CN104394857B - 透析制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种透析制剂，任选含柠檬酸盐的透析制剂，包含硒(Se)，任选与选自铷(Rb)、钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)的其它微量元素组合。该透析制剂意在用于透析治疗。

Description

透析制剂
技术领域
本发明涉及包含一种或多种微量元素的透析制剂。此外，本发明涉及包含一种或多种微量元素的含柠檬酸盐的透析制剂。该透析制剂可用于体外血液处理，如间歇性和连续性透析治疗，以及腹膜透析治疗。
背景技术
本发明涉及一种包含微量元素的组合物，一种透析制剂。该透析制剂尤其包含硒。该透析制剂用于透析治疗。
透析是患有肾功能不全的患者的行之有效的治疗技术。透析治疗人工代替了肾脏的一部分功能。透析治疗可以具有不同的类型，如血液透析(间歇性或连续性的)或腹膜透析。
在透析治疗过程中，血液被转送至透析机(或过滤器等)并除去血液中的尿毒症毒素。但是，血液中其它成分的含量也受到透析治疗的影响。微量元素是以微小量存在于人体中的生命所必需的一类必不可少的物质。它们能够通过作为辅助因子起抗氧化剂的作用，或作为必不可少的酶的一部分，或能够通过它们的化学性质诱导氧化应激。
关于微量元素，并没有它们如何受透析疗法影响的一般原则。研究表明，由于尿毒症症状，与健康对象相比，一些微量元素如铬、铜和锰在透析患者体内、在透析前更高。透析治疗对这些微量元素无效，该微量元素的含量因此提高。对于一些其它微量元素，有迹象表明其含量在透析前和在透析治疗过程中反而降低。此外，即使某些微量元素含量在透析治疗过程中升高或降低，由于降低或提高的经时去除，与健康人相比，初始含量(透析前)常常改变(更高或更低)。
Zima,T.等人,Blood Purif 1999；17:187-198,“Trace Elements in End-StageRenal Disease”表明微量元素的量可以在透析治疗过程中改变。关于硒，在本文中描述了硒缺乏症被怀疑，并且补充硒可能是有益的。
Tonelli,M.等人,BMC Medicine 2009,7:25,“Trace elements in hemodialysispatients:a systemic review and meta-analysis”描述了与正常和健康的对照样本相比时，微量元素硒、锌和锰的含量在接受血液透析治疗的患者体内较低。这里也表示，微量元素的透析液浓度通常并不测量和/或操纵。
Gidden,H.等人,Trans Am Soc Artif Intern Organs 1980；第XXVI卷,第133-138页也描述了透析治疗过程中微量元素的变化。描述了微量元素的活动取决于金属-蛋白质结合常数。
Cano,N.J.M.等人,Clinical Nutrition 28(2009)401-414,“ESPEN Guidelineson Parenteral Nutrition:Adult Renal Failure”和Singer,P.等人,ClinicalNutrition 28(2009)387-400,“ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:IntensiveCare”分别提供了对成人肾衰竭和重症监护中施加肠外营养剂的指引。将微量营养物如微量元素添加到用于肠胃外施用的营养混合物中。
US 2008/0015487描述了包含微量元素的透析液。但是，该文献仅描述了通常在透析液中存在微量元素。并无迹象表明需要向透析患者选择性施用微量元素。
还不存在其中可能在选择微量元素方面具有选择性的可用透析产品。存在可以在市场上获得的用于静脉注射的产品，其含有微量元素调色板(palette)，例如和含有Cr3+、Cu2+、Fe3+、Mn2+、Zn2+、F-、I-、MoO4 2-和SeO3 2-(根据其产品特性概述，SPC)。以类似的方式，含有Fe、Zn、Cu、Mn、F、Co、I、Se、Mo和Cr(根据其SPC)。但是，这些微量元素通常以微量元素组合形式输送至需要其的对象。根据这两种产品的SPC，必须在长时间使用(即超过四周)过程中监控锰的血液含量。
是包含亚硒酸盐形式的硒的溶液。其目的是通过输液或注射用于患有硒缺乏症的患者。
当发生硒缺乏症时，需要补偿硒。尤其需要在透析治疗过程中补偿硒损失，并需要包含硒的用于透析治疗的制剂。
存在适于分析和操控不同组分在透析过程中的去除或其量的减少的可用透析液。但是，还不存在能够选择性选择微量元素的可用透析产品。
本文中例示的本发明的目的是保持微量元素的生理水平，该生理水平在透析治疗过程中降低。已经显示，一些微量元素在透析治疗过程中降低，而其它一些微量元素的含量保持不变，另一些则在透析治疗过程中升高或积累。
因此，使用当前可用的含微量元素产品，还不能补偿个别的微量元素，例如在透析治疗过程中失去的微量元素。
使用包含硒和任选的铷的透析制剂，能够操控和确保提供这些微量元素的适当剂量。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种组合物，一种透析制剂，其包含硒(Se)。
在一个实施方案中，该透析制剂包含硒(Se)，其包含的硒(Se)的浓度为0.5-2.5μM，优选0.6-1.8μM，和更优选1-1.5μM。
该硒可以为亚硒酸盐(SeO3 2×H2O)形式。
这种实施方案的优点在于，该透析制剂可以提供硒的选择性补偿。通过此类补偿，可以减轻硒缺乏症的影响，如尿毒症与透析治疗引起的氧化应激和炎症的发生。氧化应激和炎症在透析治疗增强的心血管疾病与动脉粥样硬化的发展中起到至关重要的作用。
本发明的另一实施方案是提供如上的包含硒(Se)的透析制剂，条件是该透析制剂基本不含选自铬(Cr)、锰(Mn)和铜(Cu)中的一种或多种的微量元素。
这种实施方案的优点在于，该透析制剂可以提供硒的选择性补偿。通过此类补偿，可以减轻硒缺乏症的影响，如尿毒症与透析治疗引起的氧化应激和炎症的发生。氧化应激和炎症在透析治疗增强的心血管疾病与动脉粥样硬化的发展中起到至关重要的作用。
本发明的进一步的实施方案是一种透析制剂，其为包含微量元素硒(Se)的含柠檬酸盐的透析制剂。
本发明的另一实施方案是根据上述任一实施方案的透析制剂，其中该透析制剂进一步包含选自钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)中的一种或多种微量元素。
通过本透析制剂，能够将其它微量元素保持在生理可接受的水平。
在另一实施方案中，是根据上述任一实施方案的透析制剂，其进一步包含提供的铷(Rb)。该透析制剂可以含有0.1至4.7μM之间的铷(Rb)，优选1.4至4.2μM之间的铷(Rb)，更优选1.6-2.5μM之间的铷。例如，该透析制剂含有0.1-2.7μM的铷(Rb)。或1.4-2.7μM之间的铷(Rb)。
在本发明的另一实施方案中，上述透析制剂是待用于透析治疗的处理液。进一步地，该透析制剂可以是透析液。其还可以是置换液(replacement fluid)。
该透析制剂还可以是腹膜透析液。
所定义的透析制剂可用于糖尿病患者的透析治疗。
本发明的另一实施方案是用于透析治疗的如上透析制剂。该透析治疗可以是间歇性透析治疗。或者，该透析治疗可以是连续性透析治疗；或该治疗可以是腹膜透析治疗。
本发明的另一实施方案是用于透析疗法的微量元素硒。
另一实施方案是用于透析疗法的根据上文所述的透析制剂。此外，本发明的实施方案是硒在制造治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症用的药物中的用途，任选条件是该药物基本不含铬(Cr)、锰(Mn)或铜(Cu)中的一种或多种。
此外，根据上文的硒的使用可以可以进一步包含铷(Rb)。
本发明的另一实施方案在于该透析制剂进一步包含选自钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)中的一种或多种微量元素。
通过包含硒以及铷的透析制剂，提供了在透析患者体内保持这些微量元素含量处于生理最优水平的有效方法。在一个实施方案中，该透析制剂是要用于透析治疗的处理液。例如，该处理液可以用作透析液或置换液。在本发明的一个实施方案中，提供了用于透析治疗的包含微量元素硒(Se)的透析制剂。
该透析治疗可以是间歇性透析治疗；连续性透析治疗；或腹膜透析治疗。间歇性透析治疗可以是诸如血液透析、血液滤过和血液透析滤过的治疗。提供了另一实施方案，其中该透析制剂用于连续性透析治疗，如CRRT。提供了另一实施方案，其中所述透析制剂用于腹膜透析治疗。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含硒的透析制剂在糖尿病患者的透析治疗中的用途。这可以有利地避免糖尿病血液透析(HD)患者的硒缺乏症，因为糖尿病血液透析患者因糖尿病并发症如高血糖症、胰岛素耐受性和晚期糖基化终末产物(AGE)形成而具有提高的氧化应激、炎症和动脉粥样硬化发展的风险。此类患者人群中发现的尿毒症和高血糖症可以导致AGE形成，并在高血浆戊糖素含量、低残余肾功能、营养不良与感染之间发现显著的相关性。由于这类人群已经更多暴露于潜在的氧化应激和炎症，在管理这类患者的微量元素状态时，额外的观察是重要的。此外，已经发现了低血浆硒和增加的氧化应激标记(markers)之间的显著相关性。
在一个实施方案中，提供了硒在制造用于治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症的含柠檬酸盐药物中的用途。该药物是用于透析治疗的制剂。
在一个实施方案中，提供了含柠檬酸制剂的用途。尤其是在糖尿病患者的透析治疗中的用途。因糖尿病并发症如高血糖症、胰岛素耐受性和晚期糖基化终末产物(AGE)形成，糖尿病血液透析(HD)患者具有提高的氧化应激、炎症和动脉粥样硬化发展的风险。此类患者人群中发现的尿毒症和高血糖症可以导致AGE形成，并在高血浆戊糖素含量、低残余肾功能、营养不良与感染之间发现显著的相关性。由于这类人群已经更多暴露于潜在的氧化应激和炎症，在管理这类患者的微量元素状态时，额外的观察是重要的。此外，已经发现了低血浆硒和增加的氧化应激标记之间的显著相关性。
附图说明
图1A-H显示了非糖尿病与糖尿病的HD透析患者以及健康对照组的血液与血浆中微量元素的不同含量。
图2显示了透析过程中微量元素浓度的改变(％)。
图3A-C显示了与健康对象对照组相比透析治疗前和治疗后对于急性炎症的晚期糖基化终末产物(AGE)标记物和对于氧化应激的标记物的含量(戊糖素：图3A，PTX-3：图3B，8-OHdG：图3C)。
图4显示了对糖尿病HD患者在硒与氧化应激标记物(8-OHdG)之间的相关性。
图5A显示了在采用CRRT治疗(急性透析治疗)的患者体内在24小时过程中微量元素(Cr、Cu、Mn、Co、Mo、Se)的损失。
图5B显示了在采用CRRT治疗(急性透析治疗)的患者体内在24小时过程中微量元素(Zn、Ru)的损失。
图5C显示了在采用血液透析(HD)治疗(慢性透析治疗)的患者体内在4小时过程中微量元素(Cr、Mn、Co、Se)的损失。
图5D显示了在采用血液透析治疗(慢性透析治疗)的患者体内在4小时过程中微量元素(Cu、Zn)的损失。
图5E显示了在采用血液透析治疗(慢性透析治疗)的患者体内在24小时过程中微量元素(Rb)的损失。
定义
术语“透析疗法”或“透析治疗”指的是用于慢性肾功能不全和急性肾功能不全的所有类型的透析疗法或治疗。肝脏透析也包括在该术语中。
术语“CRRT”指的是连续性肾脏替代治疗，在急性肾功能不全的情况下或在慢性肾功能不全的情况下使用这种类型的治疗方式。
术语“过滤器”在本文中指的是包含半透膜的装置。该装置也称为半透膜、透析器、透析过滤器或透析膜。
术语“透析制剂”在本文中指的是即用型制剂(ready for use formulation)或在制备时获得即用型制剂的预制剂(pre-formulation)。
术语“抗凝液”指的意欲提供以便在体外血液回路中产生抗凝血作用并意欲在体外血液回路中灌入(infused)的流体。
术语“处理液”指的是用于灌注(perfusion)过滤器的透析液或灌入液(infusionfluid)，即用于预稀释或后稀释的流体。由此，处理液包括透析液、灌入液、置换液和替代液(substitution fluid)。
术语“透析液”指的是用于在此类过滤器与血液侧相对的一侧的透析液一侧灌注过滤器的流体。
术语“置换液”指的是灌入到体外血液回路中用于预稀释(灌入前)，即在血液进入过滤器前灌入到体外血液流动中，或用于后稀释(灌入后)，即在血液离开过滤器后并在血液返回患者之前灌入到体外血液流动中的流体。置换液通常也称为灌入液、替代液体或血液滤过液。
术语“柠檬酸盐”指的是柠檬酸或其任何盐。该盐可以与钠、镁或钾或其它生理学可接受的离子形成。柠檬酸钠可以以柠檬酸三钠、柠檬酸氢二钠或柠檬酸二氢钠的形式存在。该柠檬酸盐可以添加到抗凝液和/或至少一种处理液中。术语“柠檬酸盐(总量)”指的是流体中存在的柠檬酸盐总量，由此代表上述所有不同形式的柠檬酸盐的总和。
术语“磷酸盐”在本文中指的是磷酸或其任何盐。该盐可以与钠、镁、钾或其它生理学可接受的离子形成。该组分可以以磷酸根(PO4 3-)、磷酸氢根(HPO4 2-)或磷酸二氢根(H2PO4-)形式加入。盐的实例是磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。磷酸盐总量由此代表上述所有不同形式的磷酸盐的总和。
术语“基本上不含”指的是并未具体添加作为相关组分的活性成分或赋形剂。
术语“硒”指的是适于该目的的任何生理可接受形式的硒。
术语“铷”指的是适于该目的的任何生理可接受形式的铷。
术语“锌”指的是适于该目的的任何生理可接受形式的锌。
术语“钴”指的是适于该目的的任何生理可接受形式的钴。
术语“钼”指的是适于该目的的任何生理可接受形式的钼。
如果没有另行规定，术语硒、Se、铷、Rb、钴、Co、钼、Mb、锌、Zn、铬、Cr、锰、Mn和铜、Cu指的是该特定微量元素的离子形式或盐形式。
具体实施方式
硒(Se)是人体内的基本微量元素。硒尤其位于谷胱甘肽过氧化物酶的活性位点处，这对于过氧化氢向水的细胞转化是必不可少的。由此，硒在降低氧化应激方面具有重要的作用。
严重的硒缺乏症会在一般人群中引起或导致猝死和心肌病。在不那么严重的硒缺乏症的情况下，在一般人群中存在高血压、心脏衰竭和冠心病的问题。在透析患者中存在心肌病的风险。轻度硒缺乏症与降低的氧化防御相关，并可能对氧化应激易感。在透析患者中对氧化应激的风险已经显示显著提高。因此，一个目的是在透析治疗过程中管理硒。
微量元素以不同方式呈氧化状态，在形成活性氧物类(ROS)时和在ROS还原中。例如，铬和铜当过量存在时具有提高或促进ROS形成的作用，但是另一方面，Zn-Cu超氧化物歧化酶(Zn-Cu SOD)是位于胞质溶胶中的重要抗氧化剂。铬在葡萄糖代谢中也是必需的。此外，硒通过其在谷胱甘肽过氧化物酶的活性位点处的位置而具有减少ROS形成的作用。因此重要的是向经受透析治疗的患者选择性施用微量元素。
硒可以以二氧化硒形式、以无水形式或以水合物(SeO3 2-×nH2O)形式包括在该该透析制剂中。
该透析制剂的即用型组合物以0.5-2.5μM的硒(Se)的量，优选0.6-1.8μM的硒(Se)的量，优选以1-1.6μM的量含有硒。例如浓度为1-1.5μM之间的硒、或浓度为1.1-1.4μM之间的硒。例如，该即用型透析制剂包含0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7或1.8μM的硒。
除了硒之外，该透析制剂还可以包含铷(Rb)。铷可以选自RbCl、Rb2CO3、RbOH、Rb3PO4或RbH2PO4。该名单并非穷举的。该透析制剂可以以在该即用型制剂中提供0.1-4.7μM之间的铷(Rb)、优选0.1-2.7μM之间的铷(Rb)、更优选1.4-2.7μM之间的铷(Rb)和甚至更优选1.6-2.5μM之间的铷的量包含铷，例如以1.6-1.9μM的量。例如，含柠檬酸盐的透析制剂含有1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1或4.2μM的铷。
除了硒和任选的铷之外，该透析制剂还可以含有一种或多种选自钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)的附加微量元素。钴可以以0-0.02μM的量存在。钼可以以0-0.02μM的量存在。锌可以以0-11μM，优选0.15-8μM之间和更优选0.3-8μM之间的量存在。例如该透析制剂可以包含0-0.76μM的锌，如0.3-0.6μM之间的锌。
硒还可以包含在含柠檬酸盐的透析制剂形式的该透析制剂中。硒的形式可以为二氧化硒形式、无水形式或水合物(SeO3 2-×nH2O)形式。该即用型透析制剂以0.6-1.8μM的量，优选以1-1.6μM的量，和更优选以1.1-1.4μM的量含有硒。例如，该含柠檬酸盐的透析制剂包含0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7或1.8μM的硒。
除了硒之外，该含柠檬酸盐的透析制剂还可以包含铷(Rb)。铷可以选自RbCl、Rb2CO3、RbOH、Rb3PO4或RbH2PO4。该名单并非穷举的。该透析制剂可以以0.1-4.7μM的量包含铷。该浓度可以是1.4-4.2μM，优选以1.6-2.5μM的量，更优选以1.6-1.9μM的量。例如，该含柠檬酸盐的透析制剂含有1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1或4.2μM的铷。
除了硒和任选的铷之外，该透析制剂还可以含有一种或多种选自钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)的附加微量元素。钴可以以0-0.02μM的量存在。钼可以以0-0.02μM的量存在于用于透析治疗的该透析制剂中。锌可以以0-63μM的量存在。例如以0-11μM之间，优选0.15-8μM之间，和更优选0.3-8μM之间的浓度。例如该透析制剂可以包含0-0.76μM的锌，如0.3-0.6μM之间。
该透析制剂还可以包含铜，Cu。该透析制剂可以以0-15.7μM的浓度，例如以6.2-15.7μM的浓度包含铜。
铷缺乏症与蛋白质营养不良和炎症有关。未治疗的尿毒症患者常常遭受铷缺乏症，且该病症被透析治疗进一步增强，消耗高达50％的组织与血液铷浓度。铷缺乏症与导致炎症和抑郁的蛋白质营养不良有关。已经显示用氯化铷治疗可以通过提高中枢神经系统(CNS)中的突触神经递质含量并由此提高多巴胺与去甲肾上腺素浓度来改善抑郁。之前，氯化铷作为抗抑郁药物以Rubinorm的名称销售。
锌(Zn)作为Zn-Cu超氧化物歧化酶的一部分是一种重要的抗氧化剂，但是该离子还参与气味与味道的感知，这转而与营养不良相关。
钴(Co)是必需的维生素B12(钴胺素)的一部分，由此涉及中枢神经系统的调节和红细胞的合成。缺乏钴会因抑制DNA合成而导致贫血与神经症状(Tonelli等人)。
由于是不同的酶活性位点的一部分并且在我们的系统中含有至少50种含钼的酶，钼(Mo)是重要的。
除了上文列举的微量元素之外，该透析制剂可以包含合适的活性成分、赋形剂和稀释剂。实例是电解质、水、生理可接受的酸、生理可接受的碱、氨基酸、脂质等。在一个实施方案中，从包含硒的透析制剂的范围中放弃由五水合亚硒酸钠、氯化钠、盐酸和水组成的组合物。
除了上文列举的微量元素之外，该含柠檬酸盐的透析制剂可以包含合适的活性成分、赋形剂和稀释剂。实例是电解质、水、生理可接受的酸、生理可接受的碱、氨基酸、脂质等。
该含柠檬酸盐的透析制剂可用于透析治疗。
一些微量元素以相当高的亲和力结合到蛋白质上。但是，该亲和力会因蛋白质的环境和周边环境的变化而改变。蛋白质通常不能通过放置在过滤器中的透析膜。此外，已知的是柠檬酸盐能够与一些阳离子，如多价阳离子，例如钙形成络合物。因此，当在急性透析治疗如连续性透析治疗(也称为连续性肾脏替代疗法(CRRT))中使用含柠檬酸盐制剂时，重要的是补偿柠檬酸盐存在所导致的微量元素损失。
出于几个原因或目的，柠檬酸盐可以存在于用于透析治疗的透析制剂中。首先，透析制剂可以包含柠檬酸盐，其目的在于作为酸以提供调节待用于透析治疗或透析系统的组合物的pH的手段。
如果将含有柠檬酸钠和/或柠檬酸的流体在靠近血液通路(blood acess)(血液在那里离开患者并进入体外血液回路)处注入，柠檬酸盐还具有抗凝血性质。经由形成柠檬酸钙络合物，柠檬酸盐结合到血浆中的离子钙上，由此充当抗凝血剂。离子钙对凝血级联系统必不可少。如果离子钙浓度降低至远低于0.5mM，凝血级联系统被阻止。为了能够实现抗凝作用，进入透析过滤器的血液中的浓度为大约2-4mM的柠檬酸盐通常是足够的。存在于血液中的柠檬酸盐在许多器官中迅速代谢，每个柠檬酸根离子形成接近三个碳酸氢根离子。当新陈代谢中柠檬酸盐浓度降低时，柠檬酸盐络合物结合的钙被释放并回到离子钙。
带正电荷的微量元素，例如但不限于锌、钴或铷，与柠檬酸根结合使得必须对组合物进行一定的调整，因为加入那些微量元素将导致与柠檬酸根的配位结合。由于少量微量元素，以及结合到柠檬酸根的高亲和力，大部分带正电荷的微量元素将配位结合到柠檬酸根上。这转而导致跨越透析膜的微量元素的损失与通常以这种方式损失的柠檬酸根的量相若。这损失占抗凝流体中带正电荷的微量元素损失的大约50％。
另一方面，如果透析溶液也含有微量元素，但是不含柠檬酸根，当透析液穿过透析膜时将产生新的平衡。由于未结合的微量元素的浓度在透析侧比在血液侧更高，这将导致微量元素由透析液转移到血液。总而言之，将存在必须进行补偿的微量元素的损失，这主要是由于微量元素的蛋白质结合的改变。
由于血浆中的蛋白质通常具有净负电荷，在蛋白质上存在对带正电荷的离子的亲和力。这当然也会影响跨透析膜的微量元素平衡，因为大部分蛋白质不能穿过该透析膜。
可以经由后置换液进行微量元素的最终调节，如果使用此类流体的话。为了避免微量元素的含量限制灌入速度，理想的是具有根据对蛋白质结合的量而校正的所需的血浆浓度。
当带正电荷的微量元素在使用柠檬酸盐抗凝透析治疗的患者的循环中变得过量时，可能有两种不同的方案。由以下方式开始：如果带正电荷的微量元素以游离形式存在于循环中，或者如果它们结合到其亲和力低于或相当于对柠檬酸根的亲和力的其它物类。那么这些物类的损失经由柠檬酸根跨透析膜的损失将会是显著的。另一方面，如果该微量元素与蛋白质结合至显著程度，那么将仅存在有限的归因于柠檬酸根结合的去除和柠檬酸根结合的微量元素的损失。但是，如果结合到蛋白质的微量元素量受柠檬酸根结合的影响，这种情况将会被改变。随后，结合到蛋白质的部分将减少，并转而结合到柠檬酸根，并有可能用透析降低血浆含量，由此，从循环中除去不需要的微量元素，以及过量的微量元素。
透析是患有肾功能不全的患者的行之有效的治疗技术。透析治疗人工代替了肾脏的一部分功能。存在不同类型的透析治疗，如体外血液处理，如间歇性的、连续性的和腹膜透析治疗。
在下文中进一步描述间歇性透析治疗。间歇性透析治疗的实例是血液透析、血液滤过和血液透析滤过。
血液透析涉及从身体中抽出血液并在体外血液回路中净化血液，随后将净化的血液送回到身体。体外血液回路包括过滤器，该过滤器包含半透膜。半透膜具有血液侧和透析液侧，废物和过量的流体从血液中除去，这些废物和过量的流体在半透膜的血液侧穿过半透膜进入半透膜的透析液测。
血液透析可以以三种不同的治疗模式进行——血液透析、血液滤过和血液透析滤过。所有三种治疗模式共同之处在于通过血液管道将患者连接到透析机上，其连续地从患者体内抽出血液。血液随后与透析器中半透膜的血液侧以流动方式接触。
在血液透析中，称为透析液的水溶液与相对的膜表面——透析液侧以逆流流动的方式接触。废物(毒素)和溶质主要通过扩散来去除/控制。过量流体通过在半透膜上施加跨膜压来去除，这还会引起溶质的对流运输。溶质和营养物质可以从透析液以相反方向穿过半透膜扩散到血液中。
在血液滤过中，没有透析液与半透膜的透析液侧接触。而仅仅在半透膜上施加跨膜压，由此从血液中除去流体和废物，该流体和废物穿过半透膜壁并进入其透析液侧(对流)。流体和废物随后排出。为了置换一部分除去的流体，将正确平衡的电解质/缓冲液透析液(也称为灌入流体或置换液)灌入到体外血液回路中。该灌入可以在透析器上游(预灌入模式)和/或透析器下游(后灌入模式)进行。
血液透析滤过是血液透析与血液滤过的组合，一种结合了通过扩散和对流运输废物和过量流体穿过半透膜的治疗模式。由此，在这里，令透析液以连续流动方式与半透膜的透析液侧接触，透析液(也称为灌入流体或置换液)用于以预灌入模式和/或后灌入模式灌入到体外血液回路中。
对于许多患者来说，血液透析每周进行三次，每次3-5小时。通常在透析中心进行，尽管家庭透析也是可能的。当进行家庭透析时，患者可以更频繁和以更温和的治疗与更长的治疗时间来自由地进行透析，即每次治疗4-8小时，每周5-7次治疗。剂量和治疗时间可以根据患者的不同需要来调节。
在患者患有急性肾功能不全的情况下，取决于患者状态，指示治疗为最多数周在全天的主要部分中的连续治疗，连续性肾脏替代疗法(CRRT)或间歇性肾脏替代疗法(IRRT)。同样，在这里，通过治疗模式血液透析、血液滤过和血液透析滤过中的任意一种或其组合实现从患者体内除去废物和过量流体。
上述所有不同的治疗可以使用过滤器，并通常称为透析。常规过滤器包括被膜分隔开的第一和第二隔室，第一隔室具有入口和出口以便于血液循环穿过其中，第二隔室具有用于排出液体(例如血浆水、血浆、用过的透析液)的出口。在治疗(例如血液透析)需要处理液(例如透析液)循环的情况下，该第二隔室也具有入口。
在上述治疗中，血液进入透析机，流经过滤器的第一隔室并返回至患者。这部分是所谓的体外回路。在要从血液中抽出过量水的情况下，这可以跨膜实施。在血液透析中，透析液同时流经过滤器的第二隔室，血液中所含的代谢废物通过扩散迁移穿过该膜进入第二隔室。在血液滤过中，跨膜建立压力差，使得血浆水流经该膜进入第二隔室。代谢废物通过对流迁移到第二隔室中。为了补偿体液损失，患者同时被输注无菌替代溶液。血液透析滤过是血液透析与血液滤过的组合。在这种治疗中，透析液流经第二隔室，替代液输注到患者体内。在血浆置换(plasmapheresis)中，跨膜产生压力差，使得血浆(即血浆水和蛋白质)流经该膜进入第二隔室。一旦处理过，将血浆返回至患者。
一种替代体外血液治疗的透析治疗是腹膜透析治疗。在腹膜透析过程中，含有电解质和某些类型的渗透剂(即葡萄糖、氨基酸或葡萄糖聚合物)的流体经导管引入到腹膜腔。该流体能够与周围的组织及其血管系统平衡。使得当流体从腹膜腔中经导管取出时能够除去流体和废物。引流通常直接跟着输注另一部分腹膜透析液。每次循环通常持续大约4至12小时。由于流体与溶质的去除通过扩散和对流驱动，也将存在其它物质的显著损失。这些物质从患者血液中损失是不理想的，并需要补偿，即微量元素。
众所周知的是，即使大分子也可以经由腹膜透析治疗被除去，例如蛋白质。由于大量微量元素是蛋白质结合的，这些微量元素的损失量很可能比不同模式(modalities)的血液透析更大。也可以通过使用机器向腹膜透析提供便利，该机器在晚上的时间里自动排出和填充腹膜腔(自动化腹膜透析)。
本发明的组合物，即透析制剂，是用于透析治疗的制剂。此类制剂用于所有上述透析技术，主要含有电解质如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓冲液体系和任选的葡萄糖或类葡萄糖化合物。选择透析制剂中的所有组分以控制电解质的含量和血液中的酸-碱平衡，以便从血液中除去废物。
同样，该透析制剂可以是本发明的含柠檬酸盐的透析制剂，是用于透析治疗的制剂。用于所有上述透析技术的此类制剂主要含有电解质，如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓冲液体系和任选的葡萄糖或类葡萄糖化合物。选择透析制剂中的所有组分以控制电解质的含量和血液中的酸-碱平衡，以便从血液中除去废物。
透析制剂，即用于透析治疗的组合物，目前常常由不同类型的浓缩物制备。这些可以是具有不同浓缩程度的液体浓缩物，其中酸/电解质部分与缓冲液部分分离。其可以以在多隔室袋(multi-compartment bag)中的不同隔室之间分配的液体浓缩物形式提供。随后将这些液体浓缩物混合以制备即用型透析液。混合可以通过打破不同隔室之间的密封来进行，但是也可以通过将不同液体浓缩物由不同隔室导入流体制备单元以便在其中混合为透析液来进行。
该处理液可以由用于床边应用(bedside use)的在袋中的0.5-8升浓缩体积制备，或由同样用于床边应用的在罐中的5-20升浓缩体积制备。该处理液还可以由体积为300-1000升的中央罐中的浓缩物制备。
该浓缩物还可以作为干浓缩物提供，以便稀释为液体浓缩物并在流体制备单元中进一步混合为透析液。
如上所述，该透析液含有用于酸/碱缓冲液体系的酸。最常见的是，透析液中使用的酸是乙酸。乳酸是另一种适于包含在透析液中的酸。
肝素在透析过程中用作抗凝的试剂，例如在上述血液透析法中用作抗凝血剂，但是由于其缺陷，已经引入和开发柠檬酸盐作为血液透析中的替代抗凝血剂。
如上所述，透析液在用作透析液之前，以二组分或多组分溶液溶液提供。二组分溶液包含酸溶液和碱溶液。但是，这些二组分溶液的酸溶液包含可以在浓缩物溶液中形成络合物和沉淀物的组分。将两种溶液混合以形成中性和与患者兼容的溶液。
但是，目前不存在包含硒的可用透析制剂。
在电解质浓度与pH方面，该透析制剂应当是基本上生理可接受的。
最常见地，该处理液，如透析液与置换液，由浓缩物提供，例如以流体形式，保持彼此分离直到治疗时。随后，制备它们作为即用型处理液。
该浓缩物可以具有不同形式，碳酸氢盐缓冲剂浓缩物通常为干粉形式，而电解质浓缩物为流体形式。根据所选的电解质浓缩物，可以以粉末形式提供氯化钠。粉末形式的浓缩物在与其它部分混合之前用稀释剂溶解。该稀释剂优选是无菌水或不含电解质的水。
该浓缩物通常用于按照1:35、1:45或1:200稀释。
在市场上存在市售浓缩物。适于处理液的产品的实例是SoftpacTM、SelectBagTMOne，并且Hemosol是适于处理液的产品。同样，浓缩物形式的含柠檬酸盐制剂是可得的，例如SelectBagTM Citrate和PrismocitrateTM。这些可以构成用于本文中所述透析液的基础。
在本发明的一个实施方案中，可以以浓缩物形式提供用于透析治疗的透析制剂。
在本发明的另一实施方案中，用于透析治疗的透析制剂可以以即用型流体形式提供，由此作为即用型处理液，如透析液或置换液。
本发明的一个实施方案是包含微量元素硒(Se)的透析制剂，该透析制剂基本不含铬(Cr)、锰(Mn)和铜(Cu)。本文中所述的包含硒(Se)的不同的透析制剂基本不含选自铬(Cr)、锰(Mn)和铜(Cu)中的一种或多种微量元素。例如，该透析制剂基本不含铬(Cr)；或该透析制剂基本不含锰(Mn)；或该透析制剂基本不含铜(Cu)。另一种透析制剂基本不含铬(Cr)和锰(Mn)。
该透析制剂还可以基本不含铝(Al)和砷(As)。这些微量元素具有不利的作用，并在该透析液中应尽可能避免。
本发明的一个实施方案是一种包含微量元素硒(Se)的透析制剂；条件是该透析制剂并非由五水合亚硒酸钠、氯化钠、盐酸和水组成。
本发明的另一实施方案是包含微量元素硒(Se)的组合物；条件是所述组合物基本不含铬(Cr)、锰(Mn)、铜(Cu)，且条件是该组合物并非由五水合亚硒酸钠、氯化钠、盐酸和水组成，也由本发明提供。
该透析制剂还可以包含磷酸盐。磷酸盐可以以0-1.3mM的浓度，优选以0.6-1.2mM的浓度，更优选以0.8-1.0mM的浓度存在。
用于间歇性透析治疗的透析制剂(制剂A)，该即用型组合物可以包含下列组分：
透析制剂(制剂B)用于腹膜透析治疗，该即用型制剂可以包含下列组分：
下面提供并呈现适于作为处理液的透析制剂(制剂C)。该处理液可以用作透析液和置换液。当用作置换液时，其可以以预稀释、后稀释或其组合的形式给出。
制剂A、B和C还可以例如以90-115mM，如109.5-113.5mM的量包含氯离子Cl-以获得电中性。
另一实施方案是包含下列组分的透析制剂(制剂D)：
该透析制剂还可以例如以90-115mM，如109.5-113.5mM的量包含氯离子Cl-以获得电中性。
制剂D可以与制剂C
组合作为透析液或作为置换液，其中该透析制剂之一含有一定量的磷酸根，例如0.6-1.3mM。此外，该透析制剂可以包含1.4-2.7μM的铷。
进一步的实施方案是包含下列组分的透析制剂(制剂E)(置换液)：
该透析制剂还可以例如以90-115mM，如109.5-113.5mM的量包含氯离子Cl-以获得电中性。
任意两种流体，制剂D和制剂E，可以在透析治疗中用作置换液或用作透析液。
制剂D可以与制剂E组合在透析治疗中分别用作透析液和置换液。
制剂F代表用于间歇性透析治疗的透析制剂，该即用型制剂可以包含下列组分。制剂F：
当结合到透析治疗时，至少一种透析制剂含有微量元素。
透析制剂还可以以干粉末浓缩物形式提供。用于血液透析治疗的干浓缩物，也称为透析酸前体，可以是粉末，包含酸、至少一种镁盐、至少一种钙盐、葡萄糖和任选钾盐。镁盐和葡萄糖优选以无水组分形式存在。该透析前体制剂随后优选储存在蒸汽透过率在38℃/90％RH下小于0.3克/平方米/天的防潮容器中。
该镁盐可以选自无水氯化镁、葡萄糖酸镁、柠檬酸镁、乳酸镁、α-酮戊二酸镁和4.5水合氯化镁。
该钙盐可以选自二水合氯化钙、一水合氯化钙、无水氯化钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙和α-酮戊二酸钙。该酸可以选自任何生理可接受的可以以干粉形式获得的酸。该酸可以选自但不限于乳酸、葡糖酸、葡糖酸-δ-内酯、N-乙酰基半胱氨酸和α-硫辛酸。
该透析酸前体随后可以与含有碳酸氢根的浓缩物组合，并任选与含有氯化钠的浓缩物组合。透析酸前体进一步描述在WO 2011161055和WO 2011161056中。
下面描述干粉浓缩物(制剂G)：
*酸的量以mEq/L为单位显示。
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
在另一实施方案中，该干粉浓缩物包含下列组分(制剂H)：
*酸的量以mEq/L为单位显示。
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
该浓缩物以提供硒浓度为0.6-1.8μM的即用型流体的量包含硒。
制剂G和制剂H意在用于以1:35或1:45进行稀释。
构成包含微量元素如硒和铷的干粉浓缩物的基础的浓缩物进一步描述在WO2011161055中。
制剂I是包含硒/铷并意在以1:200稀释为即用型液体的浓缩物：
*酸的量以mEq/L为单位显示。
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
制剂J也是意在于使用前稀释1:200的透析制剂。
*酸的量以mEq/L为单位显示。
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
制剂I和制剂J与含钠浓缩物和含碳酸氢根浓缩物组合成即用型透析液，二者均优选以干粉浓缩物形式提供。干粉浓缩物如制剂I进一步描述在WO2011161056中。
在下文中包括在本文中的透析制剂是含柠檬酸盐的透析制剂。
在本发明的一个实施方案中，含柠檬酸盐的透析制剂包含0.1-1160mM的柠檬酸盐和0.6-1.8μM的硒；优选0.1-40mM的柠檬酸盐和0.6-1.8μM的硒。该含柠檬酸盐透析液是抗凝液以及处理液。
在本发明的一个实施方案中，当作为抗凝液或处理液用于连续性透析治疗，由此用于治疗患有急性肾病的患者时，含柠檬酸盐的透析制剂(制剂1)包含下列组分：
更具体而言，含柠檬酸盐的即用型透析制剂(制剂2)可以具有下列组成：
任选地，该透析制剂还可以包含：
在本发明的一个实施方案中，当作为抗凝液或处理液用于连续性透析治疗，由此治疗患有急性肾病的患者时，含柠檬酸盐的透析制剂(制剂3)包含下列组分。
在本发明的一个实施方案中，当其用于连续性透析治疗，由此治疗患有急性肾病的患者时，含柠檬酸盐的透析制剂(制剂4)包含下列组分：
任选地，该透析制剂还可以包含：
当含柠檬酸盐的透析制剂(制剂5)用于间歇性透析治疗时，该即用型制剂可包含下列组分：
任选地，该透析制剂还可以包含：
制剂5的一个实例含有0.67-1mM的柠檬酸盐。钙可以以1-1.75mM的浓度存在。
当含柠檬酸盐的透析制剂(制剂6)用于腹膜透析治疗时，该即用型透析制剂可以包含下列组分：
任选地，该透析制剂还可以包含：
在一个实施方案中，本发明的含柠檬酸盐的制剂是包含硒的抗凝液。
这种抗凝液可以包含8-50mM的柠檬酸盐，例如10-40mM的柠檬酸盐和硒。该抗凝液是即用型透析制剂。
在本发明的另一实施方案中，提供多组分流体体系(multipart fluid system)。该多组分流体体系包含抗凝液和至少一种处理液，其中该抗凝液包含至少8mM的柠檬酸盐和0-122μM的硒，至少一种处理液包含0.5-8mM的柠檬酸盐和0-3μM的硒，例如0-1.8μM的硒，条件是抗凝液与处理液的至少一种含有硒。多组分流体体系及其系统描述在WO2010112538中。
多组分流体体系(制剂7)可以包含如下所述的抗凝液、透析液和置换液(后)。
抗凝液：
该抗凝液与处理液，如具有下列组成的透析液和后置换液混合。铷可以以例如4.68-215μM的量存在。该透析制剂可以以0.50-61.2μM的量包含锌。
透析液：
任选地，该透析制剂还可以包含：
后-置换液：
任选地，该透析制剂还可以包含：
本发明的另一实施方案是包含下列抗凝液、透析液和后-置换液的多组分体系(制剂8)。
抗凝液
任选地，该透析制剂还可以包含：
该抗凝液还可以以大约106mM的量包含氯离子Cl-。
透析液
任选地，该透析制剂还可以包含：
置换液
任选地，该透析制剂还可以包含：
本发明的又一实施方案是包含下列抗凝液、透析液和后-置换液的多组分体系(制剂9)。
抗凝液
任选地，该透析制剂还可以包含：
透析液
任选地，该透析制剂还可以包含：
置换液
任选地，该透析制剂还可以包含：
在本发明的一个实施方案中，含柠檬酸盐的制剂(制剂10)是包含下列流体的多组分流体体系的组分：
抗凝液：
任选地，该透析制剂还可以包含：
处理液(与透析液和置换液相同或不同)：
处理液：
任选地，该透析制剂还可以包含：
下面呈现制剂10的具体实例为制剂11。该多组分体系包含抗凝液(制剂11A)和处理液(制剂11B)以及合适的透析液和置换液：
抗凝液(制剂11A)：
任选地，该透析制剂还可以包含：
处理液(制剂11B)：(与透析液和置换液相同或不同)
任选地，该组合物还可以包含：
在本发明的一个实施方案中，包含硒的含柠檬酸盐的透析制剂以干粉浓缩物形式提供。
该含柠檬酸盐的透析制剂还可以以干粉末浓缩物形式提供。用于血液透析治疗的干浓缩物，也称为干粉浓缩物或透析酸前体，可以是粉末，包含酸、至少一种镁盐、至少一种钙盐、葡萄糖和任选钾盐。镁盐和葡萄糖优选以无水组分形式存在。该透析前体制剂随后优选储存在蒸汽透过率在38℃/90％RH下小于0.3克/平方米/天的防潮容器中。该酸可以选自乳酸、柠檬酸、葡糖酸、葡糖酸-δ-内酯、N-乙酰基半胱氨酸和α-硫辛酸。
该镁盐可以选自无水氯化镁、葡萄糖酸镁、柠檬酸镁、乳酸镁、α-酮戊二酸镁和4.5水合氯化镁。
该钙盐可以选自二水合氯化钙、一水合氯化钙、无水氯化钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙和α-酮戊二酸钙。
该透析酸前体随后可以与含有碳酸氢根的浓缩物混合，并任选与含有氯化钠的浓缩物组合。透析酸前体进一步描述在WO 2011161055和WO 2011161056中。
该干粉浓缩物意在稀释为即用型溶液。组分浓度称为“DACS中的浓度(mM)”，指的是在稀释的A浓缩物溶液中的浓度，称为RFUDS，指的是在即用型透析溶液中的浓度。
在另一实施方案(制剂12)中，该干粉浓缩物包含下列组分：
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
在下面描述了替代实施方案(制剂13)：
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
制剂12和制剂13意在用于以1:35或1:45稀释。
这些浓缩物以提供硒浓度为0.6-1.8μM的即用型流体的量包含硒。
构成包含微量元素如硒和铷的干粉浓缩物的基础的浓缩物进一步描述在WO2011161055中。
本发明的另一实施方案是包含硒的干粉浓缩物形式的含柠檬酸盐的透析制剂(制剂14)。制剂14意在以1:200稀释为即用型液体：
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
下面给出了替代制剂(制剂15)。该制剂也是包含硒的含柠檬酸盐制剂，并用于稀释1:200。
微量元素的量是在RFUDS中的浓度。
制剂14和制剂15与含钠浓缩物和含碳酸氢根浓缩物混合成即用型透析液，二者均优选以干粉浓缩物形式提供。干粉浓缩物进一步描述在WO2011161056中。
试验数据
已经在其透析期结束时在获自血液透析(HD)患者的排出物中分析了微量元素浓度。这些浓度(收集在表A中)反映了微量元素的真实损失，这是由于部分微量元素是蛋白质结合的，将存在比由血浆中的测量浓度所预期的损失低的实际损失。
表A：
排出物浓度±SD(μM)
硒 0.01±0.005
铷 0.31±0.17
钼 0.003±0.002
钴 0.0015±0.002
锌 0.017±0.01
铜 0.026±0.015
铬 0.0043±0.008
锰 0.005±0.005
此外，为了研究透析患者的微量元素状态，检查了血浆、全血和排出物的微量元素Cr、Cu、Mn、Co、Se、Mo、Rb和Zn的含量。在透析开始并配合透析期结束时采取血液样品。在接近透析期结束时采取排出物样品(表A)。其与来自健康对照组的血液样品进行比较。此外，我们研究了在任何微量元素、AGE形成、氧化应激和血液透析患者(患有和未患有糖尿病)的炎症之间是否存在任何相关性。
材料与方法
患者与采样
47位血液透析患者参与了该研究。将这47位血液透析患者(34位女性和13位男性)分为30位非糖尿病患者和17位糖尿病患者，平均年龄67岁(表1)。所有患者每周接受3-4次透析，每次3-5小时。在周中的透析治疗前后在不含微量元素的EDTA管中(BD，斯德哥尔摩，瑞典)获得用于微量元素分析的全血和血浆样品。此外，在治疗后在50毫升不含微量元素的管中采取排出物样品。此外，在同一场合下从健康对照组采取相同的样品。对照组包括51个人(20位女性和31位男性)，平均年龄22岁。
微量元素分析
通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS；Thermo X7,Thermo Elemental，温斯福德，英国)进行所有微量元素的分析。根据Bárány等人，对于血浆和血液，将250微升的样品体积用碱性溶液稀释10倍。在酸性条件下分析排出物，即向样品中加入浓硝酸(HNO3)至2％的最终浓度。使用稀溶液或2％的HNO3作为载液/清洗液，样品以片段流模式(segment-flowmode)引入。相对参比材料(SERONORM Trace Elements Blood/Serum；SERO AS，Billingstad，挪威)并对排出物溶液Riverine Water Reference Material for TraceMetals,SLRS-2；National Research Council Canada,Ottawa Canada证实分析准确性。对对照样品获得的值显示了与检疫和检验浓度的良好吻合[15]。
AGE-形成
从24位非糖尿病和16位糖尿病HD患者在透析治疗前后采取血浆戊糖素样品并与来自51位健康对照组的血浆戊糖素样品进行比较。如前所述，样品通过HPLC进行分析[13]。
急性炎症
从24位非糖尿病和16位糖尿病HD患者在透析治疗前后采取血浆样品并与来自51位健康对照组的血浆样品进行比较。根据制造商的说明书(R&D systems)使用HumanPentraxin 3/TSG-14Quantikine ELISA分析样品的PTX-3。
氧化应激
从24位非糖尿病和16位糖尿病HD患者在透析治疗前后采取血浆样品并与来自51位对照组的血浆样品进行比较。根据制造商的说明书(Fischerscientific)使用“高灵敏性8-OHdG check ELISA”进行分析。
统计
所有数据显示为平均值±SEM。对AGE、炎症和氧化应激的标记显示为同一样品的两次分析的平均值。不同的组，即所有HD患者、HD非糖尿病、HD糖尿病和健康对照组通过t检验或ANOVA进行比较和评价，并通过ANOVA搭配t检验分析每位患者在透析前后采取的样品。
结果
微量元素
微量元素的全血分析显示金属的总血液含量，并可以分为两部分——细胞内和细胞外。细胞外隔室可以进一步分为游离相和络合物结合相。细胞外部分的游离部分是可以跨透析膜自由交换的，而络合物结合部分可能是部分可交换的。
在血液和血浆中均可发现铬，在HD患者体内浓度比对照组更高(3.3±0.3μg/l透析前血浆和0.3±0.02μg/l对照组血浆，P<0.001)(表1)。在糖尿病以及非糖尿病患者(P<0.001)中(图1A)，铬浓度在透析过程中在血浆中和在血液中均显著提高了多达60％(图2)。非糖尿病组在透析后与糖尿病HD组相比具有更高的血浆铬浓度(3.8±0.4μg/l和2.5±0.4μg/l，P＝0.004)(图1A)。
所有HD患者透析前的锰浓度为对照组的两倍(17±1.3μg/l和9.2±0.4μg/l，P<0.001)(表1)。在两个HD组之间不存在差别，尽管两个HD组均显示在透析过程中在血液样品中锰的显著提高(对非糖尿病HD患者由17±1.3μg/l提高至19±1.4μg/l，对糖尿病HD由17±2.1μg/l提高至20±2.7μg/l，P<0.001和P＝0.037)(图1B)。
在所有HD患者的血浆和全血样品中均发现钴。钴浓度在所有HD患者中与对照组相比均提高(在HD患者的透析前血浆中为0.6±0.03μg/l，在来自对照组的血浆中为0.4±0.02μg/l，P<0.001)(表1)。在糖尿病与非糖尿病HD患者中在透析过程中均存在～15％的血浆钴浓度的提高(图1C和2)。
铜存在于所有样品中，在血浆中发现最高浓度。血浆和全血中的浓度在透析过程中略微提高了～4％(图2)。与对照组相比，糖尿病HD患者在所有血液样品中具有明显更高的铜浓度(对照组血浆为1059±45μg/l，糖尿病HD患者血浆为1173±56μg/l，P＝0.018)。在糖尿病与非糖尿病HD患者之间不存在显著的铜浓度差异(图1D，表1)。
在所有组中，与血浆相比，锌浓度在全血样品中高10倍(表1)。血浆和全血中的锌浓度在透析过程中略微提高了～5％(图2)。与对照组相比，在所有透析患者中存在明显更高的锌浓度(透析前在全血中为5610±138μg/l，对照组在全血中为5189±124μg/l，P＝0.025)(表1)；但是，当单独比较两个不同的HD组时，与对照组相比，仅在来自非糖尿病HD组的全血样品中存在明显更高的锌浓度，P＝0.032，(图1E)。
与对照组相比，硒浓度在所有HD患者中明显更低，在全血中发现最高浓度。该值在透析过程中略微提高，但是并未达到健康对照组的正常水平，P<0.001(表1，图2)。在糖尿病HD组中发现最低硒浓度，在两个HD组之间存在显著差异，均比较HD治疗前后的血液与血浆含量(在来自非糖尿病HD患者的透析前血液样品中为70±2.6μg/l，在来自糖尿病HD患者的透析前血液样品中为59±4μg/l，P＝0.018；在不同HD组中在透析前血浆样品中为58±2μg/l和44±3μg/l，P<0.001)。糖尿病HD患者在透析过程中也显示出在全血中硒的显著提高，P＝0.0045(图1F)。如前所述，在糖尿病HD患者中还存在硒与8-OHdG之间的显著相关性(图4)。
铷主要在全血样品中发现，其浓度在所有HD患者中与对照组样品相比降低一半，P<0.001(表1)。在透析过程中在血浆中浓度进一步降低～20％(图2)。在HD组之间不存在铷浓度差异(图1G)。
在所有HD患者中钼浓度比对照对象中的钼浓度更高，最高浓度在血浆中(表1)。该浓度在透析治疗过程中在血浆和全血中均降低～50％(图2)，并几乎达到对照组浓度(表1)(图1H)。在糖尿病组透析前发现最高钼浓度，该值在透析过程中显著降低50％(在血浆中为3.1±0.4μg/l和1.2±0.2μg/l，P<0.001)(图1H)。
AGE形成
高血浆戊糖素浓度与炎症、氧化应激和糖尿病并发症相关。在Malliard反应中产生的戊糖素被选作AGE形成的生物标记物[17]。血浆戊糖素浓度在透析患者中比对照组高出多达10倍(表2)。非糖尿病HD患者在透析前后均具有最高的戊糖素浓度。在透析后的HD组之间存在显著差异，1976±217和1510±239，P＝0.046(图3A)。
急性炎症
响应炎症刺激，由涉及动脉粥样硬化的主要细胞类型产生急性期蛋白PTX-3，在几种症状下发现提高的血浆含量，包括急性冠状动脉综合征。PTX-3是一种快速和灵敏的标记物，此前已经显示在HD治疗过程中增加[4]。与对照组相比，PTX-3浓度在透析前的HD患者中显著提高(1.8±0.2ng/ml和0.7±0.02ng/ml，P<0.001)，并且在透析过程中该含量甚至进一步提高。透析后的值比对照组高四倍(表2)。我们发现，与非糖尿病HD组相比，在糖尿病HD组中在透析前后PTX-3浓度均提高，但并非显著提高。与治疗前相比，HD组具有显著提高的透析后血浆浓度(图3B)。
氧化应激
通过测量8-OHdG来评估氧化应激，8-OHdG是在氧化时自由基引起的DNA损伤的主要形式之一。8-OHdG浓度已知在糖尿病患者体内提高，并可以用作与高血糖症和微血管损伤相关的氧化性DNA损伤的生物标记物[5]。在我们的研究中，与来自对照组的那些相比，在所有HD患者中的8-OHdG含量在透析前均提高(0.34±0.02ng/ml和0.08±0.01ng/ml，P<0.001)。在透析后，该浓度显著降低(0.21±0.02ng/ml，P<0.001)。但是，在透析后的8-OHdG浓度仍显著高于对照组的浓度(表2)。图1C中显示了对于非糖尿病和糖尿病HD患者在透析前后的显著个别降低(P<0.001，P＝0.018)。在透析治疗前的糖尿病HD患者中在提高的血浆8-OHdG浓度与降低的硒浓度之间存在显著的相关性，P＝0.004(图4)。
除了糖尿病HD患者中在降低的硒与提高的8-OHdG之间的相关性(图4)，在HD患者或对照组中发现的任何其它微量元素与AGE、炎症和氧化应激的标记物之间均没有显著的相关性(数据未显示)。此外，在HD患者与对照组之间在血浆或全血中的微量元素分布之间不存在差异(数据未显示)。所有对照值均与微量元素浓度的标准范围一致[6]。在透析后取自HD患者的所有分析的排出物样品显示少量微量元素，与在对照组或HD患者的血浆中发现的浓度相比可忽略不计(数据未显示)。
众所周知的是，HD患者具有提高的炎症与氧化应激风险，导致内皮功能紊乱、动脉粥样硬化和CVD[13,14,18]。已经由几项研究报道了微量元素在HD患者体内的累积和缺乏[1，14，16，17]。在患有糖尿病的HD患者中，由于AGE形成和合并症，这种风险甚至进一步提高[1]。在暴露于葡萄糖诱导的氧化应激的内皮细胞中观察到异常谷胱甘肽代谢、炎症和提高的细胞毒性[18，19]。
在本文中所述的研究中，在糖尿病HD患者中发现最低的硒含量。低浓度的硒会导致提高的氧化应激与炎症。事实上，我们的研究发现了在血浆硒浓度与8-OHdG浓度之间的显著相关性，由此说明硒浓度降低导致提高的8-OHdG浓度，由此支持了这一假说。此外，我们观察到在透析治疗过程中在所有HD患者中的提高的PTX-3含量和降低的8-OHdG含量，暗示在透析过程中快速生成PTX-3，但并未通过治疗去除。此前的研究，使用深化(in-deepened)过滤器，显示了在HD期开始后180分钟PTX-3达到峰值。这可以解释为什么与Sjoberg等人相比我们观察到更低的PTX-3浓度[4]。戊糖素被认为是与年龄相关的糖尿病并发症的标记物[20，21]，这会在本研究中影响血浆戊糖素状态。
由于HD患者(平均67岁)和对照组(平均23岁)之间的年龄差异，在研究设计中存在弱点。因此，非常令人惊讶地发现，与患有糖尿病的HD患者相比，来自未患有糖尿病的HD患者的血浆中的戊糖素浓度更高。一种可能的解释是由于糖尿病组受到严格的代谢控制和胰岛素治疗，这可以解释减少的AGE形成[3]。
硒位于谷胱甘肽过氧化物酶的活性位点中，通过将过氧化氢转化为水来降低氧化应激。老化有助于还原的硒状态[9]。然而，我们的结果并不仅仅是年龄相关的，因为我们观察到与非糖尿病患者相比在我们的糖尿病HD组中存在显著更高的硒缺乏症。铜缺乏症与心血管疾病(CVD)相关，但是尿毒症导致铜累积[22]，并且提高的铜含量与糖尿病患者中的氧化应激相关[19]。我们观察到与对照组相比在HD患者中更高的铜浓度，但是由于该离子的双重形式(dual properties)，对这一发现的影响难以做出结论。锌，作为Zn-Cu超氧化物歧化酶的一部分，是一种重要的抗氧化剂，但是该离子还参与气味与味道的感知，这转而与营养不良相关[8、13、16]。长期HD患者通常表现出与炎症结合的蛋白质-能量营养不良(PEM)，所谓的营养不良-炎症复杂综合征(MICS)，表明这两个事件常常并存，导致提高的动脉粥样硬化、住院和死亡[2，11，12，16]。在肾衰竭患者的红细胞中观察到提高的必不可少的含锌金属酶(其可逆地转化和运输水和二氧化碳)含量，使得锌离子不能自由地与血浆平衡。Hsieh等人显示了在他们的研究群体中的低至正常的长期血浆锌缺乏症，与我们的发现比较——我们的全血样品中的锌比血浆中的高了十倍。由于锌在骨骼中累积，并还可能在尿毒症患者的红细胞中累积，潜在的血浆缺乏需要进一步研究[2，6，7]。铷缺乏症与蛋白质营养不良和炎症有关[6，23]。但是，如我们的研究所证实的那样，在透析治疗后血浆缺乏倾向于降低，表明尿毒症患者体内的缺乏症不仅由于营养不良[23]。但是，通过研究证实，铷大多数位于红细胞中而不是在血浆中[24]。
如前所示，可以证实，与健康对照组相比，铬浓度在HD患者中更高[10]。铬在老年患者体内更丰富，在糖尿病患者体内较不丰富，可能与其对葡萄糖代谢的作用有关[25]。我们的研究与这些报道一致，因为与年轻对照组相比我们在年纪较大的HD患者体内发现最高铬含量，并且与糖尿病HD患者相比在非糖尿病HD患者体内的铬含量更高。锰缺乏症并非公认的人类问题，并且该报道在血浆积累方面相互矛盾[1，12]；但是，已知锰在透析患者大脑中的累积会造成运动功能障碍[29]。该结果表明，在透析后锰浓度提高，并且与对照组相比，在HD患者中锰浓度显著更高。
尽管极少研究HD患者体内的钴含量，钴缺乏症被认为存在风险[10]。钴是必不可少的维生素B12(钴胺素)的一部分，由此参与中枢神经系统的调解和红细胞的合成。缺乏症会因抑制DNA合成而导致贫血与神经症状[10]。与对照组相比，HD患者具有更高的钴浓度，并未检测到缺乏症。钴浓度在我们研究的透析过程中略微提高，该离子的大部分可以在血浆中发现。
提高的炎症标记物与氧化应激标记物的水平和与对照组相比在所有HD患者中改变的微量元素浓度支持重点放在至少监控微量元素以改善这些患者的炎症和氧化状态。在所有组中微量元素在血浆和全血之间分配的复杂性和观察到的在透析过程中改变的微量元素浓度需要进一步研究。在透析治疗过程中的一些变化可以简单地通过超滤过程中可能的去除或从患者体内除去流体造成提高的浓度来解释。
目前，市场上还没有可用的含微量元素的透析液；但是，取代目前的补充剂，如口服和静脉内，以适当浓度向透析液中添加选择性微量元素可以因跨透析膜平衡而确保正确的血浆浓度。
图解
图1：在HD患者中改变的微量元素浓度
在健康对照组(白色条P，B)和非糖尿病HD患者(条纹条)和糖尿病HD患者(灰色条)中的微量元素铬(A)、锰(B)、钴(C)、铜(D)、锌(E)、硒(F)、铷(G)和钼(H)的血浆和全血浓度。血浆和全血的透析前(P1，B1)与透析后(P2，B2)的值。(A)与对照组相比，铬在非糖尿病HD患者和糖尿病HD患者中均显示明显更高的浓度，并且在两个HD组中在治疗过程中显示显著提高。与糖尿病HD患者相比，在非糖尿病HD患者中在透析后还存在显著更高的血浆浓度。(B)锰主要存在于全血中，并在对照组中比在所有HD患者中明显更低。锰在两个HD组中在透析过程中在全血样品中明显增加。
(C)钴的血浆浓度在两个HD组中与对照组相比显著提高。(D)铜主要在血浆中被检测到，并且与对照组相比在糖尿病HD患者中显著提高。(E)锌大多数存在于全血中，并且与对照组相比，锌在非糖尿病透析患者体内比在糖尿病HD患者体内更富集。(F)与对照组相比在两个HD组的血浆和全血中均发现较低的硒浓度。在两组HD患者之间存在显著差异，其中糖尿病组在血浆和全血中均具有较低浓度。糖尿病HD患者还显示了在透析过程中在全血中硒的显著增加。(G)与对照组相比，铷浓度在HD组的全血中均明显较低，但是在两个HD组之间不存在差异。(H)与对照组相比，两个HD组均具有更高的钼浓度。与非糖尿病相比，钼的浓度在透析前的糖尿病组的血浆中最高，并在两个HD组中在透析过程中显著降低。
所有样品显示为平均值±SEM，n＝48-50位对照者，27-31位非糖尿病HD患者和15-17位糖尿病HD患者，a＝***P<0.001，B＝**P<0.01，c＝*P<0.05
图2：在透析过程中血浆和全血的微量元素浓度
显示了HD治疗过程中微量元素铬、钴、铜、锌、硒、铷和钼的血浆和全血浓度的百分比差异。铬、钴、铜和锌的浓度在血浆和全血中在治疗后均提高，而铷和钼的浓度在治疗后更低。
所有样品显示为平均值±SEM，n＝44-47
图3：与健康对照组相比在非糖尿病和糖尿病HD患者中的AGE形成、炎症和氧化应激的标记物
(A)与糖尿病HD患者相比，透析后的非糖尿病HD患者中的戊糖素浓度明显更高。与对照组相比，两个HD组均具有显著提高的戊糖素浓度。(B)在透析前和透析后，在非糖尿病和糖尿病HD患者之间相对于对照组均测量到显著提高的血浆PTX-3浓度。两个HD组在透析过程中也具有显著提高的PTX-3浓度。(C)在糖尿病和非糖尿病HD患者中在透析过程中8-OHdG的含量显著降低。在两个HD患者组中的8-OHdG值均显著高于对照值。
所有样品显示为24例非糖尿病、16例糖尿病HD患者和51例对照者的平均值±SEM。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
图4：显示了糖尿病HD患者中硒与8-OHdG之间的相关性。观察到在透析治疗前血浆硒浓度与血浆8-OHdG浓度之间的负相关性，P＝0.0044。
所有样品显示为平均值，n＝15
图5A：显示了在24小时CRRT过程中铬、铜、锰、钴、钼和硒的实际损失。显示了透析过程中微量元素的显著损失。
图5B：显示了锌和铷的实际损失，部分患者显示摄入锌(负损失)，其他患者在24小时的CRRT过程中显示锌损失。该研究中的所有患者在治疗过程中均具有较大的铷损失。
图5C：显示了铬、锰、钴和硒的实际损失。在4小时的HD治疗过程中在大多数患者中存在显著的硒去除，尽管仍有相当低的硒血浆浓度(未显示)，但完全没有除去锰，而是在透析和置换液中发现少量的摄入。
图5D：显示了HD患者的铜和锌的实际去除。在该组患者中在大多数患者中存在这些微量元素的去除。
图5E：显示了HD患者中的铷损失，并在本研究中在大多数患者中存在显著的铷去除。
表1：
P1＝透析前血浆样品P2＝透析后血浆样品B1＝透析前全血样品
B2＝透析后全血样品，所有样品显示为平均值±平均值的标准误差(SEM)，n＝44-50
表1
表2：与对照组相比在所有HD患者中戊糖素、PTX-3和8-OHdG的透析前(P1)和透析后(P2)的血浆浓度
所有样品显示为平均值±平均值的SD误差(SEM)，n＝38-51。
表3：HD患者与健康对照者的人口统计数据
(*相对对照物显著，P<0.001)
虽然已经结合目前认为最实际的实施方案对本发明进行了描述，要理解的是，本发明不限于公开的实施方案，相反，意在覆盖包括在所附权利要求的精神与范围内的各种修改与等同物。
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本发明的其它方面：
本发明的一个方面是包含硒(Se)的组合物；条件是所述组合物基本不含选自铬(Cr)、锰(Mn)和铜(Cu)中的一种或多种的微量元素。
本发明的第二方面是上述组合物，其还进一步包含选自钴(Co)、钼(Mo)、锌(Zn)中的一种或多种微量元素。
本发明的第三方面是根据第一和第二方面中任一项的组合物，其中所述组合物含有0.6-1.8μM的硒(Se)，优选1-1.5μM的硒。
本发明的第四方面是根据第一至第三方面中任一项的组合物，其中硒为亚硒酸盐形式(SeO3 2×H2O)。
本发明的第五方面是根据第一至第四方面中任一项的组合物，其进一步包含铷(Rb)。
本发明的第六方面是根据第一方面的组合物，其中该组合物含有0.1-2.7μM之间的铷(Rb)，优选1.4-2.7μM之间的铷(Rb)，更优选1.6-2.5μM的铷。
本发明的第七方面是根据第一至第六方面中任一项的组合物，其中该组合物是处理液。
本发明的第八方面是根据第一至第七方面中任一项的组合物，其中所述组合物是透析液。
本发明的第九方面是根据第一至第七方面中任一项的组合物，其中所述组合物是置换液。
本发明的第十方面是根据第一至第六方面中任一项的组合物，其中该组合物是腹膜透析液。
本发明的第十一方面是如第一至第六方面中任一项所定义的组合物在糖尿病患者的透析治疗中的用途。
本发明的第十二方面是包含硒(Se)的用于透析治疗的如第一至第六方面中任一项所定义的组合物。
本发明的第十三方面是根据第十二方面的组合物，其中所述透析治疗是间歇性透析治疗。
本发明的第十四方面是根据第十二方面的组合物，其中所述透析治疗是连续性透析治疗。
本发明的第十五方面是根据第十二方面的组合物，其中所述透析治疗是腹膜透析治疗。
本发明的第十六方面是用于透析疗法的硒。
本发明的第十七方面是硒在制造治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症用的药物中的用途。
本发明的第十八方面是根据第十七方面的硒的用途，条件是该药物基本不含铬(Cr)、锰(Mn)或铜(Cu)的一种或多种。
本发明本发明的第十九方面是根据第十七方面的硒的用途，其中该药物进一步包含铷(Rb)。
本发明的第二十方面是包含微量元素硒(Se)的含柠檬酸盐制剂。
本发明的第二十一方面是根据第二十方面的含柠檬酸盐制剂，其进一步包含选自钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)中的一种或多种微量元素。
本发明的第二十二方面是根据第二十和第二十一方面的含柠檬酸盐制剂，其中该制剂含有0.6-1.8μM的硒，优选1.0-1.6μM的硒。
本发明的第二十三方面是根据第二十至第二十二方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中硒为亚硒酸盐(SeO3 2-)形式。
本发明的第二十四方面是根据第二十至第二十三方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其进一步包含铷(Rb)。
本发明的第二十五方面是根据第二十四方面的含柠檬酸盐制剂，其中该制剂含有0.1至4.2μM之间的铷(Rb)，优选1.4至4.2μM之间的铷(Rb)，更优选1.6至2.5μM之间。
本发明的第二十六方面是根据第二十至第二十四方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中该制剂基本不含铬(Cr)、锰(Mn)或铜(Cu)的一种或多种。
本发明的第二十七方面是根据第二十至第二十六方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中该制剂是处理液。
本发明的第二十八方面是根据第二十至第二十六方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中该制剂是抗凝液。
本发明的第二十九方面是根据第二十至第二十六方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中该制剂是腹膜透析液。
本发明的第三十方面是用于透析治疗的如第二十至第二十六方面中任一项中所定义的含柠檬酸盐制剂。
本发明的第三十一方面是根据第二十至第二十六方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中该制剂用于间歇性透析治疗。
本发明的第三十二方面是根据第二十至第二十六方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中该组合物用于连续性透析治疗。
本发明的第三十三方面是根据第二十至第二十六方面中任一项的含柠檬酸盐制剂，其中该组合物用于腹膜透析治疗。本发明的第三十四方面是是如第二十至第二十六方面中任一项所定义的含柠檬酸盐制剂在糖尿病患者的透析治疗中的用途。
本发明的第三十五方面是硒用于制造治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症用的药物中的用途。
本发明的第三十六方面是根据第三十四和第三十五方面中任一项的用途，其中该药物是用于透析治疗的组合物。

Claims (22)

1.包含硒(Se)和铷(Rb)的透析制剂，其中所述制剂包含浓度为0.5-2.5μM的硒(Se)和浓度为0.1-4.7μM的铷(Rb)，条件是所述透析制剂基本不含选自铬(Cr)、锰(Mn)和铜(Cu)中的一种或多种的微量元素。
2.根据权利要求1所述的透析制剂，其中所述硒的浓度是0.6-1.8μM。
3.根据权利要求1所述的透析制剂，其中所述硒的浓度是1-1.5μM。
4.根据权利要求1所述的透析制剂，其中所述铷的浓度是1.4-4.2μM。
5.根据权利要求1所述的透析制剂，其中所述铷的浓度是1.6-2.5μM。
6.根据权利要求1所述的透析制剂，其中所述透析制剂是包含微量元素硒(Se)的含柠檬酸盐制剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂进一步包含选自钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)中的一种或多种的微量元素。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，其中硒为亚硒酸盐形式。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是用于透析治疗的处理液。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是透析液。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是置换液。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是腹膜透析液。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，用于透析治疗。
14.根据权利要求13所述的透析制剂，其中所述透析治疗是间歇性透析治疗。
15.根据权利要求13所述的透析制剂，其中所述透析治疗是连续性透析治疗。
16.根据权利要求13所述的透析制剂，其中所述透析治疗是腹膜透析治疗。
17.根据权利要求13所述的透析制剂，其中所述透析治疗的个体患有糖尿病。
18.硒和铷的组合在制造用于治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症和铷缺乏症的药物中的用途，其中所述药物中的硒(Se)的浓度为0.5-2.5μM，并且铷(Rb)的浓度为0.1-4.7μM，条件是所述药物基本不含铬(Cr)、锰(Mn)或铜(Cu)中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述硒的浓度为0.6-1.8μM。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述硒的浓度为1-1.5μM。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述铷的浓度为1.4-4.2μM。
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述铷的浓度为1.6-2.5μM。
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