KR101330394B1 - 의약 용액, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

의약 용액, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약 용액에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 사용 준비된 용액은 1.0∼2.8 mM 농도의 인산염을 포함하고, 무균이며, pH가 6.5∼7-6이다. 본 발명은 또한 의약 용액의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

의약 용액, 이의 제조 방법 및 용도{MEDICAL SOLUTION, METHOD FOR PRODUCING AND USE THEREOF}
본 발명은 의약 용액, 이의 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 투석용 의약 용액에 관한 것이다.
투석은 신장 기능이 부진한 환자를 위한 일반적인 치료이다. 혈액으로부터의 노폐물 제거는 혈장액을 외액으로 옮기거나 외액으로 교체하여 실시한다. 환자 유형에 따라 사용되는 여러가지 투석 기술과 관련 투석액은 달라질 수 있다. 장기간 신부전증으로 고생하는 환자의 경우, 사용되는 투석 기술은 통상적으로 주당 수회(2∼3회) 수시간(3∼5 시간) 동안 간헐적으로 치료하는 것이다. 혈액 투석이라 공지된 이러한 기술에 의하면, 노폐물, 특히 요소, 염 및 기타 소분자는 반투과성 막을 통한 확산으로 혈액으로부터 제거된다. 또다른 형태의 투석은 복막 투석이다. 혈액을 체외 투석 유닛(인공 신장)에서 투석액 상에 통과시키는 혈액 투석과는 대조적으로, 복막 투석의 경우에는 투석액을 환자의 복강(복막)으로 도입하는데, 여기서 복막은 반투과성 막으로 작용한다.
급성 신부전증 환자의 경우, 7주간 전일 지속적 치료, 지속적 신대체 요법(CRRT)이 일반적인 치료이다. 혈액 투석, 구체적으로 혈액 여과를 제외한 기술이 여기에 사용된다. 혈액 여과의 경우, 노폐물은 고투과성 막을 통한 대류를 이용하여 혈액으로부터 제거된다. 이러한 방식으로 상기 언급된 노폐물은 더 다량으로 제거되며 더 큰 분자들도 제거된다. 또한, 혈액 여과의 경우 시간당 1∼5 리터로 달라질 수 있는 상당한 양의 액체가 혈류로부터 제거된다. 혈액 투석과는 대조적으로, 혈액 여과의 경우에는 교체액을 다량으로 환자에게 돌려야 할 필요가 있다. 임의로 투석 및 여과를 병용하여 사용할 수 있다. 이것을 혈액 여과 투석이라 한다. 약칭으로 CVVHDF라 하는 지속적 정맥간 혈액 여과 투석은 혈액 여과 투석의 특정 유형이다.
어떤 환경하에서는, 주 3회 정기적인 혈액 투석 치료를 받는 환자에서, 더 빈번하게는 CRRT을 겪는 환자에서 저인산혈증이 일어날 수 있다. 제1 증례에서 이것은 주로 인산염 결합제의 과도한 이화, 비경구 영양액 중 인산염의 부적절한 투여 및 투석으로 인한 인의 지속적인 제거로 인한 것이다. 제2 증례에서, 이것은 주로 처음부터 정상적인 신장 기능을 갖고 있는, 따라서 정상적인 혈청 인성분 레벨을 갖는 환자로부터 인을 효율적으로 제거한 결과이다.
저인산혈증은 원칙적으로 예컨대 인이 풍부한 음식물의 소화, 인 제제의 경구 복용 또는 인산나트륨(또는 인산칼륨) 염의 정맥 투여에 의하여 경구 및 정맥 경로로 예방 및 치료된다. 그러나, 총 인 결핍의 정확한 크기를 측정하는 것이 불가능하여 환자에게 투여할 인의 정확한 양을 결정하는 것이 곤란하므로, 경구 및 정맥 경로를 통한 인의 투여는 매우 주의하여야 한다. 너무 많은 인을 투여할 경우, 예컨대 저칼슘혈증, 전이성 석회화 및 저혈압과 같은 환자에 심각한 결과를 갖 는 고인산혈증이 될 수 있으며, 너무 적은 인을 투여할 경우 저인산혈증이 낫지 않는다.
칼슘 이온 및 인산염을 둘다 함유하는 용액이 전 비경구적 영양법(TPN)을 위한 용액에 사용된다. TPN 용액은 제1 구획에 지질을 포함하고 제2 구획에 아미노산 및 인산염 및 칼슘을 제외한 대부분의 전해질을 포함하며, 제3 구획에 칼슘 및 글루코스를 포함하는 다구획 백에 포장된다. 본 발명 의약 용액과 비교하여 주요한 차이점은 최종 사용 준비된 용액의 pH가 본 발명에 따른 용액의 pH보다 훨씬 낮다는 것이다. TPN 용액의 pH는 통상적으로 5.2∼6 범위이다.
US 6,743,191호에는, 특히 0.2∼1.0 mM, 바람직하게는 0.5∼0.9 mM의 이수소인산염 이온 및 1.6∼2.6 mM, 바람직하게는 1.9∼2.4 mM의 칼슘 이온을 포함하는 대체 주입액이 개시되어 있다. 여기에 개시된 대체 주입액은 당업자의 전문 지식에서와 같이 소정 농도에 도달되는 양으로 물에 염을 용해시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다. 제조 동안, 무균 환경을 유지하는 것이 바람직하다.
US 6,017,942호에는 특히 약 0∼20 mM의 인산염 및 약 0∼10 mM의 칼슘을 포함하는 만성 신부전 환자 치료용 정맥 주사 용액이 개시되어 있다. 이 용액은 1일 1∼3회 투여하여야 한다.
의약 용액에 인을 도입할 때의 문제점은 침전하는 여러가지 인산칼슘의 형성이며, 액을 최종 가열 살균시킬 경우 침전 위험은 더 증가된다. 인산칼슘의 용해도는 각각 칼슘 및 인산염의 농도에 의존하며, 다른 전해질의 존재, 온도 및 pH에도 의존한다. pH가 TPN 용액에서와 같이 약 5.2∼6인 한, 침전의 위험은 없으나, 약 7 ∼7.6의 생리학적 pH와 동일한 pH 값을 갖는 생리학적 용액에서, 침전의 위험이 증대된다. 따라서, 조절이 필요한 것은 살균 및 저장 동안의 pH만이 아니라 혼합 용액 및 사용 준비된 용액의 pH도 조절하여야 한다. 문제는 또한 다수의 이들 용액은 2년 이하의 장기간 안정하여야 한다는 것이다.
상기 문헌 중 하나에서, 이것은 용액용 조성물을 사용할 때까지 분말로 한 다음 투여 전에 액에 용해시킴으로서 해결된다. 그러나, 유럽 약전에 따른 무균성을 유지함으로써 환자의 감염 위험을 피하고자 할 경우에도, 이것은 무균성을 유지하는 최적의 방법이 아니다. 예컨대 용액 성분을 용액이 들어 있는 백에 주입함으로써 포장을 대기와 접촉시킬 경우, 이 용액은 더 이상 무균 용액이 아니다. 대신, 이것은 공기에 노출된 무균액(aseptic solution)이며, 공기에 노출된 무균액은 환자에 주입하는 것이 허용되지 않는다.
최상의 방법은 용액이 가능한 무균 상태이도록 포장 단계에서 용액을 최종 살균하고 백을 개봉하여 그 내용물을 오염에 노출시키는 일 없이 사용 준비된 용액으로 혼합하는 동안에도 무균 환경에서 유지되도록 하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은, 침전물을 함유하지 않으며 무균인, 저장시 및 사용시에 모두 양호한 안정성을 보이는 의약 용액을 제공하는 것이다.
본 발명은 의약 용액에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 사용 준비된 용액은 인산염을 1.0∼2.8 mM의 농도로 포함하며, 무균이고 pH가 6.5∼7.6이다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 의약 용액은 사용 준비된 용액 상태에서 인 산염을 1.2∼2.6 mM의 농도로 포함하며 pH는 6.5∼7.6이다.
또다른 구체예에서, 상기 의약 용액은 사용 준비된 용액 상태에서 인산염을 약 2.8 mM 이하의 농도로 포함하며 pH는 6.5∼7.4이다.
또다른 구체예에서, 상기 의약 용액은 사용 준비된 용액 상태에서 인산염을 약 1.3 mM 이하의 농도로 포함하며 pH는 6.5∼7.6이다.
또다른 구체예에서, 의약 용액은 사용 전에 2 이상의 단일 용액으로 나뉘어지며, 여기서 제1 단일 용액은 아세트산염, 락트산염, 구연산염, 피루브산염, 탄산염 및 중탄산염을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 완충액을 포함하고, 제2 단일 용액은 산을 포함하며, 상기 제1 및 제2 단일 용액은 최종 살균 후 및 사용시에 혼합되어 사용 준비된 용액을 형성하고, 상기 사용 준비된 용액의 pH는 6.5∼7.6이다.
또다른 구체예에서, 상기 제2 단일 용액의 pH는 2.5 이하이다.
또다른 구체예에서, 상기 제1 단일 용액은 상기 제1 단일 용액 중의 이산화탄소(CO2) 분압이 대기 중의 이산화탄소(CO2) 분압과 동일한 정도가 되는 비율로 중탄산염 및 탄산염을 포함하며, 상기 제2 단일 용액의 pH는 1.0∼1.5이고 상기 사용 준비된 용액의 pH는 7.0∼7.6이다.
추가의 구체예에서, 상기 제1 단일 용액의 pH는 10.1∼10.5, 바람직하게는 10.3이다.
또다른 구체예에서, 상기 제2 단일 용액의 pH는 1.3이다.
또다른 구체예에서, 상기 제2 단일 용액은 HCl을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 제1 단일 용액은 인산염 이온을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 제2 단일 용액은 인산염 이온을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기 사용 준비된 용액은 하나 이상의 전해질을 더 포함하며, 상기 하나 이상의 전해질은 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 및/또는 염화물 이온을 하나 이상 포함한다. 상기 하나 이상의 전해질은 사용 준비된 용액에 혼합하기 전에 상기 제2 단일 용액에 함유된다. 한 구체예에서, 나트륨 이온 및/또는 염화물 이온은 사용 준비된 용액에 혼합되기 전에 상기 제1 및 제2 단일 용액 둘다에 함유된다.
추가의 구체예에서, 상기 제1 단일 용액은 중탄산염 및 인산염을 포함하고, 상기 제2 단일 용액은 칼슘 및/또는 마그네슘을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기 제1 단일 용액은 락트산염 및 인산염을 포함하고, 상기 제2 단일 용액은 칼슘 및/또는 마그네슘을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 제2 단일 용액은 글루코스 또는 글루코스 유사 화합물을 더 포함한다.
본 발명은 또한 의약 용액의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 방법은 상기 단일 용액을 별도의 구획으로 제공하는 단계 및 이후 상기 단일 용액을 최종 살균하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 의약 용액을 포함하는 다구획 백에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 의약 용액의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적, 특징, 이점 및 바람직한 구체예는 첨부되는 특허 청 구의 범위와 더불어 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
정의
용어 "의약 용액"은 혈액 투석, 혈액 여과 투석, 혈액 여과 및 복막 투석용 투석 용액, 신장 집중 케어에서 투석용 용액, 통상적으로 완충 물질을 함유하는 대체 또는 주입 용액 및 영양 목적의 용액을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "단일 용액"은 사용시까지 다른 용액으로부터 분리되어 유지되는 하나의 용액을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "중탄산염 및 탄산염"은 알칼리 중탄산염 및 알칼리 탄산염, 특히 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "사용 준비된 용액"은 요구되는 상이한 다른 단일 용액들을 포함하며 사용 준비가 된 용액을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "다구획 백"은 하나 이상의 구획으로 나뉘어져 있으며 상이한 구획 중의 내용물이 사용 전에 함께 혼합될 수 있는 백을 의미하는 것으로 의도된다.
"최종 살균"은 제품이 최종 포장 용기에서 살균되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 최종 살균은 가열 살균 및/또는 방사선 살균을 포함할 수 있으나, 100℃ 이상, 바람직하게는 121℃ 이상의 온도에서 오토클레이브에서 가열 살균하는 것이 바람직하다.
용어 "사용시"는 의약 용액이 가능한한 그 구체적인 목적으로 사용되기 직전을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "글루코스 또는 글루코스-유사 화합물"은 글루코스, 글루코스 중합체, 예컨대 셀룰로오즈 및 전분 뿐만 아니라 하나 이상의 글루코스 단위를 함유하는 다른 분자, 즉 이당류, 삼당류 및 다당류(글리칸)을 의미하는 것으로 의도된다.
도 1A-C는 최종 사용 준비된 용액의 pH 값 및 1.3 mM 인산염을 함유하는 용액을 위한 혼합 24시간 후 생성되는 입자의 양 간의 관계를 도시한 그래프이다.
도 2A-C는 최종 사용 준비된 용액의 pH 값 및 2.6 mM 인산염을 함유하는 용액을 위한 혼합 24시간 후 생성되는 입자의 양 간의 관계를 도시한 그래프이다.
도 3A-C는 인산염의 농도 및 pH 값이 7.6인 용액을 위한 혼합 24시간 후 생성되는 입자의 양 간의 관계를 도시한 그래프이다
본 발명의 발명자는 특별한 환경, 농도, pH 범위 및 포장에서 인산염을 함유하는 안정한 무균 의약 용액을 제공할 수 있음을 발견하였는데, 이것이 본 발명의 기초를 구성하는 것이다.
가장 선호되는 환경, 농도, pH 범위 및 포장을 찾는 데 중요한 문제 중의 하나는 제조, 저장 및 사용 준비된 용액 준비시의 입자 형성이다. 입자의 양은 입자의 양 뿐만 아니라 입자의 크기도 고려하여 특정 범위에 있어야 한다. 이것은 유럽 약전에 개시되어 있으며, 10 ㎛ 크기의 입자의 경우 25 개/ml가 한계이다. 입자 형성을 최소한으로 유지하는 것이 매우 중요하며, 그렇지 않으면 면역계가 자극되어 염증 단계 반응(inflammatory cascade)이 개시될 수 있다. 입자의 존재로 인한 다른 문제는 투석 치료 동안 사용되는 필터가 막힐 위험이 있다는 것이다.
입자 형성 문제를 유발하는 주요 성분은 탄산염 및/또는 인산염과 조합된 칼슘 이온이다.
이러한 문제를 해결하기 위해 생각된 첫 시도는 물론 제조 및 저장 동안 칼슘 이온을 탄산염 및 인산염으로부터 분리하여 유지하려는 것이나, 사용 준비된 용액을 준비할 때 혼합 동안 고체 탄산칼슘 및 인산칼슘이 여전히 형성될 수 있어 여전히 문제가 된다.
본 발명자들은, 사용 준비된 용액 중의 인산염의 농도를 약 2.8 mM 이하로 하면, 사용 준비된 용액 중의 pH값을 7.4 이하, 바람직하게는 7.2 이하로 유지하는 경우 형성되는 입자의 양이 허용 한계 내에 있다는 것을 발견하였다.
사용 준비된 용액의 인산염 농도가 약 1.3 mM 이하일 경우, 사용 준비된 용액의 pH 값이 7.6 이하, 바람직하게는 7.4 이하로 유지된다면, 허용되는 양의 입자가 형성된다.
본 발명자는 또한 칼슘 및 인산염을 pH 2.5 미만, 바람직하게는 1.5 미만, 가장 바람직하게는 1.3 이하의 구획에 유지할 경우 이들 두 성분을 제조 및 저장시에 함께 유지할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 한 구체예에서, 의약 용액은 사용 전에 2 이상의 단일 용액(제1 단일 용액 및 제2 단일 용액)으로 나뉘어지며, 상기 제1 및 제2 단일 용액은 최종 살균 후 및 사용시에 혼합되어 pH 6.5∼7.6의 최종 용액을 형성한다.
상기 제1 단일 용액은 아세트산염, 락트산염, 구연산염, 피루브산염, 탄산염 및 중탄산염을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 완충액을 포함하며 상기 제2 단일 용액은 산을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 제1 단일 용액은, 제1 단일 용액 중의 이산화탄소(CO2) 분압이 대기 중의 이산화탄소(CO2) 분압과 동일한 정도가 되도록 하는 비율로 중탄산염 및 탄산염을 포함한다. 중탄산염 및 탄산염은 바람직하게는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로서 혼합되며, 한 구체예에서 상기 제1 단일 용액의 pH는 10.1∼10.5 범위 내, 바람직하게는 10.3이다.
제1 단일 용액 중의 이산화탄소(CO2)의 분압을 대기 중의 이산화탄소(CO2)의 분압과 동일한 정도로 조절함으로써, 액체 중의 CO2 분압이 대기 중의 CO2 분압과 평형을 이루므로, 제1 단일 용액 구획 중의 이산화탄소는 백 구획내에 머무르며 백 재료로부터 나와 대기 중으로 유입되지 않는다.
이 구체예에서 상기 제1 및 제2 단일 용액을 사용 준비된 용액에 혼합한 후에, 상기 사용 준비된 용액의 pH는 7.0∼7.6 범위내이다. 또한, 바람직하게는 상기 사용 준비된 용액의 중탄산염 농도는 25 mM 이상, 바람직하게는 30 mM 이상이며, 45 mM 이하, 바람직하게는 40 mM 이하이다.
그러나, 상기 제1 단일 용액 중의 중탄산염/탄산염의 조합은, 또다른 구체예에서는, 상기 개시한 바와 같이, 교환되거나 또는 아세트산염, 락트산염, 구연산염 및 피루브산염을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 완충제로 보충될 수 있다. 한 구체예에서, 완충제는 임의로 0∼15 mM의 락트산염이 첨가된 25∼35 mM 농도의 중탄산염이며, 여기서 주어진 농도는 사용 준비된 용액 중의 농도이다.
한 구체예에서, 상기 제2 단일 용액의 pH는 바람직하게는 1.0∼1.5 범위, 가장 바람직하게는 1.3이다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 제2 단일 용액은 HCl을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 사용 준비된 용액은 하나 이상의 전해질을 더 포함한다. 전해질은 하나 이상의 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 및/또는 염화물 이온이다. 상이한 구획내 전해질의 배치는, 여러 전해질의 상기 단일 용액 중에 존재하는 다른 물질과의 공-거동, 즉 특정한 단일 용액 중에 존재하는 다른 물질과 하나 이상의 전해질(들) 간에 모종의 반응이 일어날 수 있는지 여부에 따라 달라진다. 통상적으로, 전해질은 상기 제2 단일 용액 중에 함유된다. 예컨대, 칼슘 이온 및 마그네슘 이온은 바람직하게는 임의의 다른 단일 용액 중에 제공되나, 상기 제1 단일 용액이 중탄산염/탄산염 조합, 단독으로 중탄산염 및/또는 인산염을 포함할 경우 상기 제1 단일 용액 중에 제공된다. 그 이유는 칼슘 및 마그네슘 및 중탄산염/탄산염, 중탄산염 및/또는 인산염은 함께 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산칼슘 및 인산마그네슘의 침전을 야기할 수 있기 때문이다. 그러나, 칼슘 이온 및 마그네슘 이온은 특정 pH 범위 등과 같은 특정 환경에서 중탄산염과 함께 유지될 수 있는데, 이것은 예컨대 본원에 참고 문헌으로 인용된 EP 0 437274호에 개시되어 있다. 또한, 칼슘 및 마그네슘은 또한 특정 환경에서 인산염과 함께 유지될 수 있는데, 이에 대해서는 상기를 참조하기 바란다.
다른 한편, 나트륨 이온 및/또는 염화물 이온은 통상적으로 상기 제1 및 상기 제2 단일 용액 둘다에 함유된다.
상기 의약 용액은 또한 글루코스 또는 글루코스-유사 화합물을 더 포함할 수 있으며, 한 구체예에서 글루코스 또는 글루코스-유사 화합물은 상기 제2 단일 용액 중에 함유된다. 살균 및 저장 동안 글루코스 또는 글루코스-유사 화합물은, 글루코스 분해 생성물(GDP)의 형성을 최소한으로 유지하기 위하여 낮은 pH 값으로 유지하여야 한다. 한 구체예에서, 제2 단일 용액 중의 pH는 2.5 미만이다.
상기에 따른 의약 용액의 제조 방법에서, 상기 단일 용액은 별도의 구획에 제공된다. 이후, 상기 단일 용액은 최종적으로 살균된다. 바람직하게는, 최종 살균은 가열 살균 및/또는 방사선 살균(여러 살균 기술에 대해서는 유럽 약전 1977 참조)이다. 본 발명 방법의 한 구체예에서, 최종 살균은 100℃ 이상, 바람직하게는 121℃ 이상의 온도에서의 가열 살균이다.
살균 시간은 살균 온도, 용기의 유형 및 그 안의 살균시킬 내용물에 따라 달라질 수 있다.
방사선 살균은 이온화 또는 비이온화 살균일 수 있다. 이온화 살균의 예는 감마 및 베타 방사선이다. 비이온화 방사선 살균의 예는 UV 방사선이다.
본 발명의 의약 용액은 안정성 및 생체 적합성이 양호하다는 이점이 있다.
상기 단일 용액들은 다구획 백의 상이한 구획에 제공될 수 있으며, 혼합은 상이한 구획들을 부서지기 쉬운 핀으로 커플링함으로써 제공될 수 있는데, 상기 핀은 파괴될 수 있어 다구획 백 내 상이한 구획 중의 내용물이 혼합된다. 또한, 혼합은, 필링되어 상이한 구획들 중의 내용물을 혼합할 수 있는 박리 씰을 상이한 구획들 간에 마련함으로써 제공할 수 있다.
이하에서는, 본 발명 용액의 상이한 예를 개시하기로 하겠다.
실시예 1
하기 단일 용액의 쌍을 하기 표 1∼5에 따라 제조하였다. 제1 단일 용액 및 제2 단일 용액 간의 부피 관계는 1:20이다.
(용액 1)
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)
Na+ 1461.0 70.5
Cl- - 113.6*
Ca2+ - 1.8
Mg2+ - 0.5
HCO3 - 139.0 -
CO3 2- 661.0 -
H2PO4 - - -
* 염화물 이온은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가됨.
(용액 2)
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)
Na+ 1487.0 70.5
Cl- - 113.6*
Ca2+ - 1.8
Mg2+ - 0.5
HCO3 - 139.0 -
CO3 2- 661.0 -
H2PO4 - 26 -
* 염화물 이온은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가됨.
(용액 3)
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)
Na+ 1513.0 70.5
Cl- - 113.6*
Ca2+ - 1.8
Mg2+ - 0.5
HCO3 - 139.0 -
CO3 2- 661.0 -
H2PO4 - 52 -
* 염화물 이온은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가됨.
(용액 4)
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)
Na+ 1461.0 71.8
Cl- - 113.6*
Ca2+ - 1.8
Mg2+ - 0.5
HCO3 - 139.0 -
CO3 2- 661.0 -
H2PO4 - - 1.3
* 염화물 이온은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가됨.
(용액 5)
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)
Na+ 1461.0 73.1
Cl- - 113.6*
Ca2+ - 1.8
Mg2+ - 0.5
HCO3 - 139.0 -
CO3 2- 661.0 -
H2PO4 - - 2.6
* 염화물 이온은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가됨.
용액을 121℃에서 40분 동안 오토클레이브에서 살균하였다. 살균 후, 각 쌍의 제1 및 제2 용액을 혼합하고 각각 2, 5 및 10 ㎛ 크기의 입자의 양을 측정하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
혼합된 사용 준비된 용액(mM) 입자 수/ml
Na+ Cl- Ca2+ Mg2+ HCO3 - CO3 2- H2PO4 - 2 ㎛ 5 ㎛ 10 ㎛
용액 1 143.6 108.0 1.7 0.5 6.9 33.0 - 140 59 13
용액 2 144.8 108.0 1.7 0.5 6.9 33.0 1.3 75 30 5
용액 3 146.2 108.0 1.7 0.5 6.9 33.0 2.6 75 29 5
용액 4 144.8 108.0 1.7 0.5 6.9 33.0 1.2 194 84 16
용액 5 146.2 108.0 1.7 0.5 6.9 33.0 2.5 199 72 11
입자를 Pharm, Spec. 1,4의 소프트웨어 버전을 사용하는 HIAC 모델 9703 Liquid Particle Counting System(시리즈 넘버 F08504)으로 계측하였다.
상기 표 6의 결과로부터 명백하듯이, 생성되는 본 발명의 사용 준비된 용액은 유럽 약전이 정한 범위내에 있다.
실시예 2
입자 형성을 최소한으로 유지하기 위한 사용 준비된 용액의 최적 pH 범위를 알아내기 위하여 하기 표 7에 따른 단일 용액 쌍을 제조하여 혼합하였다. 제1 단일 용액 및 제2 단일 용액 간의 부피 관계는 1:20이었다.
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)		 혼합된 사용 준비된 용액
(mM)
Na+ 1461.0 70.5 143.6
Cl- - 113.6* 108.0
Ca2+ - 1.8 1.7
Mg2+ - 0.5 0.5
HCO3 - 139.0 - 6.9
CO3 2- 661.0 - 33.0
* 염화물 이온은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가됨.
혼합 용액을 두 부분으로 나누어 한 부분에는 1.3 mM NaH2PO4를 첨가하고 다른 부분에는 2.6 mM NaH2PO4를 첨가하였다. 두 상이한 용액을 50 ml 들이 유리병에 풀링하고 두가지 상이한 농도의 NaH2PO4를 포함하는 각 군의 유리병에서 pH를 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 8.0 및 8.2로 조절하였다. 입자의 양을 24시간 후에 측정하였다.
첨부 도면 1A∼1C에 1.3 mM의 인산염을 함유하는 용액에 대한 이러한 측정 결과가 나와 있다. 첨부 도면 2A∼2B에는 2.6 mM의 인산염을 함유하는 용액에 대한 이러한 측정 결과가 나와 있다.
도면으로부터 명백한 바와 같이, 인산염 농도가 1.3 mM인 사용 준비된 용액의 pH는 7.6 이하, 바람직하게는 7.4 이하이어야 한다. 인산염 농도가 2.6 mM인 사용 준비된 용액의 pH는 7.4 이하, 바람직하게는 7.2 이하여야 한다. 입자 형성은 통상적으로 먼저 매우 작은 크기로 관찰되며, 이들이 응집하여 더 큰 입자를 형성한다. 각각 7.4 및 7.6의 선택된 pH 상한은 절대적인 값이라기 보다는 입자 프로필의 변화에 기초한다. 추가의 평가에 포함되는 모든 측정되는 입자 크기는 더 큰 입자의 형성에 앞선 작은 입자에 촛점을 맞춘다.
실시예 3
입자 형성을 최소한으로 유지하기 위한 사용 준비된 용액의 인산염 농도의 최적 상한을 알아내기 위하여 하기 표 8에 따른 단일 용액 쌍을 제조하였다. 제1 단일 용액 및 제2 단일 용액 간의 부피 관계는 1:20이었다.
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)		 혼합된 사용 준비된 용액
(mM)
Na+ 1461.0 70.5 143.6
Cl- - 113.6* 108.0
Ca2+ - 1.8 1.7
Mg2+ - 0.5 0.5
HCO3 - 139.0 - 6.9
CO3 2- 661.0 - 33.0
* 염화물 이온은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가됨.
제1 및 제2 단일 용액을 혼합하여 5개의 상이한 부분으로 나누고 인산염을 2.6, 2.8, 3.0, 3.5 및 4.0 농도로 첨가하였다. pH를 7.6으로 조절하고 입자의 양을 혼합 후 0시간 및 24시간에 측정하였다.
결과를 도 3A∼C에 나타내었는데, 도면으로부터 용액은 2.8 mM 이하의 인산염 농도 및 7.6의 pH에서 24시간 동안 안정하다는 결론을 얻을 수 있다.
따라서, pH가 6.5∼7.6인 최종 사용 준비된 용액의 인산염 농도를 1.0∼2.8로 함으로써 무균의 안정한 인산염을 함유하는 의약 용액을 제공할 수 있다.
실시예 4
하기 단일 용액의 쌍을 표 9∼11에 따라 제조하였으며, 이들은 본 발명의 상이한 구체예를 구성한다. 이들 용액 쌍의 제1 단일 용액 및 제2 단일 용액 간의 부피 관계는 20:1이다. 따라서, 이번에는 제2 단일 용액은 작은 부피를 가지며 제1 단일 용액은 더 큰 부피를 가진다.
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)		 혼합 사용 준비된 용액
(mM)
Na+ 1) 147.3 140.0
Ca2+ 25.0 1.25
Mg2+ 12.0 0.6
K+ 4.21 4.0
Cl- 2) 114.3 74.0 115.9
HCO3 - 34.744) 30.0
락트산염 0
HPO4 2- 3) 1.26 1.20
글루코스 100.0 5.00
HCl 72.0
pH 7.7-8.2 1.3-1.6 7.0-7.6
1) 나트륨은 NaCl, NaHCO3 및 Na2HPO4로서 첨가함
2) 염화물은 NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가함
3) 인산염은 Na2HPO4로서 첨가하나, 두 단일 용액을 혼합한 후에는 주로 HPO4 2-로서 존재함. 그러나, H2PO4 - 및 PO3 3-도 또한 이들 이온 사이의 평형으로 인하여 존재함. 각 이온의 농도는 pH에 의존함.
4) 혼합 동안 일부 중탄산염이 CO2로 전환되어 용액을 이탈하므로 중탄산염의 양은 과량으로 함.
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)		 혼합 사용 준비된 용액
(mM)
Na+ 1) 147.4 140.0
Ca2+ 30.0 1.5
Mg2+ 10.0 0.5
K+ 0
Cl- 2) 104.8 80.0 107.2
HCO3 - 40.04) 35.0
락트산염 0
HPO4 2- 3) 1.26 1.2
글루코스 0
HCl 72.0
pH 7.7-8.3 1.3-1.6 7.0-7.6
1) 나트륨은 NaCl, NaHCO3, Na2HPO4 및 락트산나트륨으로서 첨가함
2) 염화물은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가함
3) 인산염은 Na2HPO4로서 첨가하나, 두 단일 용액을 혼합한 후에는 주로 HPO4 2-로서 존재함. 그러나, H2PO4 - 및 PO3 3-도 또한 이들 이온 사이의 평형으로 인하여 존재함. 각 이온의 농도는 pH에 의존함.
4) 혼합 동안 일부 중탄산염이 CO2로 전환되어 용액을 이탈하므로 중탄산염의 양은 과량으로 함.
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)		 혼합 사용 준비된 용액
(mM)
Na+ 1) 147.4 140.0
Ca2+ 25.0 1.25
Mg2+ 12.0 0.6
K+ 4.2 4.0
Cl- 2) 149.1 74.0 145.9
HCO3 - 0
락트산염 36.8 35.0
HPO4 2- 3) 1.26 1.2
글루코스 100.0 5.0
HCl 12.0
pH 7.4-7.9 1.9-2.2 6.5-7.0
1) 나트륨은 NaCl, Na2HPO4 및 락트산나트륨으로서 첨가함
2) 염화물은 NaCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가함
3) 인산염은 Na2HPO4로서 첨가하나, 두 단일 용액을 혼합한 후에는 주로 HPO4 2-로서 존재함. 그러나, H2PO4 - 및 PO3 3-도 또한 이들 이온 사이의 평형으로 인하여 존재함. 각 이온의 농도는 pH에 의존함.
실시예 5
하기 단일 용액의 쌍을 표 12에 따라 제조하였으며 이것은 본 발명의 구체예를 구성한다. 이 쌍에서 제1 단일 용액 및 제2 단일 용액 간의 부피 관계는 1:20이다.
제1 단일 용액
(염기성 부분)
(mM)		 제2 단일 용액
(산성 부분)
(mM)		 혼합 사용 준비된 용액
(mM)
Na+ 1) 1256 81.25 140
Ca2+ 1.32 1.25
Mg2+ 0.63 0.6
K+ 4.21 4
Cl- 2) 121 114.9
CO3 2- 132 6.6
락트산염 538 26.9
HPO4 2- 3) 24 1.2
글루코스 5.26 5.00(0.9 g/l)
HCl 31.6
pH 10.3 1.5 7.25
1) 나트륨은 NaCl, NaHCO3, Na2CO3 및 Na2HPO4로서 첨가함
2) 염화물은 NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2 및 HCl로서 첨가함
3) 인산염은 Na2HPO4로서 첨가하나, 두 단일 용액을 혼합한 후에는 주로 HPO4 2-로서 존재함. 그러나, H2PO4 - 및 PO3 3-도 또한 이들 이온 사이의 평형으로 인하여 존재함. 각 이온의 농도는 pH에 의존함.
현재 본원에 개시된 바람직한 구체예에 때한 여러 변화 및 변경은 당업자에게 명백할 것으로 이해되어야 한다. 이러한 변화 및 변경은 본 발명의 개념 및 범위에서 일탈하지 않으며 그 이점을 감소시키지 한 가능하다. 따라서, 이러한 변화 및 변경은 첨부된 청구 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (23)

  1. 2개의 단일 용액을 포함하는 의약 용액으로서,
    제1 단일 용액은 아세트산염, 락트산염, 구연산염, 피루브산염, 탄산염 및 중탄산염을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 완충제를 포함하며, 제1 단일 용액은 인산염 이온을 포함하고, 제2 단일 용액은 산을 포함하며,
    상기 제1 및 제2 단일 용액은 최종 살균 후 및 사용시에 혼합되어 사용 준비된 용액(ready-for-use solution)을 형성하고, 상기 사용 준비된 용액은 1.0∼2.8 mM 농도의 인산염을 포함하고, 무균(sterile)이며, pH가 6.5∼7.6인 것을 특징으로 하는 의약 용액.
  2. 제1항에 있어서, 사용 준비된 용액에 1.2∼2.6 mM 농도의 인산염을 포함하고, pH가 6.5∼7.6인 것인 의약 용액.
  3. 제1항에 있어서, 사용 준비된 용액에 2.8 mM 이하의 농도로 인산염을 포함하고, pH가 6.5∼7.4인 것인 의약 용액.
  4. 제1항에 있어서, 사용 준비된 용액에 1.3 mM 이하의 농도로 인산염을 포함하고, pH가 6.5∼7.6인 것인 의약 용액.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 제2 단일 용액은 pH가 2.5 이하인 것인 의약 용액.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 단일 용액은, 제1 단일 용액 중의 이산화탄소(CO2) 분압이 대기 중의 이산화탄소(CO2) 분압과 동일한 비율로 중탄산염 및 탄산염을 포함하며, 상기 제2 단일 용액의 pH는 1.0∼1.5이고, 상기 사용 준비된 용액의 pH는 7.0∼7.6인 것인 의약 용액.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 단일 용액은 pH가 10.1∼10.5인 것인 의약 용액.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1 단일 용액은 pH가 10.3인 것인 의약 용액.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제2 단일 용액의 pH는 1.3인 것인 의약 용액.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제2 단일 용액은 HCl을 포함하는 것인 의약 용액.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 사용 준비된 용액은 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 및 염화물 이온 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 전해질을 더 포함하는 것인 의약 용액.
  15. 제14항에 있어서, 하나 이상의 전해질은 사용 준비된 용액에 혼합되기 전에 상기 제2 단일 용액 중에 함유되어 있는 것인 의약 용액.
  16. 제14항에 있어서, 나트륨 및 염화물 중 하나 이상은 사용 준비된 용액에 혼합되기 전에 상기 제1 단일 용액 및 상기 제2 단일 용액 둘다에 함유되어 있는 것인 의약 용액.
  17. 제1항에 있어서, 상기 제1 단일 용액은 중탄산염 및 인산염을 포함하고, 상기 제2 단일 용액은 칼슘 및 마그네슘 중 하나 이상을 포함하는 것인 의약 용액.
  18. 제1항에 있어서, 상기 제1 단일 용액은 락트산염 및 인산염을 포함하고, 상기 제2 단일 용액은 칼슘 및 마그네슘 중 하나 이상을 포함하는 것인 의약 용액.
  19. 제1항에 있어서, 상기 제2 단일 용액은 글루코스, 또는 셀룰로오즈, 전분, 하나 이상의 글루코스 단위를 함유하는 이당류, 삼당류 및 다당류로부터 선택된 글루코스-유사 화합물을 더 포함하는 것인 의약 용액.
  20. 제1항의 의약 용액의 제조 방법으로서, 별도의 구획 안에 상기 단일 용액들을 제공하는 단계 및 이후 상기 단일 용액들을 최종 살균하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제1항의 의약 용액을 포함하는 다구획 백.
  22. 삭제
  23. 삭제
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