RU2343923C2 - Стабильная фармацевтическая композиция 5,10-метилентетрагидрофолата - Google Patents

Стабильная фармацевтическая композиция 5,10-метилентетрагидрофолата Download PDF

Info

Publication number
RU2343923C2
RU2343923C2 RU2006102028/15A RU2006102028A RU2343923C2 RU 2343923 C2 RU2343923 C2 RU 2343923C2 RU 2006102028/15 A RU2006102028/15 A RU 2006102028/15A RU 2006102028 A RU2006102028 A RU 2006102028A RU 2343923 C2 RU2343923 C2 RU 2343923C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
methylene
composition according
acid
tetrahydrofolate
Prior art date
Application number
RU2006102028/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006102028A (ru
Inventor
Рудольф МОЗЕР (CH)
Рудольф Мозер
Томас АММАНН (CH)
Томас АММАНН
Original Assignee
Мерк Эпрова Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Эпрова Аг filed Critical Мерк Эпрова Аг
Publication of RU2006102028A publication Critical patent/RU2006102028A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2343923C2 publication Critical patent/RU2343923C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения солидных опухолей, содержит 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолат совместно с цитратом и имеет рН в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5. Растворы 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и лиофилизаты, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, являются стабильными в течение длительного периода времени даже без добавления восстановителей (антиоксидантов) и без исключения атмосферного кислорода. Лиофилизаты могут быть легко восстановлены путем добавления воды или водных растворов и конечные прозрачные растворы для инъекций также обладают хорошими характеристиками стабильности. 3 н. и 12 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолата.
В настоящем изобретении термин 5,10-метилентетрагидрофолат (сокращенно МТГФ) относится к 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоте и ее полиглутаматам в виде свободных кислот, фармацевтически приемлемых солей, в особенности кислых солей, а также солей со щелочными или щелочно-земельными металлами. 5,10-Метилентетрагидрофолиевые кислоты и их полиглутаматы включают смеси оптических изомеров, в особенности смеси диастереоизомеров 1:1, а также оптически чистые диастереоизомеры, в особенности оптически чистую, встречающуюся в природе 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.
Фармацевтически приемлемыми солями могут являться кислые соли, такие как соли в виде сульфатов или сульфонатов, предпочтительно сульфатов, а также соли со щелочными или щелочно-земельными металлами, предпочтительно соли натрия, калия, магния или кальция.
МТГФ представляет собой активный компонент, предпочтительно используемый для парентерального введения в комбинации с фторированными пиримидинами, такими как 5-фторурацил (5-ФУ), цитостатическим средством, которое широко применяется для лечения солидных опухолей [Cofactor Biokeys Pharmaceuticals. Seley, K.L. Idrugs 4 (1), 99-101 (2001)]. МТГФ представляет собой восстановленный фолат и обеспечивает химиотерапевтическое действие совместно со щелочным аналогом 5-ФдУМФ путем ингибирования фермента тимидилат-синтазы (ТС), катализирующего превращение дезоксиуридилата (дУМФ) в дезокситимидилат (дТМФ), который является главным компонентом синтеза ДНК. Так как этот этап является единственным источником дезокситимидилата в клетках de novo, то ингибирование этого ключевого фермента пиримидиновыми основаниями, такими как 5-ФУ или пролекарством 5-ФУ капецитабином (кселодой), является одним из главных исходных подходов при лечении злокачественного новообразования. Деактивация ТС осуществляется путем образования ковалентного, ингибирующего троичного комплекса между ТС, щелочным аналогом 5-ФдУгАФ, который является метаболитом 5-ФУ, и МТГФ. Усиление цитотоксического действия 5-ФУ может достигаться путем повышения внутриклеточной концентрации МТГФ, вследствие чего повышается стабильность троичного комплекса. Это вызывает непосредственное ингибирование синтеза и восстановления ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели клетки и задержке роста опухоли.
Фармацевтическое применение МТГФ ограничено его чрезвычайно высокой чувствительностью к окислению воздухом [Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др., Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998). The structure of "Active Formaldehyde" (N5N10-methylene tetrahydrofolic acid), Osborn, M.J. и др., J. Am. Chem. Soc. 82, 4921-4927 (1960), Folates in Foods: Reactivity, stability during processing, and nutritional implications. Hawkes, J., и Villota, R. Food Sci. Nutr. 28, 439-538 (1989)]. МТГФ представляет собой продукт присоединения тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФ) и формальдегида [5,10-метилен-5,6,7,8-тетрагидрофолат]. Conformation of the Tetrahydropyrazine and Imidazolidine Rings. Рое, М. и др. Biochemistry 18 (24), 5527-5530 (1979). Tetrahydrofolic acid and Formaldehyde. Kallen, R.G. Methods in Enzymology 18B, 705-716 (1971)]. В водном растворе существует равновесие между МТГФ с одной стороны и ТГФ и формальдегидом с другой стороны. До настоящего времени для стабилизации растворов МТГФ применяются следующие методики:
тщательное удаление атмосферного кислорода путем применения специальных технических устройств для восстановления твердых лекарственных средств и введение МТГФ в среде без воздуха [Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др., Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998), Fluid Transfer Systems US 4564054];
добавление восстановителя, такого как L(+)-аскорбиновая кислота или ее соли, восстановленного γ-глутатиона, β-меркаптоэтанола, тиоглицерина, N-ацетил-L-цистеина и т.д. в качестве антиоксиданта для чувствительного МТГФ и в особенности для ТГФ;
стабилизация при помощи соединений, содержащих циклодекстрин: ЕР 0579996 (Eprova); использование активного компонента в высоких концентрациях.
Также известны следующие способы для стабилизации других производных тетрагидрофолиевой кислоты:
стабилизация растворов, содержащих 5-формилтетрагидрофолиевую кислоту, путем добавления цитрата натрия, ацетата натрия или хлорида натрия: ЕР 0755396 (Pharmachemie);
стабилизация растворов для инъекций, содержащих натриевую или калиевую соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты при рН в диапазоне от 7,5 до 8,5: ЕР 0677159 (SAPEC);
стабилизация растворов, содержащих кальциевую соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, путем добавления цитрата натрия: US 4931441 (Luitpold Pharmaceutical).
Тем не менее, стабилизацию 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, в особенности ее растворов, нельзя сравнить со стабилизацией растворов 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Так как в 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоте в пятичленном кольце находится метиленовая группа, то эта кислота обладает другими свойствами, которые значительно отличаются от свойств 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Это выражается, например, значительными отличиями в стабильности и различными путями разложения. В отличие от 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота в растворе всегда находится в равновесном состоянии между формальдегидом и тетрагидрофолиевой кислотой (ТГФ), что обуславливает ее чрезвычайно высокую чувствительность к окислению. Для 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты не характерны такие способности к диссоциации и, как правило, в фармацевтически приемлемых водных растворах она чрезвычайно стабильна, даже без добавления цитрата натрия и гидроксида натрия.
Следовательно, до настоящего времени не было описано стабильных фармацевтических композиций МТГФ.
Сейчас неожиданно было обнаружено, что стабильность МТГФ в водных растворах, в суспензиях и в твердых формах, таких как порошки или лиофилизаты, может быть существенно повышена путем установления щелочного рН, при одновременном использовании цитрата. Также неожиданно было обнаружено, что такая стабилизация происходит даже при отсутствии восстановителя.
Так, даже без добавления восстановителей (антиоксидантов) и в присутствии кислорода воздуха, растворы МТГФ остаются стабильными в течение длительного периода времени. Этот факт является еще более неожиданным, поскольку стабильность композиций МТГФ не может быть достигнута, если вместо цитрата применяют ацетат, оксалат, малеат и соли других кислот. Это явление также противоположно ситуации, наблюдаемой для 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, для которой действие, вызываемое цитратом, соизмеримо с действием, которое может быть получено при использовании ацетата (ЕР 0755396). В растворах 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты цитрат уменьшает гидролиз и окислительное расщепление основной структуры, уменьшая, таким образом, образование таких продуктов, как n-аминобензоилглутаминовая кислота, производные птерина и тетрагидроптерина.
В отличие от этого, для МТГФ в области со щелочным значением рН цитрат ингибирует отделение формальдегида (гидролиз) от молекулы. Это действие является удивительным и неожиданным образом отличается от поведения этих двух соединений, которые оба относятся к классу фолатов. Кроме того, настоящее изобретение также предоставляет возможность получать плохорастворимые кальциевые соли или кислые соли МТГФ [Eprova Patent: Stable salts of 5,10-methylenetetrahydrofblic acid - EP 0537492] в высоких концентрациях и в физиологически приемлемых изотонических растворах.
Неожиданная стабилизация МТГФ с помощью цитрата при щелочных значениях рН происходит в результате непредсказуемого синергетического действия раствора цитратного буфера в этом диапазоне значений рН. Решающий вклад в стабилизацию метиленовой группы путем ингибирования отделения формальдегида (гидролиза) от молекулы МТГФ вносит образование комплекса между цитратом и МТГФ, с одной стороны, и между цитратом и противоионом (солью) МТГФ, с другой стороны. В связи с этим предупреждается образование ТГФ, который чрезвычайно чувствительный к окислению, а также разложение МТГФ.
В композициях в соответствии с изобретением значение рН устанавливается в интервале 7,5-10,5, предпочтительно 8,5-9,5. Это обеспечивается с помощью добавления водного гидроксида натрия и соляной кислоты в раствор МТГФ, который содержит лимонную кислоту, дигидроцитрат натрия или дигидрат тринатрийцитрат в качестве стабилизатора и буфера. Также представляется возможным добавлять восстановители, такие как L(+)-лимонная кислота или ее соли, восстановленный γ-глутатион, β-меркаптоэтанол, тиоглицерин, N-ацетил-L-цистеин и др. в качестве антиоксидантов.
Лекарственные средства в соответствии с изобретением также чрезвычайно пригодны для приготовления лиофилизированных растворов и лиофилизатов или безводных порошков и безводных смесей, так как стабильные растворы МТГФ могут применяться в высоких концентрациях для наполнения соответствующих емкостей, например флаконов, ампул и т.д. Лиофилизаты могут храниться в течение неожиданно длительного периода времени, кроме того, неожиданно они являются стабильными. Они без проблем могут быть восстановлены путем добавления воды или водных растворов и конечные прозрачные растворы для инъекций также обладают отличными характеристиками стабильности.
Заявляемые лекарственные средства предпочтительно применяются для парентерального введения. Однако также могут быть приготовлены лекарственные средства для перорального введения (например, перорального, подъязычного или ректального) или для местного введения (например, чрескожного) введения.
Лекарственные средства предпочтительно применяются сразу в виде водных растворов или масляных суспензий, а также в виде лиофилизатов.
Лекарственные средства для парентерального введения включают стерильные, водные и неводные растворы для инъекций и суспензии активных компонентов, которые предпочтительно представлены в виде изотонической композиции.
Кроме того, лекарственные средства также могут вводиться с носителем. Подходящие носители включают неорганические или органические вещества, которые не взаимодействуют с активным компонентом, например масло, бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, глицеролтриацетат или глицериды других жирных кислот, желатин, лецитин, циклодекстрины, углеводороды, такие как лактобиоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза. Предпочтительными для перорального введения являются таблетки, драже, капсулы, порошки, сиропы, концентраты или капли, а предпочтительными для ректального введения являются суппозитории.
Также могут применяться суспензии, эмульсии или имплантанты, а для местного введения, кроме того, могут использоваться пластыри или кремы.
Препараты могут включать стабилизаторы, вспомогательные вещества для контролируемого высвобождения фармацевтически активных соединений, антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и адъюванты для получения изотонического раствора. Водные и неводные стерильные суспензии могут включать суспензионные добавки и загустители. Препарат может находиться в виде контейнера с единичной дозой или в виде контейнера для многократного введения, например, в виде запаянных ампул или флаконов с пробкой и закрытых крышкой. Они могут храниться в виде продукта, высушенного вымораживанием, а затем, при необходимости, могут быть подготовлены для применения путем добавления стерильной жидкости, например воды или физиологического солевого раствора. Также аналогичным образом могут применяться стерильные порошки, гранулы или таблетки.
Все препараты дополнительно могут содержать одно или несколько активных соединений, которые действуют отдельно или синергетически. В частности, они могут включать фторированные пиримидиновые основания, такие как 5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин (кселода), тегафур, УФТ, доксифлуридин, 2'-дезокси-5-фторуридин, различные цитостатические средства, такие как гемцитабин (гемзар), доксетаксел (таксотер), паклитаксел (таксол), топотекан (гикамтин), иринотекан (СРТ-11), доксорубицин (рубекс), митомицин (МТС), цисплатин (CDDP), циклофосфамид (СРМ), метотрексат (аметоптерин), пеметрексед (алимта), винкристин (VCR), цитарабин (Ara-С), эпирубицин (элленс), оксалиплатин (элоксатин), тамоксифен (нолвадекс), карбоплатин (CBDCA), этопозид (этопофос), ифосфамид (ифекс) или антиоксиданты, такие как витамин С, витамин Е, глутатион, тиоглицерин и ацетилцистеин, а также в качестве двух продуктов диссоциации МТГФ формальдегид и тетрагидрофолиевую кислоту.
Препарат содержит от 0,001 мг до 10 г МТГФ на единицу дозирования. Для лечения применяются препараты, которые предпочтительно содержат от 1 мг до 1 г МТГФ на единицу дозирования.
Дозировка зависит от вида лечения, от формы введения препарата, от возраста, веса тела, питания и состояния пациента. Лечение можно начинать с применения небольших количеств, которые находятся ниже оптимального количества, а затем их можно повышать для получения оптимального действия. Предпочтительные дозы, которые применяются для лечения, находятся в диапазоне от 1 мг до 1 г в сутки, предпочтительно от 100 мг до 500 мг в сутки. Введение может осуществляться в виде однократного введения или в виде повторяемого введения.
Препараты могут применяться во всех областях, в которых используются фолаты.
Из предшествующего описания средний специалист в данной области техники без проблем может вычленить ключевые моменты изобретения и может их модифицировать или дополнять без отступления от основной идей и сущности изобретения, и таким образом может приспосабливать изобретение к различным потребностям и условиям.
Содержание всех патентных заявок, патентов и публикаций, которые процитированы в описании, полностью включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Последующие примеры могут быть осуществлены без ущерба качеству также при замене общих или частных указанных продуктов и/или условий осуществления способа теми, которые приведены в дальнейших примерах. Следующие конкретные варианты осуществления изобретения приведены только в качестве примеров и не должны рассматриваться как такие, которые каким-либо образом ограничивают объем изобретения.
Примеры, иллюстрирующие изобретение
Пример 1. Лиофилизат, содержащий 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту 9900 мл воды насыщали аргоном. В ней полностью растворяли 421,9 г лимонной кислоты при перемешивании. Добавляли 232,0 г кальциевой соли 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты. Значение рН доводили до 8,0 с помощью водного гидроксида натрия, сразу после этого медленно растворялась 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота. Затем значение рН доводили до 8,5 с помощью водного гидроксида натрия. Раствор фильтровали в стерильных условиях и вводили по 5,0 мл в стеклянные флаконы объемом 10 мл. После этого раствор замораживали и лиофилизировали.
Получали флаконы, содержащие 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту.
Пример 2. Стабилизация 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты (лиофилизат).
Флаконы, полученные в примере 1, проявляли следующие значения стабильности (Am 1466-A):
Хранение при +4°С (% относительной стабильности).
Длительность (месяцы)
0 3,0 6,0 9,0 12,0 18,0 24,0 36,0
100,0 100,4 99,3 98,5 99,0 99,4 98,0 -
Хранение при -15°С (% относительной стабильности).
Длительность (месяцы)
0 3,0 6,0 9,0 12,0 18,0 24,0 36,0
100,0 99,8 97,9 98,3 98,8 98,8 98,4 -
По сравнению с этими полученными данными необработанный сравнительный образец кальциевой соли 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты проявлял следующие значения стабильности (Со 751).
Хранение при +25°С (% относительной стабильности).
Длительность (месяцы)
0 0,5 1,0 1,75 2,5 4,5 9,2 19,0
100,0 92,3 83,4 77,2 71,9 61,5 49,1 43,0
Пример 3. Стабилизация 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты (растворы).
Композиции, полученные, как описано в примере 1, проявляли следующие значения стабильности в виде разведенного раствора в обычном физиологическом солевом растворе (АС0448).
Хранение при +25°С (% относительной стабильности) при наличии воздуха.
Длительность(часы)
0 0,67 1,33 2,0 2,67 3,33 4,0 32,2
100,0 97,6 95,1 94,6 93,7 92,1 89,9 51,8
Композиции, полученные, как описано в примере 1, проявляли следующие значения стабильности в виде разведенного водного раствора (АС0447).
Хранение при +25°С (% относительной стабильности) при наличии воздуха.
Длительность(часы)
0 0,67 1,33 2,0 2,67 3,33 4,0 32,2
100,0 97,7 97,0 96,6 94,8 93,8 93,3 70,9
Композиции, полученные, как описано в примере 1, проявляли следующие значения стабильности в виде концентрированного водного раствора (АС0447).
Хранение при +25°С (% относительной стабильности) при наличии воздуха.
Длительность (часы)
0 2,0 4,0 6,0 12,0 24,0  
100,0 100,2 99,2 98,1 95,9 86,2  
Для сравнения с вышеописанными данными следующие значения стабильности были взяты из известного уровня техники для кальциевой соли 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты в обычном физиологическом солевом растворе [см. Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др. Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998)].
Хранение при +25°С (% относительной стабильности).
  Длительность (часы)
0 4,0 24,0 26,0 48,0
Без воздуха 100,0 58,0 38,0 18,0 8,0
При наличии воздуха 100,0 84 12,0 8,0 6,0
Пример 4. Таблетка, содержащая 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.
990 л воды насыщали аргоном. В ней полностью растворяли 42,2 кг лимонной кислоты при перемешивании. Добавляли 21,4 кг 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты в виде свободной кислоты. Значение рН доводили до 8,0 с помощью водного гидроксида натрия, сразу после этого медленно растворялась 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота. Затем значение рН доводили до 8,5 с помощью водного гидроксида натрия. Раствор фильтровали в стерильных условиях и лиофилизировали. Количество лиофилизата, содержащее 1 кг 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, спрессовывали в таблетки с 4 кг лактозы, 1,2 кг крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния, таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 100 мг 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Таблетка также может быть покрыта пленочным покрытием.
Пример 5. Суппозитории, содержащие 5-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту.
Лиофилизат, полученный, как описано в примере 1, и содержащий 500 г 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты, для получения суппозиториев расплавляли с 50 г гидроксипропилцеллюлозы и 2 кг полусинтетических глицеридов таким образом, чтобы каждый суппозиторий содержал 500 мг 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Пример 6. Комбинированный препарат, содержащий 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту и, в качестве другого компонента, 5-фторурацил.
Комбинированный препарат получали аналогично примерам 1, 4, 5 и 7, в котором к количеству 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты, которое обычно используется для соответствующего показания, также добавляли обычно используемое для этого показания количество 5-фторурацила.
Пример 7. Лиофилизат, содержащий 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.
9900 мл воды насыщали аргоном. В ней полностью растворяли 316,5 г лимонной кислоты при перемешивании. Добавляли 212,5 г сульфата 5,10-метилен-(6R) тетрагидрофолиевой кислоты. Значение рН доводили до 8,0 с помощью водного гидроксида натрия, сразу после этого медленно растворялась 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота. Затем значение рН доводили до 8,5 с помощью водного гидроксида натрия. Раствор фильтровали в стерильных условиях и вносили по 5,0 мл в стеклянные флаконы объемом 10 мл. После этого раствор замораживали и лиофилизировали.
Получали флаконы, содержащие 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.
Пример 8. Стабилизация 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты (раствор)
Композиции, полученные, как описано в примере 7, проявляли следующие значения стабильности в виде концентрированного водного раствора (Am 1758-2/а).
Хранение при +25°С (% относительной стабильности), при наличии воздуха.
Длительность(часы)
0 0,67 1,33 2,67 4,0 5,33  
100,0 100,2 99,1 99,2 98,4 97,7  
Для сравнения с вышеописанными данными, следующие значения стабильности были взяты из известного уровня техники для кальциевой соли 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты в обычном физиологическом солевом растворе [см. Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др. Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998)].
Хранение при +25°С (% относительной стабильности).
  Длительность (часы)
0 4,0 24,0 26,0 48,0
Без воздуха 100,0 58,0 38,0 18,0 8,0
При наличии воздуха 100,0 84 12,0 8,0 6,0

Claims (15)

1. Стабильная фармацевтическая композиция 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолата, предназначенная для лечения солидных опухолей, характеризующаяся тем, что композиция содержит 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту или фармацевтически приемлемую соль 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты совместно с цитратом и имеет рН в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5.
2. Стабильная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемые активные компоненты и адъюванты.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит формальдегид в качестве адъюванта.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фолат в качестве дополнительного активного компонента.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит тетрагидрофолиевую кислоту и ее соли в качестве дополнительного фолата.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты применяется соль кальция или кислая соль.
7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного компонента она содержит цитостатическое средство.
8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного компонента она содержит фторированное производное пиримидина.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве фторированного производного пиримидина она содержит 5-фторурацил или пролекарство 5-фторурацила, в частности капецитабин (кселоду).
10. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант или поглотитель радикалов.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта или поглотителя радикалов она содержит витамин С или восстановленный глутатион.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция находится в виде лиофилизата, безводного порошка или безводной смеси.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция находится в виде раствора, приготовленного из лиофилизата.
14. Способ стабилизации композиций, содержащих 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолат, отличающийся тем, что 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту обрабатывают цитратом и значение рН устанавливают в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5.
15. Применение композиций, содержащих фармацевтически приемлемую соль 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты и цитрат при значении рН в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5, для приготовления фармацевтического препарата, предназначенного для лечения солидных опухолей.
RU2006102028/15A 2003-06-26 2004-06-28 Стабильная фармацевтическая композиция 5,10-метилентетрагидрофолата RU2343923C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01123/03A CH697021A5 (de) 2003-06-26 2003-06-26 Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5, 10-Methylentetrahydrofolat.
CH20031123/03 2003-06-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006102028A RU2006102028A (ru) 2007-08-10
RU2343923C2 true RU2343923C2 (ru) 2009-01-20

Family

ID=33520351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006102028/15A RU2343923C2 (ru) 2003-06-26 2004-06-28 Стабильная фармацевтическая композиция 5,10-метилентетрагидрофолата

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9180128B2 (ru)
EP (1) EP1641460B1 (ru)
JP (1) JP4755980B2 (ru)
KR (1) KR101156074B1 (ru)
CN (1) CN1842337B (ru)
AT (1) ATE439842T1 (ru)
AU (1) AU2004248923B2 (ru)
CA (1) CA2529531C (ru)
CH (2) CH697021A5 (ru)
DE (1) DE502004009927D1 (ru)
ES (1) ES2334030T3 (ru)
MX (1) MXPA05014232A (ru)
PT (1) PT1641460E (ru)
RU (1) RU2343923C2 (ru)
WO (1) WO2004112761A2 (ru)
ZA (1) ZA200510349B (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2620341C2 (ru) * 2012-11-29 2017-05-24 СиДжей ХЕЛТКЕР КОРПОРЕЙШН Стабилизированная композиция пеметрекседа
WO2023237485A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237483A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237484A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Compositions comprising disodium 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolate
WO2023237482A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH697021A5 (de) * 2003-06-26 2008-03-31 Merck Eprova Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5, 10-Methylentetrahydrofolat.
WO2007064968A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate
US9655898B2 (en) * 2010-07-28 2017-05-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability
CN102827272B (zh) * 2010-11-08 2014-04-02 上海汉升生物科技有限公司 一种叶酸偶联抗体药物及其制备方法与应用
EP2617422A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate
EP2617421A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Tetrahydrofolates in combination with EGFR-inhibitors in the use of treating cancer
EP2799060A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-05 Aprofol AG Stable high dose pharmaceutical composition comprising levoleucovorin
EP2799061A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-05 Aprofol AG Stable high dose pharmaceutical composition containing folates
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
US10059710B2 (en) 2016-02-17 2018-08-28 Merck & Cie Stable formulations of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
US20170239250A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pemetrexed formulations
EP3668516B1 (en) * 2017-08-16 2021-09-22 Merck Patent GmbH Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and a dicarboxylic acid
WO2023237480A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable pharmaceutical compositions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and nacl

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
US5434087A (en) * 1993-02-24 1995-07-18 Abbott Laboratories Folate immunoassay utilizing folate binding protein in a multiclonal antibody format
NL9400530A (nl) 1994-04-05 1995-11-01 Pharmachemie Bv Stabiele waterige folinaatoplossing.
ES2174027T3 (es) * 1995-06-30 2002-11-01 American Cyanamid Co Composiciones estables que contienen macrolidos y macrolidos combinados con unas vacunas.
WO1997027764A1 (en) 1996-01-31 1997-08-07 South Alabama Medical Science Foundation Food and vitamin preparations containing the natural isomer of reduced folates
US6544994B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-08 Eprov Ag Pharmaceutical preparation for treating or preventing cardiovascular or neurological disorders by modulating of the activity of nitric oxide synthase
US20020183277A1 (en) * 2001-05-15 2002-12-05 Lise Binderup Combination of vitamin D analogue and pyrimidine nucleoside analogue
CH697021A5 (de) * 2003-06-26 2008-03-31 Merck Eprova Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5, 10-Methylentetrahydrofolat.

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2620341C2 (ru) * 2012-11-29 2017-05-24 СиДжей ХЕЛТКЕР КОРПОРЕЙШН Стабилизированная композиция пеметрекседа
WO2023237485A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237483A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237484A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Compositions comprising disodium 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolate
WO2023237482A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009514776A (ja) 2009-04-09
MXPA05014232A (es) 2006-02-24
EP1641460A2 (de) 2006-04-05
US20160030573A1 (en) 2016-02-04
AU2004248923B2 (en) 2010-12-02
US9180128B2 (en) 2015-11-10
CA2529531C (en) 2012-02-21
CN1842337A (zh) 2006-10-04
WO2004112761A2 (de) 2004-12-29
US20070099866A1 (en) 2007-05-03
JP4755980B2 (ja) 2011-08-24
CN1842337B (zh) 2010-05-26
KR101156074B1 (ko) 2012-06-20
DE502004009927D1 (de) 2009-10-01
ATE439842T1 (de) 2009-09-15
AU2004248923A1 (en) 2004-12-29
PT1641460E (pt) 2009-12-28
EP1641460B1 (de) 2009-08-19
CH697021A5 (de) 2008-03-31
KR20060082035A (ko) 2006-07-14
ES2334030T3 (es) 2010-03-04
WO2004112761A3 (de) 2005-03-03
CH698204B1 (de) 2009-06-15
ZA200510349B (en) 2007-12-27
CA2529531A1 (en) 2004-12-29
RU2006102028A (ru) 2007-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20160030573A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of 5,10-methylenetetrahydrofolate
CA2468916C (en) A stable oxaliplatin solution formulation
RU2620341C2 (ru) Стабилизированная композиция пеметрекседа
MX2010009075A (es) Folatos, composiciones y uso de los mismos.
WO2007064968A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate
JP2022107687A (ja) ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
EP3962453A1 (en) A stable, ready to use aqueous pharmaceutical composition of pemetrexed
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20120918

PD4A Correction of name of patent owner