TW202400169A - 藥學組合物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種藥學組合物，包括：活性藥物成分、聚合物、以及溶劑。活性藥物成分包括卡利拉嗪、卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類、或其混合物。聚合物包括聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙醇酸、或其組合。本發明亦提供一種藥學組合物的製備方法。
Description
本發明係有關於一種藥學組合物，特別是有關於一種包含卡利拉嗪(cariprazine)且作為原位形成長效植入物的可流動式藥學組合物。
卡利拉嗪(cariprazine)是第三代、口服活性的強效抗精神病藥物。卡利拉嗪作為偏好D3受體的多巴胺D3/D2受體部分活化劑與血清素5-HT1A受體的部分活化劑，具有兩種主要的活性代謝物：去甲基卡利拉嗪(desmethyl-cariprazine，DCAR)與雙去甲基卡利拉嗪(didesmethyl-cariprazine，DDCAR)。美國食品藥品監督管理局(FDA)於2015年以及歐洲藥品管理局(EMA)於2017年已批准卡利拉嗪(Vraylar®)用於治療思覺失調症與雙相情緒障礙症。
目前，以每日一次口服卡利拉嗪速釋膠囊治療思覺失調症存在一些缺點。思覺失調症患者通常對治療方案的依從性較差。每日一次口服劑量的治療方式可能導致治療的不規則性或不一致，而面臨精神病發作與復發的風險與危機。
因此，抗精神病藥物的發展是為了能更好地控制思覺失調症。不需要護理人員注意日常給藥的治療方式以及在服用抗精神病藥物後患者的血中濃度能維持更穩定的狀態都是眾所期待的。
根據本發明的一實施例，提供一種藥學組合物，包括：活性藥物成分(API)、聚合物、以及溶劑。活性藥物成分包括卡利拉嗪(cariprazine)、卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類、或其混合物。聚合物包括聚乳酸(poly(lactic acid)，PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、或其組合。
在部分實施例中，卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類包括卡利拉嗪鹽酸鹽(cariprazine HCl)。在部分實施例中，在卡利拉嗪與卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，卡利拉嗪與卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比為1:99至99:1。在部分實施例中，在卡利拉嗪與卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，卡利拉嗪與卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比為1:3至3:1或1:1至1:3。在部分實施例中，在卡利拉嗪與卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，卡利拉嗪與卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比為1:75至75:1或1:50至50:1或1:25至25:1或1:10至10:1或1:5至5:1。在部分實施例中，活性藥物成分(API)在藥學組合物中的重量比為1%至30%。
在部分實施例中，在乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)中，乳酸與乙醇酸的比例為48:52至100:0。在部分實施例中，聚合物包含一種以上具有各種乳酸與乙醇酸比例的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。在部分實施例中，聚合物在藥學組合物中的濃度為150 mg/ml至1000 mg/ml。在部分實施例中，聚合物在藥學組合物中的濃度為340 mg/ml至560 mg/ml。在部分實施例中，聚合物的黏度為0.1 dl/g至0.7 dl/g。
在部分實施例中，溶劑包括水溶性溶劑或部分水溶性溶劑。在部分實施例中，水溶性溶劑包括二甲基亞碸(dimethyl-sulfoxide，DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(N-methyl pyrrolidone，NMP)、或其組合。在部分實施例中，部分水溶性溶劑包括苯甲醇(benzyl alcohol，BA)。
在部分實施例中，活性藥物成分(API)與聚合物的重量比為1:0.8至1:40。在部分實施例中，活性藥物成分(API)與聚合物的重量比為1:0.9至1:39.6或1:0.9至1:30或1:0.9至1:20或1:0.9至1:10或1:0.9至1:5或1:0.9至1:3。在部分實施例中，聚合物與溶劑的重量比為1:0.5至1:4。在部分實施例中，聚合物與溶劑的重量比為1:0.5至1:3.5或1:0.5至1:3或1:0.5至1:2.5或1:0.5至1:2或1:0.5至1:1.5。在部分實施例中，活性藥物成分(API)、聚合物、以及溶劑的重量比為1:0.8:0.4至1:40:160。在部分實施例中，活性藥物成分(API)、聚合物、以及溶劑的重量比為1:0.8:0.6至1:30:110或1:0.8:0.8至1:20:60或1:0.8:1.0至1:10:10或 1:0.8:1.2至1:3:5或1:0.9:1.35至1:3:4.5。
在部分實施例中，藥學組合物在最初的24小時內的釋放百分比低於30%。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放超過14天以上。在部分實施例中，藥學組合物保存在4
oC至25
oC的溫度下。
根據本發明的一實施例，提供一種藥學組合物的製備方法，包括下列步驟：將活性藥物成分(API)分散在溶劑中以形成溶液。活性藥物成分(API)包括卡利拉嗪(cariprazine)、卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類、或其混合物。在連續攪拌下，將聚合物溶解在溶液中。聚合物包括聚乳酸(poly(lactic acid)，PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、或其組合。
在以下實施例中參考所附圖式給予實施方式。
根據本發明的一實施例，提供一種藥學組合物，包括：活性藥物成分(API)、聚合物、以及溶劑。活性藥物成分包括卡利拉嗪(cariprazine)、卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類、或其混合物。聚合物包括聚乳酸(poly(lactic acid)，PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、或其組合。
在部分實施例中，藥學組合物可為可注射式的藥學組合物。在部分實施例中，藥學組合物可為注射後原位形成的植入物。在部分實施例中，藥學組合物可提供活性藥物成分(API)的延長釋放，例如，卡利拉嗪(cariprazine)。當與水及體液接觸時形成貯庫(depot)，並原位轉化為固體植入物，而提供卡利拉嗪的延長釋放時間。一旦藥學組合物接觸水性體液，其由於溶劑向外擴散而固化形成固體/半固體植入物。藥物釋放速率可透過不同的聚合物比例來控制。
在部分實施例中，卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類可包括卡利拉嗪鹽酸鹽(cariprazine HCl)。在部分實施例中，在卡利拉嗪與卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，卡利拉嗪與卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比大約為1:99至99:1。在部分實施例中，在卡利拉嗪與卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，卡利拉嗪與卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比大約為1:3至3:1或1:1至1:3。在部分實施例中，在卡利拉嗪與卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，卡利拉嗪與卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比大約為1:75至75:1或1:50至50:1或1:25至25:1或1:10至10:1或1:5至5:1。在部分實施例中，活性藥物成分(API)在藥學組合物中的重量比大約為1%至30%。重量比表示為活性藥物成分(API)的重量佔藥學組合物總重量的百分比。
在部分實施例中，聚合物可為生物可降解及生物相容性之具有可控制性的聚合物。聚合物被體內酵素降解。因此，聚合物對患者無毒，不會累積在人體內，也不會誘發發炎反應。聚合物的端基可以為酯或羧酸封端。在部分實施例中，在乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)中，乳酸(lactide)與乙醇酸(glycolide)的比例大約為48:52至100:0。乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)中不同單體比例導致降解時間不同，例如，乙醇酸單元含量愈高，降解所需時間愈短。在部分實施例中，聚合物可包含一種以上具有各種乳酸與乙醇酸比例的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。在部分實施例中，乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)中的乳酸與乙醇酸以大約48:52至100:0的比例混合。在部分實施例中，聚合物在藥學組合物中的濃度大約為150 mg/ml至1000 mg/ml。在部分實施例中，聚合物在藥學組合物中的濃度大約為340 mg/ml至560 mg/ml。在部分實施例中，聚合物的黏度大約為0.1 dl/g至0.7 dl/g。在部分實施例中，聚合物的黏度大約為0.14 dl/g至0.60 dl/g。在部分實施例中，聚合物的黏度大約為0.14 dl/g至0.24 dl/g。特性黏度(inherent viscosity)是在氯仿中於 25
oC、濃度為0.1% (wt/v)時透過黏度計測量的。特性黏度與聚合物的分子量有關。具有較高分子量的聚合物會增加其溶解的液體的黏度。在部分實施例中，聚合物的平均分子量大約為4kD至54kD。在部分實施例中，聚合物的平均分子量大約為4kD至17kD。
溶劑用於注射至任何活體中。溶劑的要求是不易引起毒性。溶劑具有生物相容性，不會導致注射部位組織壞死或刺激。對於原位形成的植入物，當暴露於體液時，溶劑應當從聚合物溶液快速朝周圍組織擴散。溶劑擴散導致聚合物沉澱，植入製劑有效地使包封的活性成分持續釋放。在部分實施例中，聚合物在溶劑中的溶解度大於1%。在部分實施例中，溶劑可包括水溶性溶劑(water miscible solvent)或部分水溶性溶劑(partially water miscible solvent)。在部分實施例中，水溶性溶劑可包括二甲基亞碸(dimethyl-sulfoxide，DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(N-methyl pyrrolidone，NMP)、或其組合。在部分實施例中，部分水溶性溶劑可包括苯甲醇(benzyl alcohol，BA)。
在藥學組合物中，活性藥物成分(API)與聚合物的重量比亦有助於控制活性藥物成分(API)從植入物的初始釋放。在部分實施例中，活性藥物成分(API)與聚合物的重量比大約為1:0.8至1:40。在另一實施例中，活性藥物成分(API)與聚合物的重量比大約為1:0.9至1:39.6或1:0.9至1:30或1:0.9至1:20或1:0.9至1:10或1:0.9至1:5或1:0.9至1:3。在部分實施例中，聚合物與溶劑的重量比大約為1:0.5至1:4。在部分實施例中，聚合物與溶劑的重量比大約為1:0.5至1:3.5或1:0.5至1:3或1:0.5至1:2.5或1:0.5至1:2或1:0.5至1:1.5。在部分實施例中，活性藥物成分(API)、聚合物、以及溶劑的重量比大約為1:0.8:0.4至1:40:160。在部分實施例中，活性藥物成分(API)、聚合物、以及溶劑的重量比大約為1:0.8:0.6至1:30:110或1:0.8:0.8至1:20:60或1:0.8:1.0至1:10:10或 1:0.8:1.2至1:3:5或1:0.9:1.35至1:3:4.5。
在部分實施例中，藥學組合物可更包含賦形劑。在部分實施例中，賦形劑可例如為抗氧化劑。
在部分實施例中，藥學組合物在最初24小時內的釋放百分比可低於大約30%。在部分實施例中，藥學組合物在最初24小時內的釋放百分比可低於大約25%。在部分實施例中，藥學組合物在最初24小時內的釋放百分比可低於大約20%。在部分實施例中，藥學組合物在最初24小時內的釋放百分比可低於大約15%。在部分實施例中，藥學組合物在最初24小時內的釋放百分比可低於大約10%。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過14天以上。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過20天以上。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過25天以上。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過28天以上。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過30天以上。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過1.5個月以上。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過3個月以上。在部分實施例中，藥學組合物的持續釋放可超過6個月以上。在部分實施例中，藥學組合物保存在大約4
oC至25
oC的溫度下。
根據本發明的一實施例，提供一種藥學組合物的製備方法，包括下列步驟：將活性藥物成分(API)分散在溶劑中以形成溶液。活性藥物成分(API)包括卡利拉嗪(cariprazine)、卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類、或其混合物。在連續攪拌下，將聚合物溶解在溶液中。聚合物包括聚乳酸(poly(lactic acid)，PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、或其組合。
根據本發明的一實施例，提供一種藥學組合物的製備方法，包括下列步驟：在連續攪拌下，將聚合物溶解在溶劑中以形成溶液。將活性藥物成分(API)分散在溶液中。
實施例1
藥學組合物製備及藥物釋放方法
藥學組合物製備如下。首先，將卡利拉嗪或其藥學上可接受鹽類分散在選自二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或苯甲醇(BA)的溶劑中以形成懸浮液。隨後，將選自不同型號的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)(型號:502H、503H、653H、752H、以及752S)在連續攪拌10分鐘下溶解在懸浮液中。將混合物溶液放置過夜直至乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)完全溶解。
為測量卡利拉嗪的藥物釋放曲線，將50 mg藥學組合物注射至裝有10mL醋酸鹽緩衝液的玻璃小瓶中，加蓋並置於37
oC、100 rpm的震盪培養箱以形成介質。在預定時間點(t＝1、2、4、7、10、14、21、以及28天)，收集介質以測量卡利拉嗪的釋放。在每個時間點，收集2 mL介質並以2 mL新鮮醋酸鹽緩衝液替換以形成溶出樣品。在表1中描述的條件下透過高效液相層析(HPLC)分析溶出樣品。
表1
| 方法參數 | 說明 |
| 波長 | 215 nm |
| 注射量 | 20 μL |
| 流量 | 1.0 mL/min |
| 分析時間 | 13分鐘(卡利拉嗪滯留時間：約10分鐘) |
| 移動相 | 溶液(pH6.5)：乙腈(ACN)=4：6 |
| 管柱 | YMC triart C18，4.6*250 mm，5 μm (YM6-3) |
| 管柱溫度 | 35℃ |
| 樣品溫度 | 20℃ |
| 稀釋劑與針洗 | 乙腈(ACN)：甲醇：水=7：2：1 |
實施例2
適用於藥學組合物的溶劑研究
在本發明中，首先評估適合使用在藥學組合物中的溶劑。已知聚合物在溶劑中的溶解度可影響藥學組合物的形成以及卡利拉嗪從藥學組合物中的釋放。因此，評估了聚合物在溶劑中的溶解度，以找到適合在藥學組合物中使用的範圍。
本實施例中的藥學組合物如下。
包含卡利拉嗪的藥學組合物是透過將卡利拉嗪分別分散在水溶性溶劑、部分水溶性溶劑、或非水溶性溶劑中製備而形成的溶液。隨後，將乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)(型號：502H)溶解在溶液中。水溶性溶劑，例如，N-甲基吡咯烷酮(NMP)與二甲基亞碸(DMSO)屬於快速相轉換系統(fast phase inversion system)和高極性溶劑。部分水溶性溶劑，例如，苯甲醇(BA)屬於慢速轉換系統。非水溶性溶劑，例如，苯甲酸芐酯(BB)屬於非極性溶劑。具有不同溶劑的藥學組合物命名為TF8-BB、TF8-BA、TF8-N、以及TF8-D，如表2所示。
表2
| 藥學組合物 | 溶劑 | 成分量(mg) | ||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | ||
| TF8-BB | 苯甲酸芐酯(BB) | 64 | 174 | 262 |
| TF8-BA | 苯甲醇 (BA) | 64 | 174 | 262 |
| TF8-N | N-甲基吡咯烷酮(NMP) | 64 | 174 | 262 |
| TF8-D | 二甲基亞碸(DMSO) | 64 | 174 | 262 |
結果顯示，由於乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)在苯甲酸芐酯(BB)溶劑中的溶解度不佳，因此，對藥學組合物來說，苯甲酸芐酯(BB)並非合適的溶劑。然而，含苯甲醇(BA)溶劑的藥學組合物(TF8-BA)形成的植入物相當柔軟且易於改變形狀。第1圖顯示根據本實施例具有不同溶劑的藥學組合物的釋放曲線。如第1圖所示，卡利拉嗪從具有二甲基亞碸(DMSO)溶劑的藥學組合物(TF8-D)中釋放的釋放曲線與從具有N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑的藥學組合物(TF8-N)中釋放的釋放曲線相似。此外，TF8-D與TF8-N在1天內釋放的卡利拉嗪的累積釋放百分比均小於10%。由於藥學組合物TF8-N與TF8-D在14天內顯示出較慢的藥物釋放，因此，N-甲基吡咯烷酮(NMP)與二甲基亞碸(DMSO)溶劑較苯甲醇(BA)溶劑更適合用於藥學組合物。結果顯示，卡利拉嗪的釋放與溶劑性質密切相關。
實施例3
不同特性黏度聚合物的研究
本實施例中的藥學組合物如下。
透過將卡利拉嗪分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後溶解具有不同特性黏度(IV)的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)來製備包含卡利拉嗪的藥學組合物。乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的型號為502H、503H、504H、以及505，其中502H聚合物的特性黏度(IV)最低，505聚合物的特性黏度(IV)最高。具有不同乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物命名為502H-TF8、503H-TF8、504H-TF8、以及505-TF8，並顯示在表3中。
表3
| 藥學組合物 | 聚合物 | 特性黏度(IV，dl/g) | 成分量(mg) | ||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | |||
| 502H-TF8 | 502H | 0.16-0.24 | 64 | 174 | 262 |
| 503H-TF8 | 503H | 0.32-0.44 | 64 | 174 | 262 |
| 504H-TF8 | 504H | 0.45-0.60 | 64 | 174 | 262 |
| 505-TF8 | 505 | 0.61-0.74 | 64 | 174 | 262 |
第2圖顯示根據實施例具有不同特性黏度的聚合物的藥學組合物的釋放曲線。結果顯示，具有較低特性黏度(IV)的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物(名為502H-TF8的藥學組合物)中卡利拉嗪的釋放速率較具有較高特性黏度(IV)的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物(名為503H-TF8與504H-TF8的藥學組合物)中卡利拉嗪的釋放速率更快，並可持續14天。然而，由於505聚合物無法溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中，因此，505聚合物不適合使用在藥學組合物中。藥學組合物502H-TF8中卡利拉嗪在第1天、第14天、以及第28天的累積釋放百分比分別為1.00%、46.00%、以及91.66%。藥學組合物503H-TF8中卡利拉嗪在第1天、第14天、以及第28天的累積釋放百分比分別為2.94%、10.15%、以及78.78%。藥學組合物504H-TF8中卡利拉嗪在第1天、第14天、以及第28天的累積釋放百分比分別為2.96%、8.20%、以及70.80%。與藥學組合物503H-TF8相較，包含具有較低特性黏度(IV)的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物502H-TF8會導致N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑擴散較慢，並降低卡利拉嗪的初始釋放速率。然而，包含具有較低特性黏度(IV)的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物502H-TF8顯示出較快的釋放曲線，因其降解速率較包含具有較高特性黏度(IV)的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物更快。此外，包含具有較低特性黏度的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物的溶液黏度較小且易於注射。
實施例4
聚合物中不同乳酸(L)/乙醇酸(G)比例的研究
乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)是具有不同乳酸(L)與乙醇酸(G)比例(L/G比例)的共聚物。本實施例研究了使用在藥學組合物中具有不同L/G比例的聚合物對卡利拉嗪體外釋放的影響。本實施例中的藥學組合物如下。
透過將卡利拉嗪分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後分別溶解不同型號的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，例如，502H、653H、752H、以及202H來製備包含卡利拉嗪的藥學組合物。將具有不同乳酸與乙醇酸比例的聚合物的藥學組合物命名為B-502H-TF8-N、B-653H-TF8-N、B-752H-TF8-N、B-202H-TF8-N。將不同聚合物種類的不同重量組合命名為 B-502H/752H-TF8-N (1:1)與B-502H/752H-TF8-N (1:3)，如表 4 所示。
表4
| 藥學組合物 | PLGA中的L/G比例 | 聚合物特性黏度(dl/g) | 成分量(mg) | ||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | |||
| B-502H-TF8-N | 50:50 | 0.16-0.24 | 64 | 174 | 262 |
| B-653H-TF8-N | 65:35 | 0.32-0.44 | 64 | 174 | 262 |
| B-752H-TF8-N | 75:25 | 0.14-0.22 | 64 | 174 | 262 |
| B-202H-TF8-N | 100:0 | 0.16-0.24 | 64 | 174 | 262 |
| B-502H/752H-TF8-N (1:1) | 50:50;75:25 (重量比1:1) | 0.16-0.24 | 64 | 174 | 262 |
| B-502H/752H-TF8-N (1:3) | 50:50;75:25 (重量比1:3) | 0.16-0.24 | 64 | 174 | 262 |
結果顯示，具有較高L/G比例的藥學組合物中卡利拉嗪的釋放速率較具有較低L/G比例的藥學組合物慢。第3圖顯示根據實施例具有不同L/G比例的聚合物的藥學組合物的釋放曲線。如第3圖所示，含有502H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物在第1天、第14天、以及第28天的累積釋放百分比分別為1.00%、46.00%、以及91.66%。含有752H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物在第1天、第14天、以及第28天的累積釋放百分比分別為1.70%、6.50%、以及34.30%。在另一組中，含有653H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物在第1天、第14天、以及第28天的累積釋放百分比分別為3.51%、10.49%、以及31.71%。含有202H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物在第1天、第14天、以及第28天的累積釋放百分比分別為3.58%、9.90%、以及11.95%。因此，由於乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)中疏水基團的存在，使得由具有較高L/G比例聚合物的藥學組合物形成的植入物的降解較慢，並進一步導致水的吸收與擴散較慢。
為探討不同重量比的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)組合對卡利拉嗪釋放的影響，藥學組合物以752H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)與502H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的組合來製備。第4圖顯示根據實施例具有不同重量比的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物的釋放曲線。如第4圖所示，卡利拉嗪從具有不同重量比的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)組合的藥學組合物中的釋放曲線介於僅具有502H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)或752H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物之間。卡利拉嗪從藥學組合物B-502H-TF8-N、B-502H/752H-TF8-N(1:1)、B-502H/752H-TF8-N(1:3)、以及B-752H-TF8-N中釋放的累積釋放百分比在第10、14、14以及21天分別超過10.0%。卡利拉嗪的累積釋放百分比接近80.0%時，分別發生在第28、35、42、以及56天。
實施例5
乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)不同端基的研究
本實施例中的藥學組合物如下。
透過將卡利拉嗪分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後溶解具有不同端基的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)來製備包含卡利拉嗪鹽酸鹽(cariprazine HCl)的藥學組合物。乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的型號為752H與752S，其中752H聚合物具有羧基端基，752S聚合物具有酯基端基。具有不同乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物命名為C-752H-TF8與C-752S-TF8，並顯示在表5中。
表5
| 藥學組合物 | 聚合物端基 | 成分量(mg) | ||
| 卡利拉嗪鹽酸鹽 | 聚合物 | 溶劑 | ||
| C-752H-TF8 | 羧基 | 69.1 | 172.4 | 258.5 |
| C-752S-TF8 | 酯基 | 69.1 | 172.4 | 258.5 |
第5圖顯示根據實施例具有不同端基的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物的釋放曲線。如第5圖所示，卡利拉嗪鹽酸鹽從具有酯基端基的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物中的初始藥物釋放在24小時低於30%並持續約56天。然而，如第5圖所示，包含具有羧基端基或酯基端基的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物均可造成卡利拉嗪鹽酸鹽的持續釋放特性。
實施例6
聚合物與溶劑的不同重量比的研究
本實施例中的藥學組合物如下。
透過將卡利拉嗪分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後溶解502H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)來製備包含卡利拉嗪的藥學組合物。聚合物與溶劑的重量比為1:0.65、1:0.8、1:2、1:4、以及1:9。將具有不同聚合物與溶劑重量比的藥學組合物命名為TF15、TF16、TF17、TF18、以及TF19，並顯示在表6中。
表6
| 藥學組合物 | 成分量(mg) | |||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | 聚合物與溶劑的重量比 | |
| TF15 | 64 | 264 | 172 | 1:0.65 |
| TF16 | 64 | 242 | 194 | 1:0.8 |
| TF17 | 64 | 145 | 291 | 1:2 |
| TF18 | 64 | 87 | 349 | 1:4 |
| TF19 | 64 | 44 | 392 | 1:9 |
結果顯示，聚合物與溶劑重量比為1:9的藥學組合物TF19無法形成植入物。表6中藥學組合物的每個劑型合計為500 mg，約為0.5 ml。結果顯示，形成植入物的藥學組合物中的聚合物濃度應在174 mg/ml至528 mg/ml之間。第6圖顯示根據實施例具有不同聚合物與溶劑比例的藥學組合物的釋放曲線。如第6圖所示，從藥學組合物中釋放的卡利拉嗪的累積釋放百分比隨著聚合物與溶劑的重量比的增加而降低。所有藥學組合物中卡利拉嗪在24小時的累積釋放百分比均低於10%。此外，第6圖顯示聚合物與溶劑的重量比範圍為1:0.65至1:4的藥學組合物形成卡利拉嗪的持續釋放曲線。
實施例7
藥學組合物中卡利拉嗪不同重量比的研究
本實施例中的藥學組合物如下。
透過將卡利拉嗪分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後溶解502H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)來製備包含卡利拉嗪的藥學組合物。卡利拉嗪在藥學組合物中的重量比介於1-30%(w/w)之間。卡利拉嗪的重量比透過卡利拉嗪的重量與總藥學組合物的重量計算。藥學組合物如表7所示。
表7
| 藥學組合物 | 成分量(mg) | |||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | 卡利拉嗪重量比 (卡利拉嗪/ 總藥物組合物) | |
| TF8 | 64 | 174 | 262 | 12.8% |
| TF13 | 64 | 2534 | 3801 | 1% |
| TF14 | 64 | 59.7 | 89.6 | 30% |
第7圖顯示根據實施例不同藥物重量比的藥學組合物的釋放曲線。如第7圖所示，藥學組合物TF14顯示卡利拉嗪持續釋放約49天。負載於藥學組合物中的高重量比卡利拉嗪導致更小的注射量與較佳的病患依從性。在具有不同卡利拉嗪重量比(介於1%至30%之間)的藥學組合物中，卡利拉嗪在最初7天的釋放量並無明顯差異。
實施例8
卡利拉嗪與聚合物不同重量比的研究
本實施例中的藥學組合物如下。
透過將卡利拉嗪分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後溶解502H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)來製備包含卡利拉嗪的藥學組合物。卡利拉嗪與聚合物的重量比為1:0.9至1:39.6。透過卡利拉嗪的重量與聚合物的重量計算重量比。將具有不同卡利拉嗪與聚合物重量比的藥學組合物命名為TF6、TF13、以及TF14，如表8所示。
表8
| 藥學組合物 | 成分量(mg) | |||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | 卡利拉嗪與聚合物重量比 | |
| TF6 | 64 | 374 | 562 | 1:5.8 |
| TF13 | 64 | 2534 | 3801 | 1:39.6 |
| TF14 | 64 | 59.7 | 89.6 | 1:0.9 |
第8圖顯示根據實施例具有不同卡利拉嗪與聚合物重量比的藥學組合物的釋放曲線。結果顯示，卡利拉嗪從卡利拉嗪與聚合物重量比介於1:0.9至1:39.6的藥學組合物中的釋放可持續28至49天。
實施例9
用於藥學組合物中不同卡利拉嗪鹽類形式的研究
本實施例中的藥學組合物如下。
將卡利拉嗪鹼與鹽酸形式分別分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後溶解752H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)來製備藥學組合物。具有不同卡利拉嗪鹽類形式的藥學組合物揭示於表9中，且命名為B-752H-TF8-N、C-752H-TF8-N、B/C-752H-TF8-N (1:3)、以及B/C-752H-TF8-N (1:1)。
表9
| 藥學組合物 | 卡利拉嗪鹽類形式 | 成分量(mg) | |||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | |||
| 鹼 | 鹽酸 | ||||
| B-752H-TF8-N | 鹼 | 64 | - | 174 | 262 |
| C-752H-TF8-N | 鹽酸 | - | 69.1 | 172.4 | 258.5 |
| B/C-752H-TF8-N (1:3) | 鹼/鹽酸 (重量比1:3) | 16 | 51.8 | 172.9 | 259.3 |
| B/C-752H-TF8-N (1:1) | 鹼/鹽酸 (重量比1:1) | 32 | 34.6 | 173.4 | 260.1 |
第9圖顯示根據實施例具有不同卡利拉嗪鹽類形式的藥學組合物的釋放曲線。如第9圖所示，在第24小時，卡利拉嗪鹽酸鹽從藥學組合物中釋放的累積釋放百分比約為25%，且顯示其較包含卡利拉嗪鹼的藥學組合物有更快的釋放曲線。卡利拉嗪鹽酸鹽與卡利拉嗪鹼的不同藥物溶解度可能是影響藥學組合物中卡利拉嗪釋放的原因。卡利拉嗪鹽酸鹽在醋酸鹽介質中的溶解度高於卡利拉嗪鹼。具有卡利拉嗪鹼與卡利拉嗪鹽酸鹽組合的藥學組合物中卡利拉嗪的釋放曲線落在藥學組合物B-752H-TF8-N與C-752H-TF8-N之間。
實施例10
藥學組合物的穩定性
本實施例中的藥學組合物如下。
將卡利拉嗪分散在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中並隨後溶解502H乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)來製備包含卡利拉嗪的藥學組合物。藥學組合物命名為TF20，如表10所示。本穩定性研究中的溶出度測試採用加速溶出法進行。
表10
| 藥學組合物 | 成分量(mg) | ||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | |
| TF20 | 60 | 176 | 264 |
表11顯示藥學組合物TF20儲存在4
oC下的穩定性研究，表12顯示藥學組合物TF20儲存在室溫(25
oC)下的穩定性研究。已知注射用藥學組合物通常保存在4
oC下。然而，結果顯示，本發明藥學組合物儲存在室溫(25
oC)下仍可保持穩定。分別儲存在4
oC與25
oC下的藥學組合物均符合品質規格。也就是，本發明藥學組合物可儲存在室溫下，降低製造成本。
表11
表12
| 項目 | 規格 | 初始 | 1M | 2M | 4M |
| 溶出度 | 1D: ≦25% | 2.4% | 1.3% | 1.7% | 1.8% |
| 5.5D: 44%-74% | 54.7% | 49.4% | 48.3% | 50.0% | |
| 10D: ≧80% | 90.5% | 86.0% | 85.2% | 85.6% | |
| 含量 | 90%-110% | 99.5% | 96.9% | 103.1% | 98.8% |
| 項目 | 規格 | 初始 | 1M | 3M |
| 溶出度 | 1D: ≦25% | 2.4% | 5.9% | 15.4% |
| 5.5D: 44%-74% | 54.7% | 58.8% | 65.5% | |
| 10D: ≧ 80% | 90.5% | 93.1% | 95.6% | |
| 含量 | 90%-110% | 99.5 % | 99.8 % | 99.1% |
實施例11
藥學組合物的大鼠藥物動力學研究
將藥學組合物透過皮下注射至3至5隻平均體重為250 g的Wistar大鼠。使用具有20G針頭的注射器將約75 mg/kg卡利拉嗪透過皮下注射至背胸。藥學組合物如表13所示。評估皮下給藥後的藥物血漿濃度。注射後，分別在0、0.15、0.21、1天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、以及定期長達56天、63天、70天、77天、以及84天獲得血漿濃度，顯示在第10圖中。
表13
| 藥學組合物 | 聚合物 | 溶劑 | 成分量(mg) | |||
| 卡利拉嗪 | 聚合物 | 溶劑 | ||||
| 鹼 | 鹽酸 | |||||
| C-752H-TF8-N | 752H | NMP | - | 69.1 | 172.4 | 258.5 |
| C-752S-TF20-N | 752S | NMP | - | 64.8 | 174.1 | 261.1 |
| B-752H-TF8-N | 752H | NMP | 64 | - | 174 | 262 |
| B-502H-TF8-N | 502H | NMP | 64 | - | 174 | 262 |
| B-503H-TF8-N | 503H | NMP | 64 | - | 174 | 262 |
| B-752H-TF8-D | 752H | DMSO | 64 | - | 174 | 262 |
第10圖顯示根據實施例對大鼠施予藥學組合物的皮下給藥後卡利拉嗪的血漿濃度-時間曲線。透過WinNonlin軟體計算藥物動力學(PK)參數，如表14所示。發現PK曲線與L/G比例相關。較高L/G比例的藥學組合物造成較慢的釋放速率以及較低的最高血漿濃度(C
max)。然而，不同特性黏度的聚合物表現出相似的Tmax (達到C
max的時間)。此外，具有不同溶劑(例如，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亞碸(DMSO))的藥學組合物顯示出相似的卡利拉嗪釋放曲線。藥學組合物中使用的不同溶劑，例如，N-甲基吡咯烷酮(NMP)及二甲基亞碸(DMSO)並非影響卡利拉嗪釋放的主要原因。藥學組合物中使用的不同端基聚合物，例如，752H及752S並非影響體內藥物吸收的主要原因。結果顯示，本發明藥學組合物在24小時內沒有突釋。卡利拉嗪從藥學組合物中的釋放可持續超過14天。更優選地，卡利拉嗪從藥學組合物中的釋放可持續超過30天，甚至超過3個月。
表14
| 藥學組合物 | T 1/2(day) | C max(ng/mL) | T max(day) | AUC all(day*ng/mL) |
| C-752H-TF8-N | 14.5 | 52.5 | 0.13 | 788.7 |
| C-752S-TF20-N | 14.1 | 59.2 | 0.13 | 661.7 |
| B-752H-TF8-N | 10.2 | 25.2 | 28 | 933.2 |
| B-502H-TF8-N | 7.0 | 39.1 | 14 | 925.8 |
| B-503H-TF8-N | 37.0 | 24.0 | 14 | 727.1 |
| B-752H-TF8-D | 4.4 | 24.9 | 28 | 720.6 |
此外，六隻大鼠口服以口服劑量0.27 mg/kg的Vraylar®連續給藥5天，作為對照組。口服給藥後，於第一天與第五天的0.16、0.5、1、2、3、5、7、10、24小時以及第二天至第四天的1、3小時從尾靜脈採集血樣於管中。採集後，所有血樣立即離心以獲得血漿，分析前保存在-80
oC。透過蛋白質沉澱進行血漿中卡利拉嗪的萃取並透過LC-MS/MS進行分析。
第11圖顯示根據實施例對大鼠施予Vraylar®的口服給藥後卡利拉嗪的血漿濃度-時間曲線。透過WinNonlin軟體計算藥物動力學(PK)參數，顯示在表15中。如表15所示，Vraylar®的半衰期(T
1/2)為4.5小時，其中本發明藥學組合物的半衰期(T
1/2)為4.4天至37.0天。
表15
| 第一天 | 第五天 | |
| T 1/2(hr) | 4.73±0.83 | 4.45±0.72 |
| C max(ng/mL) | 2.54±0.37 | 7.08±1.49 |
| T max(hr) | 7.17±1.60 | 3.00±0.00 |
| AUC all (hr*ng/mL) | 33.32±5.46 | 63.06±11.92 |
結果顯示，本發明藥學組合物能提供較卡利拉嗪口服劑型更長的緩釋時間。結果亦顯示，本發明藥學組合物能使卡利拉嗪的血漿濃度波動較小，且卡利拉嗪從藥學組合物中的釋放能持續至少84天。
雖然本揭露的實施例及其優點已揭露如上，但應該瞭解的是，本揭露所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本揭露之精神和範圍內，當可作更動、替代與潤飾。此外，本揭露之保護範圍並未侷限於說明書內所述特定實施例中的製程、機器、製造、物質組成、裝置、方法及步驟，本揭露所屬技術領域中具有通常知識者可從本揭露實施例內容中理解，現行或未來所發展出的製程、機器、製造、物質組成、裝置、方法及步驟，只要可以與在此處所述實施例中實現大抵相同功能或獲得大抵相同結果者皆可根據本揭露實施例使用。因此，本揭露之保護範圍包括上述製程、機器、製造、物質組成、裝置、方法及步驟。此外，本揭露之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定為準。
無
藉由閱讀後續的實施方式和範例並參考所附圖式，可更完全地理解本發明，其中：
第1圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同溶劑的藥學組合物的釋放曲線；
第2圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同特性黏度的聚合物的藥學組合物的釋放曲線；
第3圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同乳酸(L)/乙醇酸(G)比例的聚合物的藥學組合物的釋放曲線；
第4圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)重量比的藥學組合物的釋放曲線；
第5圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同端基的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的藥學組合物的釋放曲線；
第6圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同聚合物與溶劑比例的藥學組合物的釋放曲線；
第7圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同藥物重量比的藥學組合物的釋放曲線；
第8圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同卡利拉嗪與聚合物重量比的藥學組合物的釋放曲線；
第9圖係根據本發明的一實施例，顯示具有不同卡利拉嗪鹽類形式的藥學組合物的釋放曲線；
第10圖係根據本發明的一實施例，顯示對大鼠皮下施予藥學組合物後卡利拉嗪的血漿濃度-時間曲線；以及
第11圖係根據本發明的一實施例，顯示大鼠口服 Vraylar®後卡利拉嗪的血漿濃度-時間曲線。
Claims (20)
- 一種藥學組合物，包括： 活性藥物成分(API)，包括卡利拉嗪(cariprazine)、卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類、或其混合物； 聚合物，包括聚乳酸(poly(lactic acid)，PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、或其組合；以及 溶劑。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類包括卡利拉嗪鹽酸鹽(cariprazine HCl)。
- 如請求項2之藥學組合物，其中在該卡利拉嗪與該卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，該卡利拉嗪與該卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比為1:99至99:1。
- 如請求項2之藥學組合物，其中在該卡利拉嗪與該卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類的混合物中，該卡利拉嗪與該卡利拉嗪鹽酸鹽的重量比為1:1至1:3。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該活性藥物成分(API)在該藥學組合物中的重量比為1%至30%。
- 如請求項1之藥學組合物，其中在該乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)中，乳酸(lactide)與乙醇酸(glycolide)的比例為48:52至100:0。
- 如請求項6之藥學組合物，其中該聚合物包含一種以上具有各種乳酸與乙醇酸比例的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該聚合物在該藥學組合物中的濃度為150 mg/ml至1000 mg/ml。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該聚合物在該藥學組合物中的濃度為340 mg/ml至560 mg/ml。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該聚合物的黏度為0.1 dl/g至0.7 dl/g。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該溶劑包括水溶性溶劑或部分水溶性溶劑。
- 如請求項11之藥學組合物，其中該水溶性溶劑包括二甲基亞碸(dimethyl-sulfoxide，DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(N-methyl pyrrolidone，NMP)、或其組合。
- 如請求項11之藥學組合物，其中該部分水溶性溶劑包括苯甲醇(benzyl alcohol，BA)。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該活性藥物成分(API)與該聚合物的重量比為1:0.8至1:40。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該聚合物與該溶劑的重量比為1:0.5至1:4。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該活性藥物成分(API)、該聚合物、以及該溶劑的重量比為1:0.8:0.4至1:40:160。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該藥學組合物在前24小時內的釋放百分比低於30%。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該藥學組合物的持續釋放超過14天以上。
- 如請求項1之藥學組合物，其中該藥學組合物保存在4 oC至25 oC的溫度下。
- 一種藥學組合物的製備方法，包括： 將活性藥物成分(API)分散在溶劑中，以形成溶液，其中該活性藥物成分(API)包括卡利拉嗪(cariprazine)、卡利拉嗪在藥學上可接受鹽類、或其混合物；以及 在連續攪拌下，將聚合物溶解在該溶液中，其中該聚合物包括聚乳酸(poly(lactic acid)，PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、或其組合。
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