CN108136070A - 创伤后骨关节炎的预防性治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供组合物，所述组合物包含：包含例如多糖的生物聚合物和合成聚合物的反向温敏性水凝胶，和可逆地抑制呼吸酶复合物I的量的化合物，并提供所述组合物的使用方法。

Description

创伤后骨关节炎的预防性治疗
优先权要求
本申请要求2015年8月19日提交的第62/207,059号美国临时专利申请的优先权，其公开内容以引用的方式并入本文中。
政府权利声明
本发明是在政府支持下在由国防部(Department of Defense)授予的授权号W81XWH-11-1-0583下进行的。政府对本发明享有一定权利。
背景技术
大多数老年人都很熟悉与骨关节炎有关的疼痛、无法移动以及普通失能。创伤后骨关节炎(post-traumatic osteoarthritis，PTOA)是一种与关节的关节面的创伤性损伤有关的急剧加速形式的关节炎，导致在患者被视为整形外科医学常见的关节置换方法的良好候选人之前就引起了相当程度的疾病进展。因为患者在相对较年轻时常常受伤，而且目前也没有关节置换的可行替代方案，所以具有PTOA的患者常常经历与慢性心脏病患者类似的失能和发病率。
简单自然的PTOA治疗方法包括减小受伤关节上的负荷和应力或增加舒适性和功能性。举例来说，减轻体重、低冲击运动以及加强关节周围的肌肉都可以改善PTOA。但是，这些方法不治愈或预防PTOA，并且可能不是完全有效的。
非甾体类抗炎药(non-steroidal,anti-inflammatory medicine，NSAIDS)被用来减少与PTOA有关的疼痛和炎症，但是NSAID可能引起对胃的刺激和肾脏、肝脏或心脏问题。而且，NSAID可能也不能预防PTOA。另一类用来治疗PTOA的化合物是抗氧化剂，抗氧化剂能够在活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)攻击细胞之前使其稳定或失活。尽管如此，人们还是对抗氧化剂的益处持有怀疑，而且如果抗氧化剂服用过量，就可能存在有害的副作用。
其它用于治疗PTOA的方法包括投与可的松(cortisone)和海拉美(hylamers)，它们在注射之后起人工关节液的作用。然而，可的松会引起心率和血糖升高，所以不应该太经常使用。此外，可的松不具有预防性。虽然注射皮质类固醇能够抗炎，但是那种注射对创伤性损伤的潜在益处或不良作用尚不明确。另一种方法是使用富血小板血浆注射。
注射患者自身的血小板能引起生长因子的释放并把再生细胞吸引到损伤部位。这种类型的注射不具有预防性，而且也不是对所有PTOA患者都起作用。此外，关于富血小板血浆投药的剂量、注射频率以及其它重要参数的详情还有待确定。另一种类型的注射是羊膜干细胞注射。虽然这种注射能够抗炎，从而缓解疼痛，并且因为生长因子的释放而替换掉受损的细胞，但是它不具有预防性，也不靶向ROS。
如果非手术方法无效，那么就要在PTOA之后使用手术方法来恢复关节。手术可以包括清除、重建或替换已被磨损的关节面。跟其它手术一样，可能存在手术并发症，例如周围结构遭到感染和破坏、血凝块、心脏病发作以及中风，而且植入体最终会磨损或松动。
发明内容
本发明提供一种可注射的复合水凝胶，其包含多糖，例如天然多糖、半合成多糖或合成多糖，天然多糖例如透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶(karya gum，KG)、瓜尔胶(guar gum，GUG)或结冷胶(gellan gum，GEG)；和合成聚合物，例如F127，其反向热特性使得复合物在注射之后变硬(防止从注射部位渗漏，注射部位例如关节)，以及一种适用于预防、抑制或治疗PTOA的化合物。在一个实施例中，所述化合物可逆地抑制呼吸酶复合物I，一种冲击后软骨细胞损伤的关键介体。在一个实施例中，水凝胶包含有效量的异戊巴比妥(amobarbital)，例如约0.25mM到约50mM或约1.25mM到约10mM；二甲双胍(N,N-二甲基双胍)、双胍衍生物、N,N-二乙基双胍、N,N-二丙基双胍、苯乙双胍(索盖姆(Sogame)等人,生物 药剂学与药物处置(Biopharm.Drug Dispos.),30:476(2009))或HL010183(克奥(Koh)等人,生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.),21:2305(2013))或二磷酸腺苷核糖或其衍生物。在一个实施例中，投药体积是约0.1mL到约15mL，例如约1mL到约10mL或约2mL到约5mL。举例来说，水凝胶中的材料的组合在损伤后急性保护关节组织、实现卫生保健提供者方面提供实际优势。此外，使用可逆地抑制呼吸酶复合物I的化合物来改变关节软骨能够在损伤后提供软骨保护并最终重建呼吸酶复合物I的正常活性。
本公开提供一种可注射组合物，其包含复合反向温敏性水凝胶和任选地可逆地抑制呼吸酶复合物I的量的化合物，复合反向温敏性水凝胶包含生物聚合物和合成聚合物，生物聚合物例如多糖。在一个实施例中，水凝胶包括约0.2wt/vol到约4％wt/vol的HA。在一个实施例中，多糖包含透明质酸。在一个实施例中，合成聚合物包含泊洛沙姆(poloxamer)，例如F127。在一个实施例中，水凝胶包括约15％wt/vol到约20％wt/vol的F127。在一个实施例中，化合物包含异戊巴比妥。在一个实施例中，水凝胶中所述量的化合物能够抑制线粒体功能障碍或软骨细胞能量功能障碍。在一个实施例中，化合物清除粒线体氧化剂或防止其形成，或刺激糖酵解ATP产生。在一个实施例中，水凝胶包含N-异丙基丙烯酰胺聚合物、乙基羟乙基纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)、泊洛沙姆、聚合物、聚(乙二醇)/聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)嵌段共聚物、多糖、海藻酸盐、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚丙烯酸酯、TETRONICSTM聚合物或聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物。在一个实施例中，多糖包含约或大于1.5M道尔顿的透明质酸。在一个实施例中，MW是约1,600,000到3,200,000或约1,900,000到3,900,000。
在一个实施例中，多糖包含羟丙基纤维素、刺梧桐树胶(KG)、瓜尔胶(GUG)或结冷胶(GEG)。在一个实施例中，水凝胶中存在约0.2％(wt/vol)到约1.0％(wt/vol)的多糖。
在一个实施例中，组合物是反向温敏性水凝胶，一种在“低”温下无粘性的水凝胶，“低”温例如室温或低于室温，例如约70℉或更低。低初始粘度有助于水凝胶在凝固(即，在高于室温的温度下粘度增加，例如在约80℉或更高温度下，包括人的体温，如约98℉)前涂布整个关节的所有软骨表面，这在关节中获得了优良的保持力并大体上改善了溶解在凝胶中的化合物的生物可用性。可使用22到24号针，例如22号针，投与初始粘度为约100到约160或约80到约200，例如约120到约140帕·秒的反向温敏性水凝胶。相比之下，非反向温敏性水凝胶需要大孔针，并且因为其初始粘度高，所以在关节中无法均匀地分布。
还提供了一种用于预防或抑制哺乳动物在损伤之后软骨细胞死亡并改善软骨细胞功能的方法。方法包括向具有损伤的哺乳动物投与有效量的组合物。进一步提供一种用于预防或抑制哺乳动物的创伤后骨关节炎的方法。方法包括向具有创伤后骨关节炎风险的哺乳动物投与有效量的组合物。在一个实施例中，组合物包含透明质酸。在一个实施例中，组合物包含F127。在一个实施例中，组合物包含异戊巴比妥。在一个实施例中，投药量能够抑制线粒体功能障碍或软骨细胞能量功能障碍。在一个实施例中，所投与的化合物清除粒线体氧化剂或预防其形成，外加刺激糖酵解ATP产生。在一个实施例中，投药是在损伤1、2、3、4或5天之内。在一个实施例中，哺乳动物具有受伤的关节。在一个实施例中，投药是在损伤1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时之内。
附图说明
图1是电子传递链的示意图。来自供体分子的电子通过蛋白质复合物转移。随着电子转移，氢离子被泵送通过线粒体的内膜，并且随着氢原子回落到内膜上，其产生ATP。
图2是活性氧物质产生的示意图。
图3是到创伤后骨关节炎的进展过程中的步骤的示意图。
图4显示在存在或不存在异戊巴比妥情况下的复合物I活性。
具体实施方式
定义
如本文所用的“水凝胶”意指不溶于水的、天然或化学诱导交联的、聚合物链加水的三维网状结构，水填充聚合物之间的空隙。
软骨、电子传递和PTOA
关节软骨是光滑的白色组织，覆盖在骨的末端，在末端，骨与骨连在一起形成关节。它使得骨与骨相互之间滑移时的摩擦极小，并起缓冲作用。受伤的、发炎的或受损的软骨因为缺乏血液供给所以无法自己良好愈合，产生了像是疼痛和移动受限这样的症状，导致关节损坏和畸形。软骨细胞是存在于软骨结缔组织中的细胞，它们产生并供养软骨基质。在正常情况下，软骨随着时间磨损，软骨细胞视需要替换和修复被磨损的软骨。
软骨细胞跟所有细胞一样，含有线粒体。线粒体通过电子传递链(ElectronTransport Chain，ETC)产生ATP(图1)。有时候，通过ATP产生过程会产生被称作活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)的有害物质(图2)，并在电子传递链中通过呼吸复合物I形成所述有害物质。ROS可充当信号传导分子并且取决于暴露的严重程度和长度发信号使健康的软骨细胞经历凋亡(细胞自杀)，导致骨关节炎。
骨关节炎是关节面软骨随时间发生了磨损。创伤后骨关节炎(PTOA)是发生过任何种类的物理性损伤的关节的磨损。PTOA是关节内骨折引起的衰弱结果。尽管手术技术在改进，但是关节内骨折后的患者结果并没有显著的改进。PTOA相对较为常见：到2006年为止，症状性OA的整体流行率的大约12％是由于髋、膝或踝的PTOA。这相当于在美国大约有560万个体受PTOA影响。PTOA相应的具体财政负担合计每年是$30.6亿，或是美国健康护理直接成本总支出的大约0.15％。
用于预防、抑制或治疗PTOA的组合物和方法
在与PTOA有关的冲击损伤之后抑制电子传递并抑制软骨细胞产生相关氧化剂可防止细胞死亡和功能障碍。因此，通过在创伤性损伤之后使用在水凝胶媒剂中关节内递送的抑制呼吸酶复合物I(并且也减少ROS)的化合物来急性减弱软骨细胞粒线体代谢，处理就仅限于关节囊中并且防止了从所存在的任何关节破裂处渗漏出去。这允许有效药物以使得对身体其余部分的暴露降到最低的方式进行控制局部递送。举例来说，异戊巴比妥是用于产生放松、睡觉、麻醉以及抗惊厥作用的巴比妥酸盐衍生物。它抑制呼吸复合物I，导致ROS减少。因为异戊巴比妥抑制粒线体电子传递的作用是可逆的，所以不同于鱼藤酮或其它毒性更大的替代方案，以此方式瞬时操控软骨细胞代谢能够预防软骨细胞损伤和死亡，以及后续疾病，同时避免因为恢复氧化代谢而对患者造成毒性伤害。
本发明组合物和方法可用于预防、抑制或治疗PTOA，并且可以大体上降低或消除治疗成本和与其它需要多个手术过程和/或细胞收获的侵入性更大的方法有关的合并症。
水凝胶和适用于水凝胶的聚合物
水凝胶可归类为带具有永久性接合点的交联网状结构的水凝胶或带具有瞬时接合点的物理网状结构的水凝胶，瞬时接合点由聚合物链缠结或物理相互作用产生，物理相互作用例如离子相互作用、氢键或疏水性相互作用。适用于水凝胶的天然材料包括天然聚合物，所述天然聚合物是生物相容的，生物可降解的，支持细胞活动，并且可以包括蛋白质，如纤维蛋白、胶原蛋白或明胶，和/或多糖，如透明质酸、淀粉、海藻酸盐或琼脂糖。适用于水凝胶的合成聚合物通过化学聚合制备并且举例来说包括泊洛沙姆、丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯(hydroxyethyl-methacrylate，HEMA)、乙酸乙烯酯以及甲基丙烯酸(methacrylicacid，MAA)。
可使用各种方法来制备水凝胶，例如交联剂、使用多官能共聚单体使单体共聚合、通过照射或通过化合物使线性聚合物交联。单体含有在聚合完成之后能够电离或能够发生取代反应的可电离基团。示范性交联剂是戊二醛、氯化钙以及氧化魔芋葡甘露聚糖(DAK)。
一些类别的水凝胶包括(a)衍生自单体的单一物质的均聚水凝胶。均聚物可以具有交联的骨架结构，这取决于单体的性质和聚合技术；(b)包含两种或更多种不同的单体物质的共聚水凝胶，这些单体物质具有至少一种亲水性组分，以无规、嵌段或交替构型沿着聚合物网状结构的链排列；(c)多元聚合物互穿聚合物水凝胶(IPN)，其由以网状结构形式包含的两个独立的交联的合成和/或天然聚合物组分制成。在半IPN水凝胶中，一种组分是交联聚合物，另一种组分是非交联聚合物。
生物可降解的水凝胶作为递送媒剂具有以下优势：对人体来说是环境友好的(因为其生物可降解性)，并且提供浸渍药物的更加可预测的控释。水凝胶因为具有如在身体组织中所发现的高水含量并且是高度生物相容的，所以在生物环境中备受关注。水凝胶和天然生物凝胶的流体力学特性类似于细胞和组织的流体力学特性。因为水凝胶的软和顺应性(compliant)性质，所以水凝胶能将对周围组织的机械性和摩擦性刺激降到最低。因此，水凝胶提供了一种比例如硅酮或乙酸乙烯酯等相对较为疏水的载剂更加用户友好的递送媒剂。
可存在于水凝胶中的生物相容性材料包括例如可渗透的构型或形态，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；天然聚合物，如多糖、树胶和淀粉；并且包括聚[α(4-氨基丁基)]-1-乙醇酸、聚环氧乙烷、聚原酸酯、类丝弹性蛋白聚合物(silk-elastin-like polymer)、海藻酸盐、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(poly(ethylene-co-vinyl acetate)，EVAc)、微球，如聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物和聚(L-丙交酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(D,L-丙交酯)、大豆基质，如与乙二醛交联并经过例如羟磷灰石的生物活性填料增强的大豆基质，聚(ε-己内酯)-聚(乙二醇)共聚物、聚(丙烯酰基羟乙基)淀粉、聚赖氨酸-聚乙二醇或琼脂糖。
在一个实施例中，水凝胶包括泊洛沙姆、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、羧基乙烯基聚合物(例如Carbopol 934，古德里奇化学公司(Goodrich Chemical Co.))、纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙酸纤维素和羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇、或其组合。
在一些实施例中，水凝胶包括胶原蛋白，例如羟基化胶原蛋白、纤维蛋白、聚乳酸-聚乙醇酸或聚酸酐。其它实例包括(但不限于)任何生物相容性聚合物，无论是亲水性的、疏水性的还是两亲性的，如乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烷)嵌段共聚物、聚(乙二醇)/聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)嵌段共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯(PLLA或PDLA)、聚(己内酯)(PCL)或聚(二氧环己酮)(PPS)。
在另一个实施例中，生物相容性材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的共聚物、聚乙醇酸与聚羟基烷酸酯的组合、明胶、海藻酸盐、聚-3-羟基丁酸酯、聚-4-羟基丁酸酯和聚羟基辛酸酯以及聚丙烯腈聚氯乙烯。
在一个实施例中，可采用以下聚合物，例如天然聚合物，如海藻酸盐、琼脂糖、淀粉、纤维蛋白、胶原蛋白、明胶、几丁质、糖胺聚糖，例如透明质酸、硫酸皮肤素和硫酸软骨素(chrondrotin)，和微生物聚酯，例如羟基烷酸酯，如羟基戊酸酯和羟基丁酸酯共聚物，以及合成聚合物，例如聚(原酸酯)和聚酸酐，并且包括乙交酯和丙交酯的均聚物和共聚物，例如聚(L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚乙交酯以及聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸-共-赖氨酸)以及聚己内酯。
在一个实施例中，水凝胶包含泊洛沙姆(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆127、231、182或184)。
适用于用于预防、抑制或治疗PTOA的水凝胶的示范性组分
在一个实施例中，可用于本发明的组合物和方法的水凝胶是从天然生物可降解的、生物相容性和亲水性多糖和合成的生物相容性聚合物(如泊洛沙姆、聚丙交酯(“PLA”)、聚乙交酯(“PGA”)或聚(乳酸-共-乙醇酸)(“PLGA”))合成。
形成水凝胶、例如反向温敏性水凝胶的本发明组合物包括多糖，包括化学交联的多糖和合成或天然聚合物，以及可逆地抑制复合物I的化合物。一种示范性多糖是透明质酸(HA)，一种由糖葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的天然共聚物。具体来说，HA也称为透明质素(hyaluronan)，是一种高分子量(105-107Da)天然的生物可降解的聚合物，它是不分枝的非硫酸化糖胺聚糖(GAG)，由重复的双糖(β-1,4-D-葡萄糖醛酸(称为糖醛酸)和β-1,3-N-乙酰基-D-葡萄糖酰胺)组成。HA的平均MW是400-500万道尔顿。HA的主链中可包括数千个糖分子。HA是一种聚阴离子，它能够自缔合并且还能够与水分子结合(不与其它分子结合时)，赋予其类似于明胶的坚硬、粘性特性。海兰(hylan)是交联的透明质素链，其中羧基和N-乙酰基不受影响。海兰A的MW是约600万道尔顿。海兰可以是不溶于水的，作为凝胶(例如，海兰B)。
HA的特征包括其稠度、生物相容性、亲水性、粘弹性以及有限的免疫原性。透明质酸主链在生理溶液中通过内部氢键、与溶剂的相互作用以及双糖的化学结构的组合而得到加强。在极低浓度下，HA链相互缠结，产生适度粘度(分子量相关)。另一方面，较高浓度的HA溶液因为剪切相关的较大的HA链缠结，所以粘度高于所期望的粘度。因此，含有HA的溶液具有粘性，但是粘度可通过改变HA浓度和交联量来调节。除了HA的粘度独特之外，HA的粘弹性是由溶液中的HA无规线团的缠结和自缔合产生的另一个特征。HA的粘弹性与分子的相互作用有关，分子的相互作用还取决于浓度和分子量。
示范性注射用HA溶液展示于表1中，并且包括(因交联所致的高分子量HA)、(透明质酸钠溶液)以及(具有最高的HA浓度的粘性补充剂中的一种，其粘度低于)(这些物质的特性展示于表2中)。
表1
表2
葡聚糖是另一种多糖，主要由1,6-α-D-吡喃葡萄糖基残基形成并且每个葡萄糖残基具有三个羟基，可在水凝胶调配物中提供较大柔性。葡聚糖因为其高度亲水性特性和生物相容性，所以已被广泛用于许多生物医学目的，如血浆扩容剂和控制药物递送媒剂。还有可能为了促进葡聚糖的生物降解以满足特定的临床需要而并入聚葡糖酶。
在一个实施例中，水凝胶包含泊洛沙姆。泊洛沙姆是非离子型三嵌段共聚物，由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))中心疏水性链侧接两个聚氧乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性链组成(α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)a聚(氧丙烯)b聚(氧乙烯)a嵌段共聚物，其中两个亲水性链环氧乙烷链(PEO)把一个疏水性环氧丙烷链(PPO)夹在中间，得到化学式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)a)。举例来说，泊洛沙姆407是由一个中心疏水性聚丙二醇嵌段侧接两个亲水性聚乙二醇嵌段组成的三嵌段共聚物。示范性泊洛沙姆包括(但不限于)聚乙烯-丙二醇共聚物，例如Supronic、Pluronic或Tetronic，非离子型三嵌段共聚物。
泊洛沙姆的常见表示法表示为‘P’后面跟三个阿拉伯数字，其中前两个阿拉伯数字乘以100，得到疏水性环氧丙烷的分子量，最后一个阿拉伯数字乘以10，得到亲水性环氧乙烷的百分比含量。泊洛沙姆通常具有有效的热可逆特性，具有特征溶胶-凝胶转变温度。低于转变温度，其以溶液形式存在，高于此温度，溶液引起共聚物链段的相互作用，导致胶凝。泊洛沙姆无毒无刺激。
表3
可逆地抑制复合物I的化合物包括(但不限于)异戊巴比妥或其衍生物、二甲双胍或其衍生物、或破坏NADH结合的二磷酸腺苷核糖类似物。然而，低剂量的复合物I的非可逆抑制剂，例如鱼藤酮、杀粉蝶素(Piericidin)A或罗林尼阿司他汀(Rolliniastatin)1和2，对由于ROS改变所引起的损伤后的软骨也有一定益处。
调配物和剂量
可以将本发明组合物的各组分调配为药物组合物并以各种适于所选投药途径的形式投与给哺乳动物宿主，如人类患者。在一个实施例中，向软骨损坏部位或疑似软骨损坏部位局部投与组合物的组分，或预防性投与组合物的组分。
在一个实施例中，可通过输注或注射投与组合物的组分。溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。还可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精以及其混合物中以及在油中制备分散液。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可以包括无菌水溶液或分散液或包含活性成分的适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液的无菌散剂。在所有情况下，最终剂型应该是无菌流体并且在制造和储存条件下稳定。液体载剂或媒剂可以是溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及其合适的混合物。微生物活动的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，包括等张剂可能是优选的，等张剂例如糖、缓冲剂或氯化钠。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性剂并入视需要含有各种其它成分的适当溶剂中来制备，任选地随后进行过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌散剂的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性成分加先前经过无菌过滤的溶液中所存在的任何额外所期望的成分的散剂。
适用的固体载剂可以包括细粉状固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载剂包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物可以有效含量溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。可添加佐剂，如抗微生物剂，优化指定用途的特性。还可以采用增稠剂与液体载剂一起形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、皂类等，以便直接施用于用户的皮肤上，增稠剂例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质材料。
组合物中的化合物的适用剂量可通过在其动物模型中比较其体外活性和体内活性来确定。本领域中已知从小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人的方法；例如参见第4,938,949号美国专利。
一般来说，液体组合物中的化合物的浓度可以是约0.1-25重量％，例如约0.5-10重量％。如凝胶或散剂等半固体或固体组合物中的浓度可以是约0.1-5重量％，例如约0.5-2.5重量％。
单独使用或与其它药剂一起使用的化合物的量会随着水凝胶的类型、投药途径、待治疗病况的性质以及患者的年龄和病况而改变，并且最终将由助理医师或临床医师确定。
组合物的组分可以适宜地以单位剂型投与；例如每个单位剂型含有5到1000mg，适宜地10到750mg或适宜地50到500mg的活性成分。
然而，一般来说，合适的剂量可在约0.5到约100mg/kg的范围内，例如每天每千克体重约10到约75mg，如每天每千克接受者体重3到约50mg，例如在6到90毫克/千克/天的范围内，例如在15到60毫克/千克/天的范围内。
本发明将通过以下非限制性实例描述。
实例
在一个实施例中，采用可注射的温敏性复合水凝胶，其中水凝胶在注射过程中是液体，然后当在体内时胶凝(在人的体温下胶凝)。在一个实施例中，采用可注射的温敏性复合水凝胶(例如具有透明质酸的水凝胶，如化学交联并且具有高分子量的Gel One，和F127)来递送治疗剂，举例来说，在水凝胶上加载可逆地抑制呼吸酶复合物I的异戊巴比妥，呼吸酶复合物I是冲击后软骨细胞损伤的关键介体。水凝胶在注射之后变硬(防止从关节处渗漏)，使得治疗剂能够保留在关节区域中，例如在注射到关节损伤部位中之后保留约3天。在一个实施例中，水凝胶包含17％(w/v)F-127和0.2％(w/v)HA，并加载有2.5mM异戊巴比妥。在损伤部位，温敏性水凝胶锚定异戊巴比妥，防止软骨细胞死亡。
图4显示异戊巴比妥直接抑制软骨细胞中的电子传递链的复合物I的生化活性。
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所有出版物、专利以及专利申请都以引用的方式并入本文中。虽然在前述说明书中，已经关于本发明的某些优选实施例描述了本发明，并且已经出于说明的目的阐述了许多细节，但对于所属领域的技术人员来说很明显，本发明可以存在其它实施例并且本文中的某些细节可在不脱离本发明的基本原理的情况下作出相当多的改变。

Claims (21)

1.一种可注射组合物，其包含反向温敏性水凝胶和可逆地抑制呼吸酶复合物I的量的化合物，所述反向温敏性水凝胶包含透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶KG、瓜尔胶GUG或结冷胶GEG以及合成聚合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶、瓜尔胶或结冷胶是约或大于1.0M道尔顿。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物中存在从约0.01％(wt/vol)起并且至多约2.0％(wt/vol)的所述透明质酸。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中存在约0.2％wt/vol到约1.0％wt/vol的所述透明质酸。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的组合物，其中所述水凝胶包含N-异丙基丙烯酰胺聚合物、除了透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶、瓜尔胶或结冷胶之外的多糖，如海藻酸盐或乙基羟乙基纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)、泊洛沙姆、聚合物、聚(乙二醇)/聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)嵌段共聚物、聚膦嗪、聚丙烯酸酯、TETRONICSTM聚合物或聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的组合物，其中所述化合物包含巴比妥、二磷酸腺苷核糖或二甲双胍或其衍生物。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的组合物，其中所述量抑制线粒体功能障碍或软骨细胞能量功能障碍。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的组合物，其中所述化合物清除粒线体氧化剂或防止其形成，或刺激糖酵解ATP产生。
9.一种用于预防或抑制哺乳动物在损伤之后软骨细胞死亡并改善软骨细胞功能的方法，其包含向哺乳动物的受伤的关节局部投与有效量的根据权利要求1到8中任一权利要求所述的组合物。
10.一种用于预防或抑制哺乳动物的创伤后骨关节炎的方法，其包含向具有由于软骨损伤所导致的创伤后骨关节炎的风险的哺乳动物局部投与有效量的根据权利要求1到8中任一权利要求所述的组合物。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中注射所述组合物。
12.根据权利要求9到11中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含透明质酸和泊洛沙姆。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物包含F127。
14.根据权利要求9到13中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥或二甲双胍或其衍生物。
15.根据权利要求9到14中任一权利要求所述的方法，其中所述量抑制线粒体功能障碍或软骨细胞能量功能障碍。
16.根据权利要求9到15中任一权利要求所述的方法，其中所述投药减少了软骨中的ROS的产生。
17.根据权利要求9到16中任一权利要求所述的方法，其中所述投药是在所述损伤的4天之内。
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述哺乳动物具有受伤的关节。
19.根据权利要求9到18中任一权利要求所述的方法，其中所述投药是在所述损伤的12小时之内。
20.根据权利要求9到18中任一权利要求所述的方法，其中所述投药是在所述损伤的5小时之内。
21.根据权利要求9到20中任一权利要求所述的方法，其中所述损伤是膝、髋、踝或肘损伤。
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