대한 연장된 노출에 기여한다고 믿는다.

실시예 6: 기계적 특성

수성 환경에서 일정한 전단 응력에 대한 기계적 저항성을 유동 피크 유지 시험에 의해 조성물 G 및 E에 대해 결정하였다. 이 시험은 비뇨기계에서의 응력 조건을 모사하고 비뇨기계 내의 상이한 조성물의 비교 행동을 예측하기 위해 개발되었다. 더 긴 응력 시간에 기계적 실패를 나타내는 조성물은 비뇨기계에서 사용하기에 유리하고 더 긴 노출 시간을 제공할 것으로 예상된다.

250 Pa의 일정한 전단 응력과 시간의 함수로서 1 N의 축력(axial force) 하에서 유동 피크 유지 시험을 DHR-1 레오미터(TA-Instruments)를 사용하여 적용하였다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 수성 환경에서 일정한 전단 응력에 대한 조성물 E의 기계적 저항성은 조성물 G보다 더 높다(즉, 점도의 급격한 감소로 나타나는 기계적 실패에 더 긴 시간이 필요함). 놀랍게도 1:8 MMC:우레아(조성물 E)의 비가 하이드로겔의 우수한 기계적 특성을 산출한다는 것이 발견되었다.

실시예 7: 하이드로겔에서의 용해도

하이드로겔에서 우레아 또는 만니톨을 함유하는 동결건조된 MMC의 용해도를 시험하였다. 동결건조된 MMC를 하이드로겔 내로 과량으로 배합하고(1:2의 중량비의 동결건조된 MMC:하이드로겔), 2-8℃에서 1시간 동안 교반하였다. 원심분리 후 0.45 μm 필터를 통한 여과에 의해 얻은 샘플의 입자가 없는 부분을 HPLC에 의해 분석하였다. 결과가 표 10에 요약되어 있다.

[표 10]

하이드로겔에서의 MMC 용해도

표 10에 나타낸 바와 같이, 증량제로서 우레아를 포함하는 본 발명의 조성물 E는 증량제로서 만니톨을 갖는 조성물 A와 비교하여 열가역적 하이드로겔에서 더 높은 MMC 용해도를 나타낸다.

Claims

a) 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔; 및
b) 미토마이신 C, 및 우레아를 포함하는 증량제를 포함하는 치료적 유효량의 동결건조된 약제학적 조성물
을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 미토마이신 C는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 w/v.-% 내지 약 1 w/v.-%의 농도로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 내의 미토마이신 C의 포화 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 mg/mL 내지 약 7 mg/mL인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔 내의 미토마이신 C의 포화 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5.2 mg/g 내지 약 7.0 mg/g인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 약제학적 조성물에서 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:3 내지 약 1:20의 비로 존재하는 것인 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 약제학적 조성물에서 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:4 내지 약 1:15의 비로, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:10의 비로 존재하는 것인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 약제학적 조성물에서 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:8의 비로 존재하는 것인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제는 우레아인 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 역열 겔화제는 폴록사머를 포함하고, 바람직하게는 폴록사머는 폴록사머 407, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 역열 겔화제는 폴록사머 407인 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0.1% 내지 약 1.8%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400 또는 PEG-800, 바람직하게는 PEG-400인 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.1% 내지 약 1.8%(w/w) PEG-400을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.01% 내지 약 1%(w/w), 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/w), 보다 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.3%(w/w)의 점막접착성 중합체를 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 중합체는 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, PVP, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올(PVA), 지방, 및 지방산 유도체, 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 중합체는 셀룰로오스 유도체인 조성물.
제16항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 카르복시-메틸셀룰로오스, 카보머, 알기네이트, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제16항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시-프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 에틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하고, 바람직하게는 점막접착성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)인 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/w), 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.3%(w/w) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 체강 내로의 주입 또는 국소 투여에 적합한 것인 조성물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하이드로겔 형태인 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 4℃ 내지 약 12℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만의 점도를 갖는 것인 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 50 mPa·s 내지 약 200 mPa·s의 점도를 갖는 것인 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만의 점도를 갖는 것인 조성물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3000 Pa·s 내지 약 10000 Pa·s의 점도를 갖는 것인 조성물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 5000개 이하, 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 3000개 이하, 더욱 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 2000개 이하 갖는 것인 조성물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및/또는 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센을 추가로 포함하고, 존재하는 경우, 이들 화합물 각각은 0.5% w/w 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 조성물.
제29항에 있어서, 암은 요로암이고, 바람직하게는 요로암은 방광암 또는 상부 요로 상피암(UTUC)인 조성물.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 체강 내로 또는 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
제31항에 있어서, 암은 요로암, 바람직하게는 방광암 또는 상부 요로 상피암(UTUC)이고, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 조성물은 이를 필요로 하는 대상체의 요로 내로 투여되는 것인 방법.
제31항 또는 제32항에 있어서, 투여는 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 요로와 같은 내부 체강 내로 도입하고, 상기 조성물을 요로와 같은 내부 체강의 내부 표면의 적어도 일부에 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 내부 체강은 요로, 바람직하게는 방광 또는 상부 요로인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 체온에서; 약 4.5 내지 약 8.0 범위의 pH에서, 및 약 3 내지 약 24시간의 시간 범위에서 약 80%의 비율의 조건 하에서, 요로의 상기 내부 체강 내로 미토마이신 C를 방출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 적어도 4시간 동안 내부 체강 내에 유지되는 것인 방법.
구성요소 (a) 및 (b)를 포함하는 키트로서,
구성요소 (a)는 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔을 포함하고;
구성요소 (b)는, 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 치료적 유효량의 동결건조된 약제학적 조성물을 포함하고, 증량제는 우레아를 포함하는 것인 키트.
제37항에 있어서, 구성요소 (b)는 구성요소 (a)에서 재구성되는 것인 키트.
제38항에 있어서, 재구성은 약 15분 이하로 소요되는 것인 키트.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 약제학적 조성물에서 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:3 내지 약 1:20의 비로 존재하는 것인 키트.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 약제학적 조성물에서 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:4 내지 약 1:15의 비로, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:10의 비로 존재하는 것인 키트.
제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 약제학적 조성물에서 미토마이신 C 및 증량제는 약 1:8의 비로 존재하는 것인 키트.
제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제는 우레아인 키트.
제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 역열 겔화제는 폴록사머를 포함하고, 바람직하게는 폴록사머는 폴록사머 407, 폴록사머 188, 폴록사머 338 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 역열 겔화제는 폴록사머 407인 키트.
제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0.1% 내지 약 1.8%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 키트.
제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-400 또는 PEG-800, 바람직하게는 PEG-400인 키트.
제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.1% 내지 약 1.8%(w/w) PEG-400을 포함하는 것인 키트.
제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.01% 내지 약 1%(w/w), 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/w), 보다 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.3%(w/w)의 점막접착성 중합체를 포함하는 것인 키트.
제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 중합체는 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, PVP, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올(PVA), 지방, 및 지방산 유도체, 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 중합체는 셀룰로오스 유도체인 키트.
제51항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 카르복시-메틸셀룰로오스, 카보머, 알기네이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제51항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시-프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 에틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하고, 바람직하게는 점막접착성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)인 키트.
제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/w), 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.3%(w/w) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 것인 키트.
제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 4℃ 내지 약 12℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만, 바람직하게는 약 4℃ 내지 약 12℃의 온도에서 약 200 mPa·s 미만의 점도를 갖는 것인 키트.
제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 4℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 50 mPa·s 내지 약 200 mPa·s의 점도를 갖는 것인 키트.
제37항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 13℃ 내지 약 15℃의 온도에서 약 500 mPa·s 미만의 점도를 갖는 것인 키트.
제37항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔은 약 18℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 3000 Pa·s 내지 약 10000 Pa·s의 점도를 갖는 것인 키트.
제37항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 구성요소 (b)를 구성요소 (a)에서 재구성시, 재구성된 혼합물은, 1,2-트랜스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 및/또는 1,2-시스-1-하이드록시-2,7-디아미노미토센 각각을, 재구성 후, 8시간 후 0.5% w/w 미만, 바람직하게는 24시간 후 1.0% w/w 미만의 양으로 포함하는 것인 키트.
제37항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 구성요소 (b)가 구성요소 (a)에서 재구성되는 경우, 재구성된 혼합물은, 유동 이미징 현미경법에 의해 결정된 바, 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 5000개 이하, 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 3000개 이하, 더욱 바람직하게는 1 ml당 20 μm를 초과하는 육안으로 보이지 않는 입자를 2000개 이하 갖는 것인 키트.
제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 바람직하게는 요로암의 치료에 사용하기 위한 것인 키트.
제62항에 있어서, 요로암은 방광암 또는 상부 요로 상피암(UTUC)인 키트.
제37항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 키트의 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)를 제공하는 단계, 구성요소 (b)를 구성요소 (a)에서 재구성하는 단계, 및 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 체강 내로 또는 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
제64항에 있어서, 암은 요로암, 바람직하게는 방광암 또는 상부 요로 상피암(UTUC)이고, 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물은 이를 필요로 하는 대상체의 요로 내로 투여되는 것인 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 투여는 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 요로와 같은 내부 체강 내로 도입하고, 상기 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)의 재구성된 혼합물을 내부 체강의 내부 표면의 적어도 일부에 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
제66항에 있어서, 내부 체강은 요로, 바람직하게는 상부 요로 또는 방광인 방법.
제66항 또는 제67항에 있어서, 체온에서; 약 4.5 내지 약 8.0 범위의 pH에서, 및 약 3 내지 약 24시간의 시간 범위에서 약 80%의 비율의 조건 하에서, 요로의 상기 내부 체강 내로 미토마이신 C를 방출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 적어도 6시간 동안 내부 체강 내에서 유지되는 것인 방법.
암의 치료에 사용하기 위한, 미토마이신 C 및 증량제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물로서, 증량제는, 약 15% 내지 약 35%(w/w)의 적어도 하나의 역열 겔화제, 약 0.01% 내지 약 5%(w/w)의 점막접착성 중합체, 약 300 g/mol 내지 약 1000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 약 0% 내지 약 2.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜, 및 잔량의 물을 포함하는 생체적합 점막접착성 열가역적 하이드로겔과 조합하여 우레아를 포함하는 것인 동결건조된 약제학적 조성물.
제70항에 있어서, 암은 요로암, 바람직하게는 방광암 또는 상부 요로 상피암(UTUC)인 동결건조된 약제학적 조성물.