CN105744957B - 制备冷冻干燥的含有丝裂霉素c的药物组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了用于制备冷冻干燥的丝裂霉素C的药物组合物的方法，其特征在于高稳定性，并可以被快速复溶以形成溶液。

Description

制备冷冻干燥的含有丝裂霉素C的药物组合物的方法
本发明涉及用于制备冷冻干燥的含有丝裂霉素C的药物组合物的方法，所述药物组合物的特征在于高的稳定性和纯度以及可以快速复溶(reconstitute)以形成即用型溶液。
丝裂霉素C，化学名称为(1aS,8S,8aR,8bS)-6-氨基-8-[[(氨基羰基)氧基]甲基]-1,1a,2,8,8a,8b-六氢-8a-甲氧基-5-甲基-氮丙啶并[2',3':3,4]吡咯并[1,2-a]吲哚-4,7-二酮或氨基甲酸6-氨基-8a-甲氧基-5-甲基-4,7-二氧代-1,1a,2,4,7,8,8a,8b-八氢氮丙啶并[2′,3′:3,4]吡咯并[1,2-a]吲哚-8-基甲酯，于1958年从头状链霉菌(Streptomycescaespitosus)首次分离(见Wakaki等人，Antibiotics and Chemotherapy,8,228,1958和GB830874)。它具有优异的抗肿瘤活性并且可以尤其用于治疗膀胱肿瘤、胃癌、支气管癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌、宫颈癌、食管癌、头颈部癌、慢性髓样白血病和骨肉瘤。为此，它是以用于注射或输注的水溶液或用于囊内使用的溶液的形式被使用。
US 5,216,011描述了丝裂霉素C的溶液，所述溶液可以例如通过注射给药。这些溶液意在避免在制备冷冻干燥的制剂中的困难。所述溶液包含40至100体积％的丙二醇和0至60体积％的水作为溶剂。
此外，从DE 199 57 371已知丝裂霉素C的水溶液，其包含缓冲液并具有6.0到9.0的pH值。此外，所述溶液的特征在于丝裂霉素C浓度与缓冲液离子强度的具体比值。
然而，丝裂霉素的即用型溶液的保存期是不够的，因为在储存时有效物质含量显著减少。出于这个原因，丝裂霉素C以冻干物(lyophilisate)或干粉的形式制备，并且这些药剂形式在给药前用无菌溶剂直接复溶，从而得到即用型溶液。冻干物例如以商品名“Mitem”销售。干粉，例如与NaCl混合的干粉，可以例如以商品名“Mito-medac”获得。
然而，可商购的冻干物具有仅对它们规定至多两年的相对短的保存期的缺点。这是由于丝裂霉素C的高度不稳定性，其在冷冻干燥溶液中容易分解，形成一系列降解产物。主要的降解产物是albomitomycin C、D1和D2，其结构式与丝裂霉素C的结构式一起复制如下。
尽管丝裂霉素C的干粉具有约四年的较长的保存期，但是它们具有这样的缺点，即在它们的制备过程中，形成粉尘，导致人员健康危害的污染和生产企业的污染。需要长的时间段完成这些干粉的分解也是不令人满意的。
采用已知的冻干物和干粉，通常实现复溶成溶液以得到丝裂霉素C的1mg/ml的最终溶度，例如，20mg丝裂霉素C至20ml水或等渗盐溶液(0.9％wt.-％)。稀释后至0.2和0.15mg/ml的较低浓度用于眼科应用也是已知的。然而，由于已知产物的差的溶解性，在水中更高的最终浓度是不可能的。在文献中，声称它们的饱和浓度为0.5-1.0mg/ml。
因此，本发明的目的是避免已知冻干物和干粉的缺点，并且特别地提供用于制备丝裂霉素C的冷冻干燥的药物组合物的方法，所述方法不导致活性物质含量的显著降低并且所述方法产生这样的组合物，其具有高的稳定性和纯度并因此显示即使在长期的储存时，活性物质也仅轻微地降解。此外，制备的药物组合物将会快速和完全地可复溶以形成即用型溶液，其具有高的活性物质的浓度。
该目的通过根据权利要求1至14的方法来实现。另外，本发明的主题为根据权利要求15至19的冷冻干燥的药物组合物和根据权利要求20和21的含有丝裂霉素C的溶液。
根据本发明的用于制备包含丝裂霉素C的冷冻干燥的药物组合物的方法的特征在于冷冻干燥丝裂霉素C的溶液，其中所述溶液包含至少一种有机溶剂。
在该方法中经历冷冻干燥的溶液以下也被称为“冷冻干燥溶液”。
在根据本发明的方法中使用的有机溶剂特别地选自：叔丁醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、1-戊醇、氯丁醇、乙酸、丙酮、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六氟丙酮、二甲砜和环己烷。有机溶剂优选选自叔丁醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲亚砜和N,N-二甲基乙酰胺。特别优选地，有机溶剂为叔丁醇。
在一个实施方案中，有机溶剂为溶液中唯一的溶剂。当使用在室温下为固体的有机溶剂时，通常将丝裂霉素C溶解在预先融化的有机溶剂中。
在另一个优选的实施方案中，在根据本发明的方法中使用的溶液还包含水。
丝裂霉素C溶解在至少一种有机溶剂中，优选地在与水的混合物中，令人惊讶地导致在室温下高达48小时是物理和化学稳定的，并且在5℃下甚至高达9天是物理和化学稳定的。同时，该溶液中的杂质的含量还保持令人惊讶地低，并且因此溶液的纯度保持非常高。由于溶液的高的稳定性和高的纯度，使用根据本发明的方法可以制备丝裂霉素C的非常纯的冷冻干燥的组合物。
该溶液的冷冻干燥令人惊讶地导致杂质没有显著地增加，从而获得的冷冻干燥的组合物也显示高的纯度。组合物还令人惊讶地显示非常高的稳定性，并且甚至在储存数月之后，其仍显示高的活性物质含量和仅小量的不期望的降解产物。
此外，采用根据本发明的方法制备的组合物，以下也称为“冻干物”，显示在通常用于复溶的溶剂中令人惊讶地高的溶解度，并实现包含浓度多于1mg/ml的丝裂霉素C的即用型溶液的制备。因此，通过使用该组合物，可以制备具有特别高的活性物质浓度的即用型溶液。
在根据本发明的方法中使用的溶液优选地包含乙醇和水的混合物、异丙醇和水的混合物、丙酮和水的混合物、二甲亚砜和水的混合物或二甲亚砜和二甲基乙酰胺的混合物。特别优选地，所述溶液包含叔丁醇和水的混合物。
使用的乙醇和水的混合物特别地包含至少1wt.-％，优选地至少5wt.-％，特别优选地至少10wt.-％，和非常特别优选地至少15wt.-％的乙醇。
使用的异丙醇和水的混合物特别地包含至少1wt.-％，优选地至少5wt.-％，特别优选地至少10wt.-％，和非常特别优选地至少15wt.-％的异丙醇。
使用的丙酮和水的混合物特别地包含至少1wt.-％，优选地至少5wt.-％，特别优选地至少10wt.-％，和非常特别优选地至少15wt.-％的丙酮。
使用的二甲亚砜和水的混合物特别地包含至少1wt.-％，优选地至少30wt.-％，特别优选地至少50wt.-％，和非常特别优选地至少80wt.-％的二甲亚砜。
使用的二甲亚砜和二甲基乙酰胺的混合物特别地包含至少5wt.-％和优选地至少50wt.-％的二甲亚砜。
在根据本发明的方法中，特别优选地使用包含叔丁醇和水的混合物的溶液。该叔丁醇和水的混合物特别地包含至少1wt.-％，优选地至少5wt.-％，特别优选地至少10wt.-％，和更优选地至少15wt.-％的叔丁醇。
在一个特别优选的实施方案中，使用的叔丁醇和水的混合物包含80至99wt.-％，特别地84至95wt.-％，优选地88至92wt.-％，和非常特别优选地约89wt.-％的叔丁醇。在一个供选择的非常特别优选的实施方案中，使用的叔丁醇和水的混合物包含10至30wt.-％，特别地15至25wt.-％，优选地18至22％，和非常特别优选地约20wt.-％的叔丁醇。
在根据本发明的方法中使用的冷冻干燥溶液通常包含浓度为0.1至500mg/g的丝裂霉素C，特别地0.5至10.0mg/g，优选地0.8至6.0mg/g，和特别优选地1.0至4.0mg/g。
优选的是溶液还包含至少一种选自尿素、聚乙二醇和甘露醇的添加剂。借助这些添加剂，可以制备在用于复溶的溶剂中具有特别高的溶解度的冻干物。这些对活性物质惰性的添加剂的使用，导致冻干物由于其特殊的性质而保护活性物质免受破坏影响，并因此保存以其纯净形式的活性物质。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，溶液包含浓度为1至200mg/g，特别地5至100mg/g，和优选地10至60mg/g的尿素。
聚乙二醇特别地具有1000至8000，优选地为2000至8000的平均分子量(数均)。特别优选地，使用，具有约4000的平均分子量(数均)的PEG 4000作为聚乙二醇使用。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，溶液包含浓度为1至200mg/g，特别地5至100mg/g和优选地10至60mg/g的聚乙二醇。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，溶液包含浓度为1至200mg/g，特别地5至100mg/g和优选地10至60mg/g的甘露醇。
溶液也可以另外地包含其它常规添加剂，如另外的糖醇，例如，异麦芽糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇、赤藓糖醇或阿糖醇；糖，例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、鼠李糖、乳糖或海藻糖；氨基酸，例如，L-苯基丙氨酸、L-色氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-甘氨酸或L-精氨酸；聚合物，例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯；淀粉衍生物，例如，环糊精、右旋糖、支链淀粉、直链淀粉；多糖，例如海藻酸、果胶、纤维素；用于调节等渗性的试剂，例如氯化钠、二水合氯化钙、三水合乙酸钠、二水合磷酸氢二钠；和/或用于调节pH的试剂，例如，氨基丁三醇；在每种情况下浓度通常为1至200，特别地5至100，和优选地10至60mg/g。
冷冻干燥溶液的冷冻干燥一般来说使用通常用于制药目的的冷冻干燥方法和机器来实现。一般来说，将溶液填充到合适的容器，并且所述容器被置于具有可冷却和可加热的表面的常规冷冻干燥器中，在所述表面上，所述溶液可以暴露于冷冻干燥过程的各种温度。为了实现干燥，通常将溶液冷冻并暴露于降低的大气压力下。因此，很大程度上发生溶剂从冻结的溶液的升华，为此提供例如在冷冻干燥器的较冷的区域的沉淀。一般来说，然后还接着在更高的温度下进行二次干燥。在冷冻干燥完成后，通常允许获得的冻干物到达室温，并将使用的容器在无菌条件下密封。冷冻干燥的适合的程序可以包括在室温下装载容器，在常压下在-50℃至-35℃下冷冻，随后降低大气压力，然后使温度升高25至95℃以实现干燥。
采用根据本发明的方法获得的冷冻干燥的组合物显然也具有特殊的和有益的结构，因为仅少于60秒，特别地少于30秒和优选地4至20秒的非常短的期间足够完成复溶以形成即用型溶液。这是重要的优点，因为结果是对于医护人员在打算给予患者之前直接新近制备即用型溶液，而不需要虑及长的用于完成溶解的等待时间是可能的。同样地，用这样短的复溶时间，不期望的活性物质的降解反应的风险减少。
对于组合物的复溶，通常使用等渗盐溶液或注射用水。其它药学上可接受的溶液对于复溶也是可能的，例如林格氏乳酸盐溶液或磷酸盐缓冲液。
由于所描述的有益性质，本发明还涉及包含丝裂霉素C的冷冻干燥的药物组合物，其中所述组合物可由根据本发明的方法获得。
根据本发明的组合物优选地包含至少一种选自尿素、聚乙二醇和甘露醇的添加剂。这样的组合物需要用于复溶的更小量的复溶试剂，并因此可以借助其制备具有特别高浓度的丝裂霉素C的即用型溶液。
组合物通常包含浓度为每克组合物0.2至1，特别地0.5至0.99，优选地0.8至0.95和特别优选地0.93至0.94g的尿素。
组合物通常包含浓度为每克组合物0.2至1，特别地0.5至0.99，优选地0.8至0.95和特别优选地0.93至0.94g的聚乙二醇。
组合物通常包含浓度为每克组合物0.2至1，特别地0.5至0.99，优选地0.8至0.95和特别优选地0.93至0.94g的甘露醇。
根据本发明的组合物包含总量特别为少于2.0％，优选地少于1.5％，特别优选地少于1.0％，更优选地少于0.8％和非常特别优选地少于0.6％的杂质D1、D2和albomitomycin C，其中这些杂质的量根据Ph Eur 8.0Mitomycin Monograph 01/2008:1655根据杂质方法测定。在实施例中，这个测定方法也被称为方法4。
由于前述的有益性质，本发明还涉及用于冷冻干燥的含有丝裂霉素C的溶液，其包含选自以下的至少一种有机溶剂：叔丁醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、1-戊醇、氯丁醇、乙酸、丙酮、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、六氟丙酮、二甲砜和环己烷。
有机溶剂优选选自叔丁醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲亚砜和N,N-二甲基乙酰胺，和特别优选地，有机溶剂为叔丁醇。
以上在根据本发明的方法的描述中阐明的对于使用的溶液优选的实施方案对于根据本发明的溶液也是优选的。
如以上已经描述的，根据本发明的溶液的特征特别在于所述溶液中的活性物质是非常稳定的并且几乎不发生杂质形成。
以下在实施例的基础上更加详细地解释本发明。
实施例
实施例1–丝裂霉素C在各种溶剂中的溶解性和稳定性
考察了丝裂霉素C在表1中阐述的各种溶剂和溶剂混合物中的溶解性和稳定性。
表1“使用的溶剂/溶剂混合物”
为此，使用这些混合物的每一个制备含有2.0至2.2mg/g丝裂霉素C和4.0至4.4mg/g甘露醇的溶液。
在室温下1.5小时的搅拌时间和避光之后，在用线式偏振光的照射下对获得的混合物进行颗粒检查。目视检查的结果呈现在表2中。
表2“目视检查”
此外，在室温下储存24小时后测定获得的混合物中丝裂霉素C和杂质的含量。相应的结果呈现在表3中。
表3“在室温下储存24小时后丝裂霉素C和杂质的含量”
*由方法1测定(见表5)
**由方法2测定(见表5)
表3中呈现的结果显示在根据本发明使用的叔丁醇和水的混合物中的冷冻干燥溶液中的丝裂霉素C具有特别高的稳定性。
进一步地，在(a)室温和(b)2至8℃下避光储存24小时之后，再次在用线式偏振光的照射下对获得的混合物进行可见颗粒检查。由此获得的结果呈现在表4中。
表4“储存24小时后的目视检查”
采用根据采用本发明可用的溶剂混合物，获得了比采用水显著更稳定的溶液。证明采用32.6wt.-％叔丁醇和67.4wt.-％水的混合物获得的溶液是最稳定的，因为在室温和在2至8℃下即使在24小时后在溶液中也均没有看得见的颗粒。此外，在叔丁醇-水混合物中在室温下储存24小时后丝裂霉素C的含量最高，并且杂质的含量最低。
通过高压液相色谱法测定丝裂霉素C和杂质的含量
用N,N-二甲基乙酰胺将样品各自稀释至0.5mg/ml丝裂霉素C。参比溶液在N,N-二甲基乙酰胺中含有0.5mg/ml丝裂霉素C。
表5“高压液相色谱条件”
柱： YMC-Pack苯基4.6mm x 300mm,10μm
温度： 25℃
注射体积： 10μl
实施例2–丝裂霉素C在二甲亚砜和二甲亚砜和N,N-二甲基乙酰胺的混合物中的溶 解性和稳定性
考察了丝裂霉素C在表6中阐述的溶剂中，即在二甲亚砜(DMSO)和二甲亚砜(DMSO)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAA)的混合物中的溶解性和稳定性。
表6“DMSO或DMSO/DMAA作为溶剂/溶剂混合物”
为此，使用这些溶剂中的每一种制备溶液，第6号溶液(DMSO/DMAA)含有0.53mg/g丝裂霉素C和8.0mg/g尿素，第7号溶液(DMSO)含有1.82mg/g丝裂霉素C和27.3mg/g尿素。在室温和避光下储存溶液达到71.5小时的时期。
表7a“在DMSO/DMAA混合物中的丝裂霉素的含量”
1用方法3测定的含量
表7b“在DMSO中的丝裂霉素的纯度”
2用方法4测定的纯度；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
在两种溶剂中，证明丝裂霉素C是非常稳定的。单独使用DMSO导致在26.5小时的期间内丝裂霉素C的原始含量从100％至99.32％的特别小的降低。
通过方法3和4检测了丝裂霉素C的含量，以及从而检测获得的溶液的稳定性。方法3相当于根据Ph Eur 8.0Mitomycin Monograph 01/2008:1655的含量方法。方法4相当于根据Ph Eur 8.0Mitomycin Monograph 01/2008:1655的杂质方法。
实施例3–丝裂霉素C在各种叔丁醇/水混合物中的溶解性和稳定性
考察了丝裂霉素C在表8中阐述的各种叔丁醇和水的混合物中的溶解性和稳定性。
为此，使用这些混合物中的每一种制备溶液，其中第8号混合物的丝裂霉素C的浓度为2.1mg/g，第9号混合物的丝裂霉素C的浓度为2.2mg/g，第10号混合物的丝裂霉素C的浓度为2.4mg/g。
在(a)室温和(b)2至8℃下避光储存溶液16小时，然后再次在用线式偏振光的照射下检测可见颗粒。由此获得的结果也呈现在表8中。
表8“储存16小时后的目视检测”
所有的叔丁醇和水的混合物能够溶解规定量的丝裂霉素C，并且在获得的溶液中，即使在16小时的储存后也没有看得见的颗粒。
对于丝裂霉素C在叔丁醇/水混合物中的稳定性的HPLC测定，将丝裂霉素C以获得浓度为10mg/g丝裂霉素C的溶液的量加入20wt.-％叔丁醇和80wt.-％水的混合物(第11号)。进一步地，将丝裂霉素C以获得浓度为2.1mg/g丝裂霉素C的溶液的量加入32.6wt.-％叔丁醇和67.4wt.-％水的混合物(第12号)。进一步地，将丝裂霉素C以获得浓度为5mg/g丝裂霉素C的溶液的量加入89wt.-％叔丁醇和11wt.-％水的混合物(第13号)。进一步地，制备在纯叔丁醇(100wt.-％)中含有丝裂霉素的溶液(第14号)，以及为了对比制备在水中的溶液(第15号)。在采用纯叔丁醇的实验中，将其首先通过加热到约30℃熔化，并且然后将丝裂霉素C溶解在熔体中。
然后将溶液在室温下储存在棕色玻璃容器中24小时。相应的结果呈现在表9中。
表9“丝裂霉素C在叔丁醇/水混合物中的稳定性”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
在含有叔丁醇的溶液中，丝裂霉素C具有高的稳定性，其中使用第12号和第13号混合物导致原始纯度的特别轻微的降低，在t＝0的丝裂霉素C由100.0％降低到98.7％，以及由99.56％降低到98.47％。24小时后在100wt.-％叔丁醇中可以实现特别高的100.0wt.-％的纯度，然而，丝裂霉素C在纯叔丁醇中的溶解度较低。
与此相比，24小时后丝裂霉素C在水中的纯度显著更差(在t＝0时由96.8％降低到89.9％)。
实施例4–另外的添加剂与叔丁醇/水的混合物的相容性
制备了几种溶液，各自通过将20mg丝裂霉素C溶于6g 89wt.-％叔丁醇和11wt.-％水的混合物中制备。向这些溶液中加入添加剂尿素、PEG4000或氨基丁三醇，以为了在每种情况下得到50mg/g的浓度。此外，具有氨基丁三醇的溶液用乙酸调节pH至7.4。
在t＝0并且在室温下6h和24h后，检查溶液的丝裂霉素C的含量，并且与不含另外的添加剂的溶液对比。根据方法2进行含量的测定，结果呈现在表10中。
表10“具有尿素、聚乙二醇和氨基丁三醇的溶液的稳定性”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
实施例5-丝裂霉素C在含有尿素的叔丁醇/水混合物中的稳定性
将尿素以获得5wt.-％的浓度的量溶解到89wt.-％叔丁醇和1wt.-％水的混合物中。然后，以获得3.33mg/g的浓度的量加入丝裂霉素C，将溶液搅拌一小时。将溶液填充到棕色玻璃容器中，并在室温(RT)下不避光、室温(RT)下避光和5℃避光储存9天。
在不同的时间根据方法2进行纯度测定。结果呈现在表11中。
表11“具有尿素的丝裂霉素溶液的稳定性”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
即使在9天的储存后，在所有的条件下，溶液仍然令人惊讶地稳定并且溶液的纯度令人惊讶地高。
实施例6–丝裂霉素C在各种叔丁醇/水混合物中的溶液的冷冻干燥
首先，制备丝裂霉素C在具有16.1wt.-％、32.6wt.-％和72.9wt.-％的叔丁醇的叔丁醇和水的混合物中的溶液。对于具有16.1wt.-％叔丁醇的混合物的溶液，这些溶液含有2.1mg/g丝裂霉素C和4.1mg/g甘露醇，对于具有32.6wt.-％叔丁醇的混合物的溶液，含有2.2mg/g丝裂霉素C和4.3mg/g甘露醇，以及对于具有72.9wt.-％叔丁醇的混合物的溶液，含有2.4mg/g丝裂霉素C和4.8mg/g甘露醇。
所有的溶液都是澄清的并且足够稳定。
为了对比，也制备了丝裂霉素C在水中的溶液，其含有7mg/g甘露醇，并且由于在水中弱的溶解度，含有0.7mg/g丝裂霉素C。
通过具有(i)冷冻溶液，(ii)施加真空，(iii)初步干燥和(iv)二次干燥的常规的冷冻干燥，获得冻干物。这些冻干物用水复溶，获得的复溶溶液根据实施例1分析它们的丝裂霉素C和杂质的含量。结果呈现在表12中。
表12“冷冻干燥和复溶后丝裂霉素C和杂质的含量”
*ND＝未检出，即低于检测限
**通过方法1的HPLC测定
***通过方法2的HPLC测定
在冷冻干燥和复溶之后，根据本发明使用的所有叔丁醇和水的混合物得到具有非常高的丝裂霉素C含量和仅非常低的杂质(D1、D2和albomitomycin C)含量的溶液。
与此相比，使用水冷冻干燥得到具有显著更低丝裂霉素C含量和非常显著的杂质的量的复溶溶液。
实施例7-丝裂霉素C在具有20mg/g尿素的叔丁醇-水混合物(89/11)中的稳定性
制备丝裂霉素C在89wt.-％叔丁醇和11wt.-％水的混合物中的溶液。除了1.33mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有20mg/g尿素。在t＝0和在室温(RT)下避光和在冰箱中5、22和27小时后，根据方法2考察溶液的纯度。结果显示在表13中。
表13“丝裂霉素C在含有20mg/g尿素的溶液中的稳定性”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
即使在室温下储存多于一天之后，溶液的纯度也令人惊讶地高，这反映了活性物质在溶剂中令人惊讶的非常高的稳定性。
实施例8-丝裂霉素C在具有25mg/g尿素的叔丁醇-水混合物(89/11)中的稳定性
制备丝裂霉素C在89wt.-％叔丁醇和11wt.-％水的混合物中的溶液。除了1.67mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有25mg/g尿素。在t＝0和在室温(RT)下避光和在冰箱中5、22和27小时后，根据方法2考察溶液的纯度。
表14“丝裂霉素C在含有25mg/g尿素的溶液中的稳定性”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
即使在室温下储存多于一天之后，溶液的纯度也令人惊讶地高，这反映了活性物质在溶剂中令人惊讶的非常高的稳定性。
实施例9–含有尿素或聚乙二醇(50mg/g)的丝裂霉素C的溶液的冷冻干燥
制备丝裂霉素C在89wt.-％叔丁醇和11wt.-％水的混合物中的溶液。除了3.33mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有50mg/g尿素或PEG 4000。在每种情况下，将6g这些溶液填充到小瓶中并以常规方式冷冻干燥。含有尿素和PEG 4000的冻干物饼是坚实并且无缺陷的。
在制备之后直接(t＝0)和在40℃下储存1个月(t＝1个月)之后分析冻干物的丝裂霉素C的纯度。结果呈现在表15中。
表15“具有尿素和聚乙二醇的冻干物的稳定性”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
即使在40℃下的升高的温度下储存之后，产生的冻干物也具有高纯度的丝裂霉素C，这反映了它们非常好的稳定性。
此外，冻干物可以在远低于30秒内用等渗盐溶液完全复溶。
实施例10–含有尿素(20mg/g)的丝裂霉素C的溶液的冷冻干燥
制备丝裂霉素C在89wt.-％叔丁醇(TBA)和11wt.-％水的混合物中的溶液。除了1.33mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有20mg/g尿素。在每种情况下，将1.5g该溶液填充到小瓶中并以常规方式冷冻干燥。冻干物饼是坚实并且无缺陷的。
在制备之后直接(t＝0)分析冻干物的丝裂霉素C的纯度。此外，测定复溶时间。用等渗盐溶液实现复溶至1mg/g丝裂霉素C的终浓度。结果呈现在表16中。
表16“含有尿素的冻干物的特征”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
产生的冻干物具有高纯度的丝裂霉素C，这反映了在这个过程中活性物质非常好的稳定性。
此外，冻干物可以在远低于30秒内用等渗盐溶液完全复溶。
实施例11–含有尿素(25mg/g)的丝裂霉素C的冷冻干燥溶液
制备丝裂霉素C在89wt.-％叔丁醇(TBA)和11wt.-％水的混合物中的溶液。除了1.67mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有25mg/g尿素。在每种情况下，将1.2g该溶液填充到小瓶中并以常规方式冷冻干燥。具有尿素的冻干物饼是坚实并且无缺陷的。
表17“含有尿素的冻干物”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
产生的冻干物具有高纯度的丝裂霉素C，这反映了在这个过程中活性物质非常好的稳定性。此外，冻干物可以在远低于30秒内用等渗盐溶液完全复溶。
实施例12-在具有甘露醇(45mg/g)的叔丁醇/水混合物(95/5)中的丝裂霉素C
制备丝裂霉素C在95wt.-％叔丁醇(TBA)和5wt.-％水的混合物中的的溶液。除了5mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有45mg/g甘露醇。在每种情况下，将4.0g该溶液填充到小瓶中并以常规方式冷冻干燥。冻干物饼是坚实并且无缺陷的。
表18“含有甘露醇的冻干物”
*通过方法2的HPLC测定；纯度定义为在HPLC色谱图中丝裂霉素的峰面积相对于所有峰的总面积
产生的冻干物具有高纯度的丝裂霉素C，这反映了在这个过程中活性物质非常好的稳定性。此外，冻干物可以在远低于30秒内用等渗盐溶液完全复溶。
实施例13-丝裂霉素冻干物的稳定性
制备丝裂霉素C在89wt.-％叔丁醇(TBA)和11wt.-％水的混合物中的溶液。除了3.33mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有50mg/g尿素。在每种情况下，将6(相当于20mg丝裂霉素C)或12g(相当于40mg丝裂霉素C)的这些溶液填充到小瓶中并以常规方式冷冻干燥。在40℃和75％的相对湿度(r.h.)下，在不同的时间t＝0、t＝3个月和t＝6个月检测获得的冻干物。
通过方法3进行丝裂霉素C的含量测定，并通过方法4进行杂质含量测定。分别用20和40ml等渗盐溶液实现复溶至1mg/ml的最终浓度。
表19“在40℃和75％r.h.下[20mg丝裂霉素C]的稳定性”
*由方法3测定
**由方法4测定
表20“在40℃和75％r.h.下[40mg丝裂霉素C]的稳定性”
*由方法3测定
**由方法4测定
即使在40℃的升高的温度下和75％r.h.的升高的大气湿度下储存6个月之后，产生的冻干物也仅含有非常小量的杂质。此外，冻干物可以在远低于30秒内用等渗盐溶液完全复溶。
实施例14-复溶后升高的最终浓度
制备丝裂霉素C在89wt.-％叔丁醇和11wt.-水的混合物中的溶液。除了3.33mg/g丝裂霉素C，溶液还各自含有50mg/g尿素。在每种情况下，将6g[相当于20mg丝裂霉素C]的这些溶液填充到小瓶中并以常规方式冷冻干燥。获得的冻干物用20ml或10ml注射用水复溶。
*由方法3测定
在注射用水中复溶的溶液具有高含量的丝裂霉素C。溶液澄清并且无可见颗粒。

Claims (32)

1.用于制备包含丝裂霉素C的冷冻干燥的药物组合物的方法，其中冷冻干燥丝裂霉素C的溶液，其中所述溶液包含叔丁醇和水的混合物作为溶剂，所述叔丁醇和水的混合物包含84至95wt.％的叔丁醇。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溶液包含浓度为0.1至500mg/g的丝裂霉素C。
3.根据权利要求2的方法，其中所述溶液包含浓度为0.5至10.0mg/g的丝裂霉素C。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶液包含浓度为0.8至6.0mg/g的丝裂霉素C。
5.根据权利要求4的方法，其中所述溶液包含浓度为1.0至4.0mg/g的丝裂霉素C。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述溶液另外包含至少一种选自尿素、聚乙二醇和甘露醇的添加剂。
7.根据权利要求6的方法，其中所述溶液包含浓度为1至200mg/g的尿素。
8.根据权利要求7的方法，其中所述溶液包含浓度为5至100mg/g的尿素。
9.根据权利要求8的方法，其中所述溶液包含浓度为10至60mg/g的尿素。
10.根据权利要求6的方法，其中所述聚乙二醇具有1000至8000的数均分子量。
11.根据权利要求10的方法，其中所述聚乙二醇具有2000至8000的数均分子量。
12.根据权利要求6的方法，其中所述溶液包含浓度为1至200mg/g的聚乙二醇。
13.根据权利要求12的方法，其中所述溶液包含浓度为5至100mg/g的聚乙二醇。
14.根据权利要求13的方法，其中所述溶液包含浓度为10至60mg/g的聚乙二醇。
15.根据权利要求6的方法，其中所述溶液包含浓度为1至200mg/g的甘露醇。
16.根据权利要求15的方法，其中所述溶液包含浓度为5至100mg/g的甘露醇。
17.根据权利要求16的方法，其中所述溶液包含浓度为10至60mg/g的甘露醇。
18.包含丝裂霉素C的冷冻干燥的药物组合物，其中所述组合物是由权利要求1至17中任一项的方法获得的。
19.根据权利要求18的组合物，其包含至少一种选自尿素、聚乙二醇和甘露醇的添加剂。
20.根据权利要求19的组合物，其包含浓度为每克组合物0.2至1g的尿素。
21.根据权利要求20的组合物，其包含浓度为每克组合物0.5至0.99g的尿素。
22.根据权利要求21的组合物，其包含浓度为每克组合物0.8至0.95g的尿素。
23.根据权利要求22的组合物，其包含浓度为每克组合物0.93至0.94g的尿素。
24.根据权利要求19至23中任一项的组合物，其包含浓度为每克组合物0.2至1g的聚乙二醇。
25.根据权利要求24的组合物，其包含浓度为每克组合物0.5至0.99g的聚乙二醇。
26.根据权利要求25的组合物，其包含浓度为每克组合物0.8至0.95g的聚乙二醇。
27.根据权利要求26的组合物，其包含浓度为每克组合物0.93至0.94g的聚乙二醇。
28.根据权利要求19至23中任一项的组合物，其包含浓度为每克组合物0.2至1g的甘露醇。
29.根据权利要求28的组合物，其包含浓度为每克组合物0.5至0.99g的甘露醇。
30.根据权利要求29的组合物，其包含浓度为每克组合物0.8至0.95g的甘露醇。
31.根据权利要求30的组合物，其包含浓度为每克组合物0.93至0.94g的甘露醇。
32.用于冷冻干燥的含有丝裂霉素C的溶液，其包含叔丁醇和水的混合物作为溶剂，所述叔丁醇和水的混合物包含84至95wt.％的叔丁醇。
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