ES2334030T3 - Composiciones farmaceuticas estables de un 5,10-metilen-tetrahidrofolato. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas estables de un 5,10-metilen-tetrahidrofolato. Download PDF

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Abstract

Composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato, caracterizadas porque la composición contiene un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico, juntamente con un citrato, y tiene un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5.

Description

Composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-tetrahidrofolato.
Este invento se refiere a unas composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato.
En el presente texto, el concepto de 5,10-metil-tetrahidrofolato (abreviadamente MTHF) se refiere a ácidos 5,10-metilen-tetrahidrofólicos y a sus poliglutamatos en forma de los ácidos libres, en forma de sales farmacéuticamente compatibles, en especial de sales de carácter ácido, así como también de sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, Los ácidos 5,10-metilen-tetrahidrofólicos y sus poliglutamatos contienen tanto mezclas de isómeros ópticos, en particular mezclas 1:1 de diastereoisómeros, así como los diastereoisómeros ópticamente puros, en especial el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico natural, ópticamente puro.
Las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser unas sales de carácter ácido, tales como p.ej. sales sulfatos o sulfonatos, de manera preferida sales sulfatos, o pueden ser también sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, de manera preferida sales de sodio, potasio, magnesio o calcio.
Un MTHF es una sustancia activa para su administración preferiblemente por vía parenteral, en combinación con pirimidinas fluoradas, tales como p.ej. el 5-fluoro-uracilo (5-FU) que es un agente citostático ampliamente propagado para el tratamiento de tumores sólidos [CoFactor Biokeys Pharmaceuticals. Seley, K.L. IDrugs 4 (1), 99-101 (2001)]. Un MTHF es un folato reducido, y consigue su efecto quimioterapéutico en común con el compuesto análogo a base 5-FdUMP mediante la inhibición de la enzima timidilato sintasa (TS), que cataliza la transformación de un desoxi-uridilato (dUMP) para formar un desoxi-timidilato (dTMP), que es un eslabón primordial para la síntesis de un ADN (ácido desoxirribonucleico). Puesto que esta etapa es la única fuente de novo para un desoxi-timidilato en la célula, la inhibición de esta enzima clave mediante la utilización de bases de pirimidina fluoradas, tales como p.ej. el 5-FU o el profármaco de 5-FU capecitabina (Xeloda), es un punto de partida principal en la terapia de un cáncer. La desactivación de la TS se realiza mediante la formación de un compuesto complejo ternario inhibitorio covalente entre la TS, el compuesto análogo a base 5-FdUMP, que es un metabolito del 5-FU, y un MTHF. Un refuerzo del efecto citotóxico del 5-FU se puede conseguir mediante aumento de la concentración intracelular de un MTHF, aumentándose en tal caso la estabilidad del compuesto complejo ternario. Esto da lugar a una inhibición directa de la síntesis y la reparación de un ADN, lo cual finalmente conduce a la muerte celular y al retraso del crecimiento del tumor.
La utilización farmacéutica de un MTHF está limitada por la sensibilidad extremadamente alta frente a la oxidación por aire [Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates [Estabilidad química y farmacocinética en un plasma humano de folatos reducidos]. Odin, E. y colaboradores Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998), The Structure of "Active Formaldehyde" (N^{5},N^{10}-Methylene Tetrahydrofolic Acid [La estructura de un "formaldehído activo" (ácido N^{5}N^{10}-metilen tetrahidrofólico)), Osborn, M.J. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 82, 4921-4927 (1960), Folates in foods: Reactivity, stability during processing and nutritional implications [Folatos en alimentos: reactividad, estabilidad durante el tratamiento e implicaciones nutricionales]. Hawkes, J. and Villota, R. Food Sci. Nutr. 28, 439-538 (1989)]. Un MTHF es un aducto de un ácido tetrahidrofólico (THF) y de formaldehído [5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate. Conformation of the Tetrahydropyrazine and Imidazolidine Rings [5,10-metilen-5,6,7-tetrahidrofolato. Conformación de los anillos de tetrahidropirazina e imidazolidina]. Poe, M. y colaboradores Biochemistry 18 (24), 5527-5530 (1979), Tetrahydrofolic Acid and Formaldehyde [Ácido tetrahidrofólico y formaldehído]. Kallen, R.G. Methods in Enzymology 18B, 705-716 (1971)]. En una solución acuosa existe un equilibrio entre un MTHF, por un lado y un THF y formaldehído, por otro lado. Para la estabilización de las soluciones de un MTHF se siguieron hasta ahora los siguientes enfoques:
Exclusión rigurosa del oxígeno del aire mediante utilización de dispositivos técnicos especiales para la reconstitución de formulaciones sólidas e inyección de un MTHF en un entorno exento de aire [Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. y colaboradores Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998), Sistemas de transferencia de fluidos, patente de los EE.UU. US 4.564.054].
La adición de un agente reductor, tal como p.ej. el L(+)-ácido ascórbico o sus sales, \gamma-glutatión reducido, \beta-mercapto-etanol, tio-glicerol, N-acetil-L-cisteína, etc., como agente protector contra la oxidación del MTHF sensible y en particular del THF. Estabilización mediante compuestos de inclusión con ciclodextrinas, documento de patente europea EP 0.579.996 (Eprova). Utilización de altas concentraciones de la sustancia activa.
Para la estabilización de otros derivados de ácidos tetrahidrofólicos, se conocen también los siguientes métodos:
Estabilización de soluciones que contienen un ácido 5-formil-tetrahidrofólico mediante una adición de citrato de sodio, acetato de sodio o cloruro de sodio, documento EP 0.755.396 (de Pharmachemie). Estabilización de soluciones inyectables que contienen una sal de sodio o potasio de un ácido 5-formil-tetrahidrofólico a un valor del pH comprendido entre 7,5 y 8,5. Documento EP 0.677.159 (de SAPEC). Estabilización de soluciones que contienen la sal de calcio de un ácido 5-formil-tetrahidrofólico por adición de citrato de sodio, documento US 4.931.441 (de Luitpold Pharmaceutical).
La estabilización de un ácido 5-formil-tetrahidrofólico, en particular de sus soluciones, no se puede sin embargo comparar con la estabilización de soluciones de un ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico. Así, el grupo metileno, integrado en un anillo de cinco miembros en el ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico, da lugar a que, en comparación con un ácido 5-formil-tetrahidrofólico, aparezcan otras propiedades como sustancia manifiestamente distintas. Esto se exterioriza p.ej. en un comportamiento de estabilidad manifiestamente distinto y en otras vías de descomposición. Al contrario que un ácido 5-formil-tetrahidrofólico, un ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico está en una solución siempre en equilibrio con el formaldehído y un ácido tetrahidrofólico (THF), que se distingue por una sensibilidad extremadamente alta frente a la oxidación. Por el contrario, un ácido 5-formil-tetrahidrofólico no muestra este comportamiento de disociación, y en soluciones acuosas farmacéuticamente compatibles es generalmente muy estable, incluso sin la adición de citrato de sodio y de hidróxido de sodio.
Hasta ahora, por lo tanto, no se han descrito todavía composiciones farmacéuticas estables de ningún tipo de un MHTF.
Se encontró, por fin, de modo sorprendente, que la estabilidad de un MTHF en soluciones acuosas, en suspensiones, y en formas sólidas tales como p.ej. polvos o materiales liofilizados, se puede aumentar de una manera marcada mediante el ajuste a un valor básico del pH y la utilización simultánea de un citrato. De manera sorprendente, esta estabilización se efectúa incluso en ausencia de un agente reductor.
Así, incluso sin adiciones de agentes reductores (antioxidantes) y sin la exclusión del oxígeno del aire, las soluciones de los MTHF son estables durante varias horas. Esto es tanto más sorprendente cuanto que en el caso de la utilización de un acetato, un oxalato, un maleato y de otros partícipes de carácter ácido, en lugar de un citrato, no se pueden obtener composiciones estables de ningún tipo de los MTHF. Esto también está en contraposición con la situación que se presenta en el caso de un ácido 5-formil-tetrahidrofólico, donde con un acetato se puede obtener un efecto comparable al que se obtiene con un citrato (documento EP 0.755.396). El citrato reduce, en el caso de soluciones de un ácido 5-formil-tetrahidrofólico, la hidrólisis y el desdoblamiento oxidante del entramado fundamental y disminuye por consiguiente la formación de unos productos, tales como p.ej. el ácido p-amino-benzoíl-glutámico, así como derivados de pterina y tetrahidropterina. Al contrario que esto, un citrato inhibe en la región básica del pH en el caso de un MTHF la separación de formaldehído (hidrólisis) a partir de la molécula. Ésta es una diferencia marcada y sorprendente en el comportamiento de estos dos compuestos, ambos de los cuales pertenecen a la clase de sustancias de los folatos.
El presente invento hace posible, además de ello, preparar sales de calcio o de carácter ácido, difícilmente solubles, o sales [patente de Eprova, sales estables de un ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico, documento EP 0 537 492] de un MTHF en altas concentraciones y en soluciones isotónicas fisiológicamente compatibles.
La inesperada estabilización de un MTHF con un citrato en el caso de valores básicos del pH, se debe a un efecto sinérgico sorprendente de la solución tamponadora de citrato en esta región del pH. La formación de un compuesto complejo entre un citrato y un MTHF, por un lado, así como entre un citrato y el ion de signo opuesto (de la sal) de un MTHF, por otro lado, contribuye decisivamente a la estabilización del grupo metileno por inhibición de la separación de formaldehído (hidrólisis) a partir de la molécula de un MTHF. De esta manera, se impide que resulte el THF extremadamente sensible a la oxidación y sea descompuesto el MTHF.
En el caso de las composiciones conformes el invento, el valor del pH es ajustado en el intervalo de 7,5 - 10,5, de manera preferible de 8,5 - 9,5. Esto se realiza con ayuda de una solución de hidróxido de sodio, de ácido clorhídrico en la solución de un MTHF, que como sustancias estabilizadoras y tamponadoras contiene ácido cítrico, dihidrógeno-citrato de sodio o tri-citrato de sodio-dihidrato. Una adición de agentes reductores, tales como p.ej. el L(+)-ácido ascórbico o sus sales, \gamma-glutatión reducido, \beta-mercapto-etanol, tio-glicerol, N-acetil-L-cisteína, etc., como protección contra la oxidación, es asimismo posible.
Las formulaciones conformes al invento se adecuan también en especial para la preparación de soluciones de liofilización y de materiales liofilizados o polvos secos o mezclas secas, puesto que las soluciones estables de los MTHF se pueden envasar en altas concentraciones dentro de correspondientes recipientes, tales como p.ej. viales, ampollas, etc. Los materiales liofilizados son sorprendentemente bien aptos para el almacenamiento y estables. Mediante una adición de agua o de soluciones acuosas, ellos se pueden reconstituir sin problemas, teniendo también las soluciones inyectables transparentes terminadas, a su vez, unas excelentes propiedades de estabilidad.
De manera preferida, las formulaciones reivindicadas se utilizan por vía parenteral. Asimismo, a partir de los materiales liofilizados se pueden preparar, sin embargo, también unas formulaciones para la administración por vía enteral (p.ej. oral, sublingual o rectal) o por vía tópica (p.ej. transdérmica).
Las formulaciones se utilizan de manera preferida directamente como unas soluciones que se basan en agua o unas suspensiones que se basan en un aceite o como unos materiales liofilizados. Las formulaciones para la administración por vía parenteral contienen soluciones inyectables y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, de los compuestos activos, que de manera preferida tienen una composición isotónica.
Las formulaciones, sin embargo, se pueden administrar también con un soporte (vehículo). Como tal soporte se pueden utilizar sustancias orgánicas o inorgánicas, que no reaccionan con la sustancia activa eficaz, p.ej. agua, un aceite, alcohol bencílico, un poli(etilenglicol), triacetato de glicerol u otros glicéridos de ácidos grasos, gelatinas, lecitina, ciclodextrinas, hidratos de carbono tales como lactobiosa o un almidón, estearato de magnesio, un talco o una celulosa. Se prefieren, en el caso de la administración por vía oral, tabletas, grageas, cápsulas, polvos, jarabes, concentrados o gotas, y para la administración por vía rectal se prefieren los supositorios.
Asimismo se pueden utilizar suspensiones, emulsiones o implantes y, para la administración por vía tópica, parches o cremas.
Las formulaciones pueden contener estabilizadores, aditivos para la liberación controlada de los compuestos activos farmacéuticamente, antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y sustancias auxiliares para el ajuste de una solución isotónica. Las suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, pueden contener sustancias aditivas para suspensiones y agentes espesantes. La formulación puede estar presente como un recipiente de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo en forma de ampollas o viales soldadas/os con un tapón y una caperuza de cierre, y se puede almacenar como un producto secado por congelación (liofilizado), y en caso necesario se puede preparar previamente para el uso con un líquido estéril, por ejemplo agua o una solución fisiológica de cloruro de sodio. Del mismo modo, se pueden utilizar también un polvo estéril, un granulado o tabletas.
Todas las formulaciones pueden contener adicionalmente uno o varios compuestos activos, que actúan por separado o sinérgicamente. En especial, éstos son bases de pirimidina fluoradas, tales como p.ej. 5-fluoro-uracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda), tegafur, UFT, doxifluridina, 2'-desoxi-5-fluoro-uridina, diferentes agentes citostáticos, tales como p.ej. gemcitabina (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel (Taxol), topotecán (Hycamtin), irinotecán (CPT-11), doxorrubicina (Rubex), mitomicina (MTC), cisplatino (CDDP), ciclofosfamida (CPM), metotrexato (Ametopterina), pemetrexed (Alimta), vincristina (VCR), citarabina (Ara-C), epirrubicina (Ellence), oxaliplatino (Eloxatin), tamoxifeno (Nolvadex), carboplatino (CBDCA), etopósido (Etopophos), ifosfamida (Ifex), o agentes antioxidantes tales como p.ej. vitamina C, vitamina E, glutatión, tio-glicerol, acetil-cisteína, así como los dos productos de disociación del MTHF, formaldehído y ácido tetrahidrofólico.
La formulación contiene entre 0,001 mg y 10.000 mg de un MTHF por cada dosis. En la terapia se emplean unas formulaciones que contienen de manera preferida entre 1 mg y 1.000 mg de un MTHF por cada dosis.
La dosificación depende de la forma de terapia, de la forma de administración de la formulación, de la edad, del peso, de la nutrición y de estado del paciente. El tratamiento se puede comenzar con una dosificación más baja situada por debajo de la cantidad óptima, y ésta se puede aumentar hasta alcanzar el efecto óptimo. Unas dosificaciones preferidas en la terapia fluctúan entre 1 mg y 1.000 mg por día, en especial entre 100 mg y 500 mg por día. La administración puede efectuarse o bien como toma en una sola vez o como una dosificación repetida.
Las formulaciones se pueden emplear en todos los sectores de utilización de los folatos.
Sobre la base de la descripción precedente, un experto en el sector puede deducir sin dificultades los elementos decisivos del invento y, sin apartarse de la idea fundamental y del alcance del invento, aportar modificaciones y complementos, y de esta manera adaptar el invento a diferentes necesidades y condiciones.
Los siguientes Ejemplos se pueden llevar a cabo con un éxito similar por reemplazo de los productos y/o de las condiciones del procedimiento, que se han descrito genérica o específicamente, de este invento, por los/las que se señalan en los siguientes Ejemplos. Asimismo, las siguientes formas específicas de realización se dan puramente a modo de ejemplo y no han de ser consideradas de ninguna manera como que limitan al resto de la divulgación.
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Ejemplos para la ilustración del invento Ejemplo 1 Material liofilizado que contiene el ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico
9.900 ml de agua se saturan con argón. Mediando agitación, se disuelven allí totalmente 421,9 g de ácido cítrico. Se añaden 232,0 g de la sal de calcio del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico. El valor del pH se ajusta a 8,0 con una solución de hidróxido de sodio, disolviéndose lentamente el ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico. Después de esto, el valor del pH se ajusta a 8,5 con una solución de hidróxido de sodio. La solución se filtra en condiciones estériles, y se envasan 5,0 ml por vial en viales de vidrio con una capacidad de 10 ml. Después de esto la solución se congela y liofiliza.
Se obtienen unos viales que contienen el ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico.
\newpage
Ejemplo 2 Estabilización del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico (material liofilizado)
Unos viales producidos de acuerdo con el Ejemplo 1 muestran los siguientes valores de la estabilidad (Am 1466-A):
Almacenamiento a +4ºC (% de estabilidad relativa)
1 
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Almacenamiento a -15ºC (% de estabilidad relativa)
2
En comparación con esto, la muestra de referencia no tratada de la sal de calcio del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico muestra los siguientes valores de la estabilidad (Co 751)
Almacenamiento a +25ºC (% de estabilidad relativa)
3 
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Ejemplo 3 Estabilización del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico (soluciones)
Unas composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 muestran en forma de una solución diluida en una solución fisiológica de cloruro de sodio los siguientes valores de la estabilidad (AC0448)
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Almacenamiento a +25ºC (% de estabilidad relativa), sin exclusión del aire
4 
\newpage
Unas composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 muestran en forma de una solución acuosa diluida los siguientes valores de la estabilidad (AC0447):
Almacenamiento a +25ºC (% de estabilidad relativa), sin exclusión del aire
5
Unas composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 muestran en forma de una solución acuosa concentrada los siguientes valores de la estabilidad (AC0447):
\vskip1.000000\baselineskip
Almacenamiento a +25ºC (% de estabilidad relativa), sin exclusión del aire
6
A partir del estado de la técnica se pueden encontrar para la sal de calcio del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico en una solución fisiológica de cloruro de sodio, como comparación con esto, los siguientes valores de la estabilidad (véase acerca de esto Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. y colaboradores, Cancer Investigation 16 (7), 447-455(1998)].
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Almacenamiento a +25ºC (% de estabilidad relativa)
7 
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Ejemplo 4 Tableta que contiene el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico
990 l de agua se saturan con argón. Mediando agitación, se disuelven totalmente en ésta 42,2 kg de ácido cítrico. Se añaden 21,4 kg de ácido libre del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico. El valor del pH es ajustado a 8,0 con una solución de hidróxido de sodio, disolviéndose lentamente el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico. Después de esto, el valor del pH se ajusta a 8,5 con una solución de hidróxido de sodio. La solución se filtra en condiciones estériles y se liofiliza. Una cantidad del material liofilizado, que contiene 1.000 g del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico, se prensa, junto con 4 kg de lactosa, 1,2 kg de un almidón, 0,2 kg de un talco y 0,1 kg de estearato de magnesio, para formar unas tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 100 mg del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico.
La tableta se puede revestir también como una tableta con película.
\newpage
Ejemplo 5 Supositorios que contienen el ácido 5-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico
Un material liofilizado preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, que contiene 500 g del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico, se funde, junto con 50 g de una hidroxipropil-celulosa y 2 kg de unos glicéridos semisintéticos, para formar unos supositorios, de tal manera que cada supositorio contenga 500 mg del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico.
Ejemplo 6 Formulación combinada que contiene, entre cosas, el ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico y el 5-fluoro-uracilo
Análogamente a los Ejemplos 1, 4, 5 y 7 se produce una formulación combinada que contiene, adicionalmente a la cantidad del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico que es usual para la correspondiente utilización, también la cantidad del 5-fluoro-uracilo que es usual para esta utilización.
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Ejemplo 7 Material liofilizado que contiene el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico
9.900 ml de agua se saturan con argón. Mediando agitación se disuelven totalmente en ésta 316,5 g de ácido cítrico. Se añaden 212,5 g del sulfato del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico. El valor del pH se ajusta a 8,0 con una solución de hidróxido de sodio, disolviéndose lentamente el sulfato del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico. Después de esto, el valor del pH se ajusta a 8,5 con una solución de hidróxido de sodio. La solución se filtra en condiciones estériles y se envasan 5,0 ml por vial en viales de vidrio que tienen una capacidad de 10 ml. Después de esto la solución se congela y liofiliza.
Se obtienen unos viales que contienen el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico.
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Ejemplo 8 Estabilización del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico (solución)
Unas composiciones preparadas de acuerdo el Ejemplo 7 muestran en forma de una solución acuosa concentrada los siguientes valores de la estabilidad (Am 1758-2/a):
\vskip1.000000\baselineskip
Almacenamiento a +25ºC (% de estabilidad relativa), sin exclusión del aire
8
A partir del estado de la técnica, para la sal de calcio del ácido 5,10-metilen-(6R,S)-tetrahidrofólico se pueden encontrar en una solución fisiológica de cloruro de sodio, como comparación, los siguientes valores de la estabilidad [véase acerca de esto Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. Y colaboradores, Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998)].
\vskip1.000000\baselineskip
Almacenamiento a +25ºC (% de estabilidad relativa)
9

Claims (15)

1. Composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato, caracterizadas porque la composición contiene un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico, juntamente con un citrato, y tiene un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5.
2. Composiciones farmacéuticas estables de acuerdo con la reivindicación 1, en común con otras sustancias activas y auxiliares farmacéuticamente compatibles.
3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como sustancia auxiliar está contenido el formaldehído.
4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como otra sustancia activa está contenido un folato adicional.
5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque como folato adicional está contenido un ácido tetrahidrofólico y sus sales.
6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque como sal farmacéuticamente compatible del ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico se emplea la sal de calcio o una sal de carácter ácido.
7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como otra sustancia activa está contenido un agente citostático.
8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como otra sustancia activa está contenido un derivado fluorado de pirimidina.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque como derivado fluorado de pirimidina está contenido el 5-fluoro-uracilo o un profármaco del 5-fluoro-uracilo, en especial capecitabina (Xeloda).
10. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que contiene adicionalmente por lo menos un agente antioxidante o un agente captador de radicales.
11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque como agente antioxidante o captador de radicales se contiene la vitamina C o el glutatión reducido.
12. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, estando caracterizada la composición porque se presenta en forma de un material liofilizado, un polvo seco o una mezcla seca.
13. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, estando caracterizada la composición porque se presenta en forma de una solución de liofilización.
14. Procedimiento para la estabilización de composiciones que contienen un 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato, caracterizado porque se mezcla un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico con un citrato y se lleva a un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5.
15. Utilización de composiciones que contienen una sal farmacéuticamente compatible de un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico y un citrato a un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5, para la producción de una formulación farmacéutica que es apropiada para su empleo en el caso de unas correspondientes indicaciones medicinales.
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