KR101156074B1

KR101156074B1 - 안정한 ５,１０-메틸렌 테트라하이드로폴레이트 약제학적조성물

Info

Publication number: KR101156074B1
Application number: KR1020057024793A
Authority: KR
Inventors: 루돌프 모세르; 토마스 암만
Original assignee: 메르크 앤드 씨에
Priority date: 2003-06-26
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2012-06-20
Also published as: EP1641460A2; ZA200510349B; EP1641460B1; PT1641460E; US20070099866A1; ES2334030T3; KR20060082035A; JP4755980B2; RU2006102028A; WO2004112761A3; CH697021A5; DE502004009927D1; AU2004248923B2; RU2343923C2; CA2529531C; CN1842337B; US20160030573A1; CA2529531A1; WO2004112761A2; CH698204B1

Abstract

본 발명은, 염기성 pH값으로 조절하고 동시에 시트레이트를 사용함으로 인해 안정한 5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴레이트(MTHF) 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 안정화는 환원제의 부재시에도 달성된다. 안정한 MTHF 용액을, 파이알, 앰플 등과 같은 상응하는 용기에 고농도로 충전할 수 있으므로, 본 발명은 동결건조 용액 및 동결건조물 또는 건조 분말 및 건조 혼합물을 제조하기에 특히 적합하다. 상기 동결건조물은 놀랍게도 긴 저장 수명을 가지며, 놀랍게도 안정하다. 이들은 물 또는 수용액을 첨가함으로써 문제없이 원래대로 만들어질 수 있고, 이를 통해 탁월한 안정성으로 사용할 수 있는 희석 주입액이 제공된다. 또한, 본 발명을 통해, 난용성이기까지 한 고농도 칼슘 또는 산 MTHF 염을 생리학적으로 적합한 등장 용액의 형태로 제조할 수 있다.

Description

안정한 ５,１０-메틸렌 테트라하이드로폴레이트 약제학적 조성물{STABLE 5,10-METHYLENE-TETRAHYDROFOLATE PHARMACEUTICAL COMPOUNDS}

본 발명은 5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴레이트의 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본문에서, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트(MTHF로 약칭)라는 용어는, 유리산 형태, 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 산성 염과 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 형태의 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산(5,10-methylenetetrahydrofolic acid) 및 이의 폴리글루타메이트와 관련있다. 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산 및 이의 폴리글루타메이트는 광학 이성질체들의 혼합물, 특히 부분입체이성질체들의 1:1 혼합물과, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 특히 광학적으로 순수한 천연 5,10-메틸렌-(6R)-테트라하이드로폴산을 모두 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염은, 황산염 또는 술폰산염, 바람직하게는 황산염과 같은 산성 염이 될 수 있으며, 또한 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 될 수 있다.

MTHF는, 고형 종양 치료용으로 널리 사용되는 세포 증식 억제제인, 5-플루오르우라실(5-FU)과 같은 플루오르화된 피리미딘과 조합하여 비경구 투여에 사용하기 바람직한 활성 성분이다[Cofactor Biokeys Pharmaceuticals. Seley, K.L. Idrugs 4(1), 99-101 (2001)]. MTHF는 환원된 폴레이트로, DNA 합성의 주요 성분인 데옥시티미딜레이트(dTMP)로의 데옥시우리딜레이트(dUMP)의 전환에 촉매작용하는, 효소 티미딜레이트 신타제(TS)를 저해함으로써 염기성 유사체 5-FdUMP와 함께 이의 화학치료 효과를 나타낸다. 이 단계가 세포 내 데옥시티미딜레이트의 유일한 공급원을 다시 구성하므로, 5-FU 또는 5-FU 프로드러그 캡사이타빈(capecitabine)(젤로다(xeloda))과 같은 피리미딘 염기로 이 중요한 효소를 저해하는 것은, 암 치료의 중요한 출발점 중 하나이다. TS의 불활성화는, TS, 5-FU의 대사산물인 염기성 유사체 5-FdUhAP, 및 MTHF 간의 공유성 저해 3원 착체가 형성됨으로써 일어난다. MTHF의 세포내 농도를 증가시킴으로써, 5-FU의 세포독성 효과를 증진시킬 수 있으며, 3원 착체의 안정성이 증가된다. 이는 DNA 합성 및 복구를 직접적으로 저해하며, 궁극적으로 세포 사망 및 종양 성장 지연에 이르게 된다.

MTHF은, 공기 산화에 대한 감도가 극도로 높아 약제학적 사용이 제한된다[Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. et al., Cancer Investigation 16(7), 447-455(1998). The structure of "Active Formaldehyde" (N⁵N¹⁰-methylene tetrahydrofolic acid), Osborn, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 4921-4927(1960), Folates in Foods: Reactivity, stability during processing, and nutritional implications. Hawkes, J., and Villota, R. Food Sci. Nutr. 28, 439-538(1989)]. MTHF는 테트라하이드로폴산 (THF) 및 포름알데히드 [5,10-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로폴레이트]의 부가 생성물이다[Conformation of the Tetrahydropyrazine and Imidazolidine Rings. Poe, M. et al. Biochemistry 18(24), 5527-5530(1979). Tetrahydrofolic Acid and Formaldehyde. Kallen, R.G. Methods in Enzymology 18B, 705-716(1971)]. 수용액에서 한편으로는 MTHF 및 THF 및 다른 한편으로 포름알데히드 간에 평형이 이루어진다. 지금까지는 MTHF 용액을 안정화하기 위하여 이하 절차가 사용되었다:

고형 조성물을 원래대로 만들기 위한(reconstitution) 특정한 기술적 장치를 사용하여 대기 산소를 엄격히 배제하고, 공기가 없는 환경에서 TMHF를 주입[Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. et al., Cancer Investigation 16(7), 447-455(1998), Fluid Transfer Systems US 4,564,054].

민감성 MTHF 및 특히 THF의 항산화제로서 L(+)-아스코르브산 또는 이의 염, 환원된 γ-글루타티온, β-머캅토에탄올, 티오글리세롤, N-아세틸-L-시스테인 등과 같은 환원제를 첨가.

사이클로덱스트린 포함 화합물을 사용하여 안정화: EP 0 579 996 (Eprova). 고농도의 활성 성분을 사용.

다른 테트라하이드로폴산 유도체를 안정화하기 위하여 하기 방법이 또한 사용된다:

시트르산나트륨, 아세트산나트륨 또는 염화나트륨을 첨가함으로써 5-포르밀테트라하이드로폴산을 포함하는 용액을 안정화: EP 0 755 396(Pharmachemie).

pH 7.5 내지 8.5에서 5-포르밀테트라하이드로폴산의 나트륨 또는 칼륨염을 포함하는 주입액을 안정화: EP 0 677 159 (SAPEC).

시트르산나트륨을 첨가함으로써 5-포르밀테트라하이드로폴산의 칼슘염을 포함하는 용액을 안정화: US 4,931,441 (Luitpold Pharmaceutical).

그러나, 5-포르밀테트라하이드로폴산, 특히 이의 용액의 안정화는 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산 용액의 안정화와 비교될 수 없다. 이와 같이, 5-원 고리 내에 포함되어 있는, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산 중의 메틸렌기로 인해, 5-포르밀테트라하이드로폴산과 상당히 다른, 이 물질의 특성이 얻어진다. 이는, 예를 들어 상당히 다른 안정성(stability behaviour) 및 상이한 분해 경로에서 명백하다. 5-포르밀테트라하이드로폴산과 대조적으로, 용액 상태의 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산은 포름알데히드 및 테트라하이드로폴산(THF)과 항상 평형을 이루며, 이는 산화에 대한 이의 극도로 높은 감도에 의해 구별된다. 대조적으로, 5-포르밀테트라하이드로폴산은 분리 작용(dissociation behaviour)을 나타내지 않으며, 시트르산나트륨 및 수산화나트륨을 첨가하지 않더라도, 약제학적으로 허용가능한 수용액 상태에서 일반적으로 매우 안정하다.

따라서, 지금까지 MTHF의 안정한 약제학적 조성물은 기재된 바 없었다.

현재 놀랍게도, 분말 또는 동결건조물(lyophilisates)과 같은, 수용액 상태, 현탁액 상태 및 고체 형태의 MTHF의 안정성은, 시트레이트를 동시 사용하면서 염기성 pH로 조절함으로써, 크게 증가될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 이러한 안정성은 환원제의 부재시에도 나타난다.

따라서, 환원제(항산화제)를 첨가하지 않더라도, 대기 산소를 배제시키지 않고, MTHF 용액은 수시간동안 안정하다. 이는, 시트레이트 대신 아세테이트, 옥살레이트, 말레이트 및 다른 산의 염을 사용하여 MTHF의 안정한 조성물을 얻을 수 없으므로, 더욱 놀랍다. 이는 또한, 시트레이트와 비교가능한 효과를 아세테이트를 사용하여 얻을 수 있는 5-포르밀테트라하이드로폴산의 경우와 대조적이다(EP 0 755 396). 5-포르밀테트라하이드로폴산 용액에서, 시트레이트는 기본 골격의 산화성 분해 및 가수분해를 줄이고, 이에 따라 p-아미노벤조일글루탐산 및 프테린- 및 테트라하이드로프테린 유도체와 같은 생성물의 형성을 감소시킨다.

이와 대조적으로, 염기성 pH 영역의 MTHF의 경우, 시트레이트가 분자로부터의 포름알데히드의 분리(가수분해)를 저해한다. 폴레이트 물질 클래스의 일부를 이루는 이들 두 화합물의 행동에는 상당하고도 놀라운 차이점이 있다.

또한, 본 발명은, 고농도 및 생리학적으로 허용가능한 등장 용액 상태의 MTHF의 난용성 칼슘 또는 산성 염[Eprova 특허: 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산의 안정한 염- EP 0 537 492]을 제조하는 것까지도 가능하도록 한다.

염기성 pH 값에서 시트레이트와 함께 MTHF의 예상밖의 안정성은, 이러한 pH 범위에서 시트레이트 완충 용액의 놀라운 상승 효과에 기인한다. 한편으로는 시트레이트 및 MTHF 사이, 및 다른 한편으로는 시트레이트 및 MTHF의 반대이온(counterion)(염) 사이의 착체 형성이, MTHF 분자로부터의 포름알데히드 분리(가수분해)를 저해하여, 메틸렌기의 안정화에 결정적으로 기여한다. MTHF의 분해가 방지되는 것과 같이, 이에 따라 산화에 극도로 민감한 THF가 형성되는 것이 방지된다.

본 발명에 따른 조성물에서, pH는 7.5 내지 10.5, 바람직하게는 8.5 내지 9.5 범위 이내로 설정된다. 이는, 안정화 및 완충 물질로서 시트르산, 시트르산 이수소 나트륨 또는 시트르산 삼나트륨 이수화물(tri-sodium citrate dihydrate)을 포함하는, MTHF 수용액 상태의 수산화나트륨 및 염산의 도움으로 달성된다. L(+)-아스코르브산 또는 이의 염, 환원된 γ-글루타티온, β-머캅토에탄올, 티오글리세롤, N-아세틸-L-시스테인 등과 같은 환원제를 항산화제로서 첨가하는 것도 가능하다.

안정한 MTHF 용액을, 상응하는 용기, 예를 들어 파이알(phials), 앰플 등을 충전시키기 위해 고농도로 사용할 수 있으므로, 본 발명에 따른 조성물은 동결건조 용액(lyophilisation solutions) 및 동결건조물 또는 건조 분말 및 건조 혼합물을 제조하기에도 특히 적합하다. 동결건조물은 놀랍게도 우수하게 저장될 수 있으며, 놀랍게도 안정하다. 이들은, 물 또는 수용액을 첨가함으로써 문제 없이 원래대로 만들어질 수 있으며, 최종적인 맑은 주입액은 우수한 안정성의 특성을 다시 나타낸다.

청구된 조성물은 바람직하게는 비경구 투여에 사용된다. 그러나, 조성물은 또한 장내(예를 들어 경구, 설하 또는 직장) 투여 또는 국부(예를 들어 경피) 적용을 위해 제조된다.

조성물은 수-계 용액 또는 오일-계 현탁액으로서 또는 동결건조물로서 직접 사용되는 것이 바람직하다. 비경구 적용을 위한 제제는, 바람직하게는 등장 조성물을 포함하는, 멸균 수성 및 비수성 주입액 및 현탁액을 포함한다.

그러나 조성물은 담체를 사용하여 투여될 수도 있다. 적합한 담체에는, 활성 성분와 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 또는 다른 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 레시틴, 사이클로덱스트린, 락토바이오스(lactobiose) 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 셀룰로스가 포함된다. 정제, 당의정, 캅셀, 분말, 시럽, 농축액 또는 드롭제는 경구 적용에 바람직하고, 좌제는 직장 적용에 바람직하다.

국부 적용에 현탁액, 에멀젼 또는 이식제를 사용할 수도 있으며, 패치 또는 크림제를 사용할 수 있다.

제제는, 안정화제, 약제학적 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 첨가제, 항산화제, 완충액, 세균 발육 억제제 및 등장 용액을 얻기 위한 보조제를 포함할 수 있다. 수성 및 비수성 멸균 현탁액은 현탁액 첨가제 및 증점제를 포함할 수 있다. 제제는 단일-투여량으로서 또는 다중-투여 용기로서, 예를 들어 스타퍼(stopper) 및 클로우저 캡을 갖는 파이알 또는 웰딩된 앰플로서 존재할 수 있다. 이들은 동결-건조된 생성물로 저장 가능하며, 필요시 멸균 액체, 예를 들어 물 또는 생리학적 염 용액을 첨가함으로써 사용을 위해 제조 가능하다. 멸균 분말, 과립 또는 정제를 이러한 방법으로 사용할 수도 있다.

모든 제제는 하나 이상의 개별 또는 상승 작용하는 활성 화합물을 부가적으로 포함할 수 있다. 특히 이들은 5-플루오르우라실(5-FU), 캡사이타빈(젤로다), 테가푸르(tegafur), UFT, 독시플루리딘, 2'-데옥시-5-플루오로우리딘, 다양한 세포 증식 억제제, 예를 들어 젬시타빈(gemcitabine)(젬자르(gemzar)), 도세탁셀(docetaxel)(탁소테레(taxotere)), 파클리탁셀(paclitaxel)(탁솔), 도포테칸(하이캠틴(hycamtin)), 이리노테칸(CPT-11), 독소루비신(루벡스), 미토마이신(MTC), 씨스플라틴(cisplatin)(CDDP), 사이클로포스파미드(CPM), 메토트렉세이트(아메토프테린), 페메트렉세드(pemetrexed)(알림타(alimta)), 빈크리스틴(VCR), 사이타라빈(Ara-C), 에피루비신(엘렌세(ellence)), 옥살리플라틴(엘록사틴), 타목시펜(놀바덱스), 카르보플라틴(CBDCA), 에토포사이드(에토포포스(etopophos)), 이포스파미드(ifosfamide)(아이펙스(ifex)) 또는 항산화제, 예를 들어 비타민 C, 비타민 E, 글루타티온, 티오글리세롤 및 아세틸시스테인과, 두 MTHF 분해 생성물인 포름알데히드 및 테트라하이드로폴산을 포함한다.

제제는 투여량 당 0.001mg 내지 10,000mg MTHF를 포함한다. 바람직하게는 투여량 당 MTHF를 1mg 내지 1,000mg의 MTHF를 포함하는 제제를 치료에 사용한다.

용량은 치료 형태, 제제의 적용 형태, 및 환자의 연령, 체중, 영양 및 상태에 따라 결정된다. 치료는 최적량 미만의 소량으로 시작할 수 있으며, 최적 효과를 얻기 위해 증가시킬 수 있다. 치료에 사용되는 바람직한 투여량은 일일 1mg 내지 1,000mg, 특히 일일 100mg 내지 500mg 이다. 투여는 단일 투여량 또는 반복된 투여량으로 가능하다.

제제는 폴레이트의 모든 적용 분야에서 사용가능하다.

앞선 상세한 설명으로부터, 당업자는 문제 없이 본 발명의 범위 및 기본 아이디어에서 벗어나지 않고, 본 발명의 중요한 요소를 알 수 있고, 변경 및 부가할 수 있으며, 이를 통해 다른 필요 및 조건에 따라 본 발명을 적합하게 만들 수 있다.

본문에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 공개문헌의 전체 개시내용은, 인용문헌으로 결합 포함되어 있다.

이하 실시예는, 일반적 또는 구체적으로 기재된 생성물 및/또는 처리 조건을 이하 실시예에 주어진 것으로 대체함으로써, 유사한 정도로 성공적으로 실시할 수 있다. 이하 구체적인 실시형태는 마찬가지로 단순히 예시이며, 개시된 이외의 것을 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다.

실시예 1

5,10-메틸렌-(6R,S)- 테트라하이드로폴산을 함유하는 동결건조물

9900 ml의 물을 아르곤으로 포화시켰다. 여기에 421.9g의 시트르산을 교반하면서 완전히 용해시켰다. 232.0g의 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산, 칼슘염을 첨가하였다. 수성 수산화나트륨으로 pH를 8.0으로 조절하고, 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산을 천천히 용해시켰다. 그리고나서, 수성 수산화나트륨으로 pH를 8.5까지 조절하였다. 용액을 멸균 조건 하에서 여과하고, 10ml 유리 파이알 내에 파이알 당 5.0ml로 도입하였다. 이어서 용액을 냉각시키고 동결-건조하였다.

5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산을 포함하는 파이알을 얻었다.

실시예 2

5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산(동결건조물)의 안정화

실시예 1과 같이 제조된 파이알은 하기 안정성 값을 나타냈다(Am 1466-A):

+4EC에서 저장(% 상대 안정성)

기간(개월)
0	3.0	6.0	9.0	12.0	18.0	24.0	36.0
100.0	100.4	99.3	98.5	99.0	99.4	98.0

-15EC에서 저장(% 상대 안정성)

기간(개월)
0	3.0	6.0	9.0	12.0	18.0	24.0	36.0
100.0	99.8	97.9	98.3	98.8	98.8	98.4

이에 비해, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라하이드로폴산의 칼슘염의 미처리된 대조 시료는 하기 안정성 값을 보였다(Co 751):

+25EC에서 저장(% 상대 안정성)

기간(개월)
0	0.5	1.0	1.75	2.5	4.5	9.2	19.0
100.0	92.3	83.4	77.2	71.9	61.5	49.1	43.0

실시예 3

5,10-메틸렌-(6R,S)- 테트라하이드로폴산(용액)의 안정성

실시예 1에서와 같이 제조된 조성물은, 생리학적으로 일반적인 염 용액 내 희석 용액으로서 하기 안정성 값을 나타냈다(AC0448):

공기 배제 없이 +25EC에서 저장(% 상대 안정성)

기간(시간)
0	0.67	1.33	2.0	2.67	3.33	4.0	32.2
100.0	97.6	95.1	94.6	93.7	92.1	89.9	51.8

실시예 1에서와 같이 제조된 조성물은, 희석 수용액으로서 하기 안정성 값을 나타냈다(AC0447):

공기 배제 없이 +25EC에서 저장(% 상대 안정성)

기간(시간)
0	0.67	1.33	2.0	2.67	3.33	4.0	32.2
100.0	97.7	97.0	96.6	94.8	93.8	93.3	70.9

실시예 1에서와 같이 제조된 조성물은, 진한 수용액으로서 하기 안정성 값을 나타냈다(AC0447):

공기 배제 없이 +25EC에서 저장(% 상대 안정성)

기간(시간)
0	2.0	4.0	6.0	12.0	24.0
100.0	100.2	99.2	98.1	95.9	86.2

상기와의 비교로서, 생리학적으로 일반적인 염 용액 상태의 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산의 칼슘염에 대하여, 종래 기술에서는 안정성 값이 다음과 같다[문헌(Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. et al. Cancer Investigation 16(7), 447-455(1998)) 참조].

+25EC에서 저장(% 상대 안정성)

	기간(시간)
	0	4.0	24.0	26.0	48.0
공기 배제	100.0	58.0	38.0	18.0	8.0
공기 배제 없음	100.0	84	12.0	8.0	6.0

실시예 4

5,10-메틸렌-(6R)- 테트라하이드로폴산을 포함하는 정제

990ℓ의 물을 아르곤으로 포화시켰다. 여기에 42.2kg의 시트르산을 교반하면서 완전히 용해시켰다. 21.4kg의 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산을 유리산으로서 첨가하였다. 수성 수산화나트륨으로 pH를 8.0으로 조절하고, 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산을 천천히 용해시켰다. 그리고나서, 수성 수산화나 트륨으로 pH를 8.5까지 조절하였다. 용액을 멸균 조건 하에서 여과하고, 동결건조하였다. 1,000g의 5,10-메틸렌-(6R)-테트라하이드로폴산을 포함하는 동결건조물의 양을, 각 정제가 100mg의 5,10-메틸렌-(6R)-테트라하이드로폴산을 포함하도록, 4kg 락토스, 1,2kg 전분, 0.2kg 탈크 및 1.0kg 마그네슘 스테아레이트와 함께 정제로 가압하였다.

정제를 필름정으로 제피할 수도 있다.

실시예 5

5-메틸렌-(6R,S)- 테트라하이드로폴산을 포함하는 좌제

실시예 1과 같이 제조되고 500g의 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산을 포함하는 동결건조물을, 50g의 하이드록시프로필셀룰로스 및 2kg의 반합성 글리세라이드와 함께 용융시켜, 각 좌제가 500mg의 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산을 포함하도록, 좌제를 형성시켰다.

실시예 6

다른 성분들 가운데 5,10-메틸렌-(6R,S)- 테트라하이드로폴산 및 5- 플루오르 우라실을 포함하는 조합 제제

실시예 1, 4, 5 및 7과 유사하게, 해당 용도를 위한 일반적인 양의 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산에 추가로, 이 용도를 위한 일반적인 양의 5-플루오르우라실을 또한 포함하는 조합 제제를 제조하였다.

실시예 7

5,10-메틸렌-(6R)- 테트라하이드로폴산을 포함하는 동결건조물

9900 ml의 물을 아르곤으로 포화시켰다. 여기에 316.5g의 시트르산을 교반하면서 완전히 용해시켰다. 212.5g의 5,10-메틸렌-(6R)-테트라하이드로폴산 황산염을 첨가하였다. 수성 수산화나트륨으로 pH를 8.0으로 조절하고, 5,10-메틸렌-(6R,S)-테트라하이드로폴산을 천천히 용해시켰다. 그리고나서, 수성 수산화나트륨으로 pH를 8.5까지 조절하였다. 용액을 멸균 조건 하에서 여과하고, 10ml 유리 파이알 내에 파이알 당 5.0ml로 도입하였다. 이어서 용액을 냉각시키고 동결-건조하였다.

5,10-메틸렌-(6R)-테트라하이드로폴산을 포함하는 파이알을 얻었다.

실시예 8

5,10-메틸렌-(6R)- 테트라하이드로폴산(용액)의 안정화

실시예 7에서와 같이 제조된 조성물은, 진한 수용액으로서 하기 안정성 값을 나타냈다(Am 1758-2/a):

공기 배제 없이 +25EC에서 저장(% 상대 안정성)

기간(시간)
0	0.67	1.33	2.67	4.0	5.33
100.0	100.2	99.1	99.2	98.4	97.7

+25EC에서 저장(% 상대 안정성)

Claims

조성물이 5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴산 또는 5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴산의 약제학적으로 허용가능한 염을 시트레이트와 함께 포함하고, 그리고 pH 7.5 내지 10.5인 것을 특징으로 하는, 5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴레이트의 안정한 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 조성물이 추가적인 폴레이트, 세포 증식 억제제 및 플루오르화된 피리미딘 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 활성 성분 및 포름알데하이드를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
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제 2항에 있어서,

상기 추가적인 폴레이트로서 테트라하이드로폴산 및 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴산의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 칼슘 염 또는 황산염 또는 술폰산염이 사용되는 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
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제 2항에 있어서,

플루오르화된 피리미딘 유도체로서 5-플루오르우라실 및 5-플루오르우라실 프로드러그, 특히 캡사이타빈(Xeloda, 젤로다)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
제 1항, 제 2항, 제 5항, 제6항 또는 제 9항에 있어서,

하나 이상의 항산화제 또는 라디칼 소거제를 부가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
제 10항에 있어서,

상기 항산화제 또는 라디칼 소거제로서 비타민 C 또는 환원된 글루타티온을 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
제 1항, 제 2항, 제 5항, 제6항 또는 제 9항에 있어서,

상기 조성물이 동결건조물, 건조 분말 또는 건조 혼합물로서 존재하는 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
제 1항, 제 2항, 제 5항, 제6항 또는 제 9항에 있어서,

상기 조성물이 동결건조 용액으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴산을 시트레이트로 처리하고, 그리고 pH 7.5 내지 10.5로 만드는 것을 특징으로 하는, 5,10-메틸렌-(6R)-, -(6S)- 또는 -(6R,S)-테트라하이드로폴레이트를 포함하는 조성물의 안정화 방법.
제 1항에 있어서,

상기 조성물의 pH가 8.5 내지 9.5인 것을 특징으로 하는, 안정한 약제학적 조성물.
제 14항에 있어서,

상기 pH를 8.5 내지 9.5로 만드는 것을 특징으로 하는, 조성물의 안정화 방법.