JP2019131560A

JP2019131560A - 透析製剤

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Publication number: JP2019131560A
Application number: JP2019038726A
Authority: JP
Inventors: ブリーランド、アンナ; Bryland Anna; カールソン、オラ; Carlsson Ola; サンディン、カリン; Sandin Karin
Original assignee: Gambro Lundia AB
Current assignee: Gambro Lundia AB
Priority date: 2013-05-08
Filing date: 2019-03-04
Publication date: 2019-08-08
Also published as: AU2014264537A1; EP2994123A1; US20160067278A1; JP2016524601A; CN104394857A; JP6535322B2; EP2994123B1; KR102236226B1; US10004762B2; KR20160005353A; CN104394857B; JP2021100927A; US10039783B2; US20170196907A1; AU2014264537B2; CA2910023A1; WO2014180959A1

Abstract

【課題】微量元素を含む組成物の透析製剤の提供。【解決手段】対象の透析処置における使用のための透析又は濾過製剤であって、セレナイト（ＳｅＯ３２−・×Ｈ２Ｏ）の形態で存在する０．５〜２．５μＭのセレン（Ｓｅ）を含有し、０．１〜４．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）をさらに含有する、製剤。前記製剤が、クロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）および銅（Ｃｕ）から選択される微量元素の１種以上を本質的に含まないという条件である製剤。前記製剤が、微量元素セレン（Ｓｅ）を含むシトレート含有製剤である。前記製剤が、コバルト（Ｃｏ）、モリブデン（Ｍｏ）および亜鉛（Ｚｎ）の群から選択される１種以上の微量元素をさらに含む。【選択図】なし

Description

本発明は、１種以上の微量元素を含む透析製剤に関する。その上、本発明は、１種以上
の微量元素を含むシトレート含有透析製剤に関する。該透析製剤は、体外血液処置、たと
えば間欠的および持続的透析処置、ならびに腹膜透析処置に使用することができる。

発明の背景

本発明は、微量元素を含む組成物の透析製剤に関する。特に、該透析製剤はセレンを含
む。該透析製剤は透析処置を意図したものである。

透析は、腎臓機能障害を有する患者のためのよく確立された処置技法である。透析処置
は、腎臓の機能の一部を人為的に置き換える。透析処置は、様々な種類のものがあり、た
とえば血液透析（間欠的または持続的）または腹膜透析がある。

透析処置中、血液は透析器（またはフィルターなど）に送られ、血液中の尿毒素が除去
される。しかしながら、その上、血液中の他の構成成分のレベルは、透析処置に影響され
る。微量元素は、生命に必要な人体に微量で存在する必須の物質群である。それらは、補
因子であることもしくは必須酵素の一部であることによって、またはそれらの化学的性質
により酸化ストレスを誘発することができることによって、両方とも抗酸化剤として働く
能力を有する。

微量元素に関し、それらが透析療法によってどのように影響されるかについて一般原則
はない。研究は、一部の微量元素、たとえばクロミウム、銅およびマンガンが、尿毒症の
状態のために、健康な対象と透析前に比較して透析患者のほうが高いことを示した。これ
らの微量元素の観点から透析処置は効果的でなく、そのため微量元素のレベルが上昇する
。一部の他の微量元素に関して、その代わりに透析前と透析処置中の両方でそのレベルが
減少するという指摘がある。加えて、一部の微量元素レベルが透析処置中に上昇または減
少しても、開始レベル（透析前）は、時間の経過による除去の減少または増加により、健
康な人間と比較してしばしば変化する（より高いまたはより低い）。

Ｚｉｍａ，Ｔ．ら、ＢｌｏｏｄＰｕｒｉｆ１９９９；１７：１８７〜１９８、「Ｔ
ｒａｃｅＥｌｅｍｅｎｔｓｉｎＥｎｄ−ＳｔａｇｅＲｅｎａｌＤｉｓｅａｓｅ
」は、微量元素の量が透析処置中に変化することがあることを示している。セレンに関し
、セレン欠乏が疑われるべきであり、その補充が有益なことがあることがここに記載され
ている。

Ｔｏｎｅｌｌｉ，Ｍ．ら、ＢＭＣＭｅｄｉｃｉｎｅ２００９、７：２５、「Ｔｒａ
ｃｅｅｌｅｍｅｎｔｓｉｎｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｓ
ｙｓｔｅｍｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．」は、微量元素
であるセレン、亜鉛およびマンガンのレベルが、正常および健康な対照種と比較した場合
に、血液透析処置を受ける患者のほうが低いことを記載している。ここで、微量元素の透
析液濃度が日常的に測定および／または操作されないことも示されている。

その上Ｇｉｄｄｅｎ，Ｈ．ら、ＴｒａｎｓＡｍＳｏｃＡｒｔｉｆＩｎｔｅｒｎ
Ｏｒｇａｎｓ１９８０；ＶｏｌＸＸＶＩ、１３３〜１３８は、透析処置中の微量元
素の変化を記載している。微量元素の動きは、金属−タンパク質結合定数に依存すると記
載されている。

Ｃａｎｏ，Ｎ．Ｊ．Ｍ．ら、ＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ２８（２００９
）４０１〜４１４、「ＥＳＰＥＮＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＰａｒｅｎｔｅｒａｌ
Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：ＡｄｕｌｔＲｅｎａｌＦａｉｌｕｒｅ」、およびＳｉｎｇｅ
ｒ，Ｐ．ら、ＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ２８（２００９）３８７〜４００
、「ＥＳＰＥＮＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＰａｒｅｎｔｅｒａｌＮｕｔｒｉｔｉ
ｏｎ：ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅ」は、それぞれ成人腎不全および集中ケアに適用さ
れるべき非経口栄養についてのガイドラインを提供している。微量栄養素、たとえば微量
元素は、非経口投与のための栄養混合物に添加される。

ＵＳ２００８／００１５４８７は、微量元素を含む透析流体を記載している。しかしな
がら、透析流体中における一般の微量元素の存在を記載しているのはこの文献だけである
。透析患者への微量元素の投与において選択的である必要があるという指摘はない。

微量元素の選択において選択的であることが可能な、入手可能な透析製品はない。市場
で入手可能な、微量元素のパレットを含有するｉ．ｖ．注入のための製品、たとえばＴｒ
ａｃｅｌ（登録商標）およびＤｅｃａｎ（登録商標）がある。Ｔｒａｃｅｌ（登録商標）
は、Ｃｒ³⁺、Ｃｕ²⁺、Ｆｅ³⁺、Ｍｎ²⁺、Ｚｎ²⁺、Ｆ^-、Ｉ^-、ＭｏＯ₄ ^2-、およびＳｅＯ₃ ^2-
を含有している（その製品概要（ＳｕｍｍａｒｙＰｒｏｄｕｃｔＣｈａｒａｃｔｅｒ
ｉｓｔｉｃｓ）、ＳＰＣによる）。同様に、Ｄｅｃａｎ（登録商標）は、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃ
ｕ、Ｍｎ、Ｆ、Ｃｏ、Ｉ、Ｓｅ、ＭｏおよびＣｒを含有している（そのＳＰＣによる）。
しかしながら、これらの微量元素は、それを必要とする対象に微量元素の組合せで常に送
達される。それら２種の製品についてのＳＰＣによると、長時間、即ち４週を超える使用
中にマンガンの血中レベルを調査する必要がある。

Ｓｅｌｅｎａｓｅ（登録商標）は、セレナイトの形態でセレンを含む溶液である。これ
は、セレン欠乏を有する患者への注入または注射を介して使用されることを意図したもの
である。

セレン欠乏が発生するとセレンを補充する必要がある。特に、透析処置中に損失された
セレンを補充する必要があり、セレンを含む透析処置製剤が必要である。

透析中に量が除去または減少される異なる構成成分のプロファイリングまたは操作に適
した入手可能な透析流体がある。しかしながら、微量元素の選択において選択的であるこ
とが可能な、入手可能な透析製品はない。

ここで例示されている本発明の目的は、透析処置中に減少される微量元素の生理的レベ
ルを維持することである。一部の微量元素は透析処置中に減少し、一方、一部の他のレベ
ルは未変化のままであり、一部の他は透析処置中に増加するかまたは蓄積されることが示
された。

そのため、今日入手可能な微量元素含有製品を用いても、個々の微量元素、たとえば透
析処置中に損失された微量元素を補充する可能性はない。

セレンおよび任意にルビジウムを含む透析製剤を用いて、それらの微量元素の適切な投
与量が与えられるように操作および確保することが可能である。

本発明の一目的は、セレン（Ｓｅ）を含む組成物、透析製剤を提供することである。

一態様において、透析製剤はセレン（Ｓｅ）を含み、ここで、該製剤は、０．５〜２．
５μＭのセレン（Ｓｅ）、好ましくは０．６〜１．８μＭのセレン（Ｓｅ）、より好まし
くは１〜１．５μＭのセレンの濃度でセレンを含有する。

セレンは、セレナイト（ＳｅＯ₃ ²×Ｈ₂Ｏ）の形態であってよい。

この態様の利点は、透析製剤がセレンの選択的補充を提供し得ることである。こうした
補充によって、セレン欠乏の作用、たとえば尿毒症状態および透析処置によって誘発され
る酸化ストレスおよび炎症の発生を低減することが可能であり得る。酸化ストレスおよび
炎症は、透析処置によって増強された心血管疾患およびアテローム性動脈硬化症の発症に
おいて重要な役割を果たす。

本発明の別の態様は、上記の通りセレン（Ｓｅ）を含む透析製剤であって、透析製剤が
クロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）および銅（Ｃｕ）から選択される微量元素の１種
以上を本質的に含まないという条件である、透析製剤である。

本発明のさらなる態様は、微量元素セレン（Ｓｅ）を含むシトレート含有透析製剤であ
る透析製剤である。

本発明の別の態様は、上記の態様の何れかによる透析製剤であって、透析製剤が、コバ
ルト（Ｃｏ）、モリブデン（Ｍｏ）および亜鉛（Ｚｎ）の群から選択される１種以上の微
量元素をさらに含む。

本発明の透析製剤によって、生理学的に許容されるレベルでさらなる微量元素を保持す
ることが可能である。

別の態様において、ルビジウム（Ｒｂ）をさらに含む上に記載されている態様の何れか
による透析製剤が提供される。透析製剤は、０．１〜４．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）、
好ましくは１．４〜４．２μＭのルビジウム（Ｒｂ）、より好ましくは１．６〜２．５μ
Ｍのルビジウムを含有してよい。たとえば、透析製剤は、０．１〜２．７μＭのルビジウ
ム（Ｒｂ）、または１．４〜２．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）を含有する。

本発明の別の態様において、上に記載されている通りの透析製剤は、透析処置において
使用するための処理流体である。さらに、透析製剤は透析流体であってよい。透析製剤は
補充流体であってもよい。

該透析製剤は腹膜透析流体であってもよい。

定義されている通りの透析製剤は、糖尿病患者の透析処置において使用することができ
る。

本発明の別の態様は、透析処置のための上記の通りの透析製剤である。透析処置は間欠
的透析処置であってよい。あるいは、透析処置は持続的透析処置であってよいか、または
該処置は腹膜透析処置であってよい。

本発明の別の態様は、透析療法における使用のための微量元素セレンである。

別の態様は、透析療法における使用のための上記による透析製剤である。その上、本発
明の態様は、透析療法に関連するセレン欠乏の処置または予防のための医薬の製造のため
のセレンの使用であって、任意に医薬は、クロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）または
銅（Ｃｕ）の１種以上を本質的に含まないという条件である、使用である。

その上、上記に従ったセレンの使用は、ルビジウム（Ｒｂ）をさらに含んでいてよい。

本発明の別の態様は、透析製剤が、コバルト（Ｃｏ）、モリブデン（Ｍｏ）および亜鉛
（Ｚｎ）の群から選択される１種以上の微量元素をさらに含むことである。

ルビジウムとの組合せでセレンを含む透析製剤によって、これらの微量元素のレベルを
、生理的に好ましくは透析患者におけるレベルに保持するための効果的やり方が提供され
る。一態様において、透析製剤は、透析処置において使用するための処理流体である。た
とえば、該処理流体は、透析流体または補充流体として使用することができる。本発明の
一態様において、透析処置のための微量元素セレン（Ｓｅ）を含む透析製剤が提供される
。

透析処置は、間欠的透析処置；持続的透析処置；または腹膜透析処置であってよい。間
欠的透析処置は、処置、たとえば血液透析、血液濾過および血液透析濾過であり得る。透
析製剤が持続的透析処置、たとえばＣＲＲＴ用である別の態様が提供される。前記透析製
剤が腹膜透析処置用である別の態様が提供される。本発明の一態様において、糖尿病患者
の透析処置におけるセレンを含む透析製剤の使用が提供される。糖尿病血液透析（ＨＤ）
患者におけるセレン欠乏を回避するという利点があるが、それは、該患者が、糖尿病性合
併症、たとえば高血糖症、インスリン抵抗性、および最終糖化産物（ＡＧＥ）の形成によ
る、酸化ストレス、炎症、およびアテローム性動脈硬化症の発症のリスク増加を有するか
らである。この患者集団において見出される尿毒症および高血糖症は、ＡＧＥ形成に至る
ことがあり、著しい相関関係が、高いレベルの血漿ペントシジン、低い残存腎機能、栄養
失調および炎症の間に見出され得る。この集団はすでに、潜在的酸化ストレスおよび炎症
にさらに曝露されているので、この患者群における微量元素状態を管理する場合には特別
に観察することが重要である。加えて、低血漿セレンと酸化ストレスのためのマーカー増
加との間の著しい相関関係が見出された。

一態様において、透析療法に関連するセレン欠乏の処置または予防のためのシトレート
含有医薬の製造のためのセレンの使用が提供される。該医薬は、透析処置のための製剤で
ある。

一態様において、シトレート含有製剤の使用が提供される。特に、該使用は、糖尿病患
者の透析処置における。糖尿病血液透析（ＨＤ）患者は、糖尿病性合併症、たとえば高血
糖症、インスリン抵抗性、および最終糖化産物（ＡＧＥ）の形成による、酸化ストレス、
炎症、およびアテローム性動脈硬化症の発症の、リスク増加を有する。この患者集団にお
いて見出される尿毒症および高血糖症はＡＧＥ形成に至ることがあり、著しい相関関係が
、高いレベルの血漿ペントシジン、低い残存腎機能、栄養失調および炎症の間に見出され
得る。この集団はすでに、潜在的酸化ストレスおよび炎症にさらに曝露されているので、
この患者群における微量元素状態を管理する場合には特別に観察することが重要である。
加えて、低い血漿セレンと酸化ストレスのためのマーカーのレベル増加との間の著しい相
関関係も見出された。

Ａ〜Ｄは、ＨＤ透析患者、非糖尿病および糖尿病、ならびに健康対照群の血液および血漿における微量元素の異なるレベルを示す。Ｅ〜Ｈは、ＨＤ透析患者、非糖尿病および糖尿病、ならびに健康対照群の血液および血漿における微量元素の異なるレベルを示す。透析中の微量元素濃度の変化（％）を示す。Ａ〜Ｃは、健康な対象群と比較した、透析処置前および後の、急性炎症のための最終糖化産物（ＡＧＥ）マーカーおよび酸化ストレスのためのマーカーのレベルを示す（ペントシジン：図３Ａ、ＰＴＸ−３：図３Ｂ、８−ＯＨｄＧ：図３Ｃ）。糖尿病のＨＤ患者における、セレンと酸化ストレス（８−ＯＨｄＧ）のためのマーカーとの間の相関関係を示す。ＣＲＲＴ処置（急性透析処置）を用いる、患者における２４時間中の微量元素（Ｃｒ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｍｏ、Ｓｅ）の損失を示す。ＣＲＲＴ処置（急性透析処置）を用いる、患者における２４時間中の微量元素（Ｚｎ、Ｒｕ）の損失を示す。血液透析（ＨＤ）処置（慢性透析処置）を用いる、患者における４時間中の微量元素（Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｓｅ）の損失を示す。血液透析処置（慢性透析処置）を用いる、患者中の４時間中の微量元素（Ｃｕ、Ｚｎ）の損失を示す。血液透析処置（慢性透析処置）を用いる、患者における２４時間中の微量元素（Ｒｂ）の損失を示す。定義「透析療法」または「透析処置」という用語は、慢性腎不全症と急性腎不全症の両方のための透析療法または処置の全ての型を意味する。その上、肝透析が該用語に含まれる。「ＣＲＲＴ」という用語は、持続的腎代替療法を意味し、この型の処置モードは、急性腎不全症の場合においてまたは慢性腎不全症の場合において使用される。

「フィルター」という用語によって、ここでは半透膜を含むユニットが意味される。こ
のユニットは、半透膜、透析器、透析フィルターまたは透析膜と呼ばれてもよい。

「透析製剤」という用語によって、ここでは使用準備済製剤、または使用準備済製剤を
調製時にもたらす前製剤が意味される。

「抗凝固流体」という用語は、体外血液回路内に抗凝固効果を提供することを意図する
とともに体外血液回路内に注入されることを意図する流体を意味する。

「処理流体」という用語は、フィルターの灌流のための透析流体または注入流体、即ち
希釈前または後のための流体を意味する。したがって、処理流体には、透析流体、注入流
体、補充流体および置換流体が含まれる。

「透析流体」という用語は、こうしたフィルターの透析液側、血液側の反対側の、フィ
ルターの灌流のための流体を意味する。

「補充流体」という用語は、体外血液回路に注入される流体を意味し、希釈前（注入前
）用、即ち、血液がフィルターに入る前に体外血流に注入されるか、または希釈後（注入
後）用、即ち、血液がフィルターを出た後および血液が患者に戻る前に体外血流に注入さ
れるかの何れかである。補充流体は通常、注入流体、置換流体または血液濾過流体とも名
付けられている。

「シトレート」という用語は、ここではクエン酸またはその任意の塩を意味する。該塩
は、ナトリウム、マグネシウムもしくはカリウム、または他の生理学的に許容されるイオ
ンで形成されてよい。クエン酸ナトリウムは、クエン酸三ナトリウム、クエン酸水素二ナ
トリウムまたはクエン酸二水素一ナトリウムとして存在していてよい。シトレートは、抗
凝固流体および／または少なくとも１種の処理流体に添加されてよい。「シトレート（合
計）」という用語は、流体中に存在するシトレートの合計量を意味し、したがって、上に
記述されている全ての異なる形態におけるシトレートの和を表す。

「ホスフェート」という用語は、リン酸またはその任意の塩を意味する。該塩は、ナト
リウム、マグネシウム、カリウム、または他の生理学的に許容されるイオンで形成されて
よい。該構成成分は、ホスフェート（ＰＯ₄ ^3-）、リン酸水素（ＨＰＯ₄ ^2-）またはリン酸
二水素（Ｈ₂ＰＯ₄ ^-）として添加されてよい。塩の例は、リン酸三ナトリウム、リン酸水
素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウムである。したがって、ホスフェートの合計量
は、上に記述されている全ての異なる形態におけるホスフェートの和を表す。

「を本質的に含まない」という用語は、当該の構成成分の活性成分または賦形剤として
の特定の添加が行われていないことを意味する。

「セレン」という用語は、目的に適したセレンの任意の生理学的に許容される形態を意
味する。

「ルビジウム」という用語は、目的に適したルビジウムの任意の生理学的に許容される
形態を意味する。

「亜鉛」という用語は、目的に適した亜鉛の任意の生理学的に許容される形態を意味す
る。

「コバルト」という用語は、目的に適したコバルトの任意の生理学的に許容される形態
を意味する。

「モリブデン」という用語は、目的に適したモリブデン任意の生理学的に許容される形
態を意味する。

別に特定されていないならば、セレン、Ｓｅ、ルビジウム、Ｒｂ、コバルト、Ｃｏ、モ
リブデン、Ｍｂ、亜鉛、Ｚｎ、クロミウム、Ｃｒ、マンガン、Ｍｎ、および銅、Ｃｕとい
う用語は、その特別な微量元素のイオン性形態または塩形態を意味する。

発明の詳細な説明

セレン（Ｓｅ）は、人体における必須の微量元素である。セレンは、とりわけ、過酸化
水素から水への細胞形質転換に必須であるグルタチオンペルオキシダーゼの活性部位に位
置する。したがって、セレンは、酸化ストレスを低減する際に重要な役割を有する。

重度のセレン欠乏は、一般集団における突然死および心筋症を引き起こすまたは至るこ
とがある。より重度でないセレン欠乏の場合、一般集団内に高血圧、心不全および冠疾患
の問題がある。透析患者において、心筋症に関するリスクがある。軽度のセレン欠乏は、
酸化的防御の低減に関係があり、酸化ストレスに感受性であり得る。酸化ストレスに関す
るリスクは、透析患者において著しく増加されることが示されている。そのため、透析処
置中にセレンを投与するという目的がある。

微量元素は、異なるやり方、反応性酸素種の形成（ＲＯＳ）とＲＯＳの低減の両方にお
ける酸化状態に関与する。たとえばクロミウムおよび銅は、過剰に存在する場合にはＲＯ
Ｓ形成を増加または容易にする効果を有するが、他方で、細胞質ゾル中に位置する重要な
抗酸化剤のＺｎ−Ｃｕスーパーオキシドジスムターゼ（Ｚｎ−ＣｕＳＯＤ）である。ク
ロミウムは、グルコース代謝においても必要である。さらに、セレンは、グルタチオンペ
ルオキシダーゼの活性部位でのそれの位置によって、ＲＯＳの形成を減少させる効果を有
する。そのため、透析処置を受ける患者への微量元素の投与において選択的であることが
重要である。

セレンは、酸化セレンの形態で、無水形態で、または水和物（ＳｅＯ₃ ^2-×ｎＨ₂Ｏ）の
形態で透析製剤中に含まれてよい。

透析製剤の使用準備済組成物は、０．５〜２．５μＭのセレン（Ｓｅ）、好ましくは０
．６〜１．８μＭのセレン（Ｓｅ）の量で、好ましくは１〜１．６μＭの量でセレンを含
有する。たとえば、１〜１．５μＭのセレン、または１．１〜１．４μＭの濃度の濃度で
。たとえば、使用準備済透析製剤は、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ
、１．０μＭ、１．１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６
μＭ、１．７μＭまたは１．８μＭのセレンを含む。

該透析製剤は、その上、セレンに加えて、ルビジウム（Ｒｂ）を含んでいてもよい。ル
ビジウムは、ＲｂＣｌ、Ｒｂ₂ＣＯ₃、ＲｂＯＨ、Ｒｂ₃ＰＯ₄またはＲｂＨ₂ＰＯ₄から選択
されてよい。該リストは包括的でない。該透析製剤は、使用準備済製剤中に０．１乃至４
．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）、好ましくは０．１〜２．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）、
より好ましくは１．４〜２．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）、いっそう好ましくは１．６〜
２．５μＭのルビジウムを提供する量で、たとえば１．６〜１．９μＭの量でルビジウム
を含んでいてよい。たとえば、シトレート含有透析製剤は、１．４μＭ、１．５μＭ、１
．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２．０μＭ、２．１μＭ、２．２μＭ
、２．３μＭ、２．４μＭ、２．５μＭ、２．６μＭ、２．７μＭ、２．８μＭ、２．９
μＭ、３．０μＭ、３．１μＭ、３．２μＭ、３．３μＭ、３．４μＭ、３．５μＭ、３
．６μＭ、３．７μＭ、３．８μＭ、３．９μＭ、４．０μＭ、４．１μＭまたは４．２
μＭのルビジウムを含有する。

セレンおよび任意にルビジウムに加えて、該透析製剤は、コバルト（Ｃｏ）、モリブデ
ン（Ｍｏ）および亜鉛（Ｚｎ）から選択される１種以上の追加の微量元素を含有してもよ
い。コバルトは、０〜０．０２μＭの量で存在していてよい。モリブデンは、０〜０．０
２μＭの量で存在していてよい。亜鉛は、０〜１１μＭ、好ましくは０．１５〜８μＭ、
より好ましくは０．３〜８μＭの量で存在していてよい。たとえば、該透析製剤は、０〜
０．７６μＭの亜鉛、たとえば０．３〜０．６μＭを含んでいてよい。

セレンは、シトレート含有透析製剤である透析製剤中に含まれていてもよい。セレンの
形態は、酸化セレンの形態で、無水形態で、または水和物（ＳｅＯ₃ ^2-×ｎＨ₂Ｏ）の形態
であってよい。使用準備済みの透析製剤は、０．６〜１．８μＭの量で、好ましくは１〜
１．６μＭの量で、より好ましくは１．１〜１．４μＭの量でセレンを含有する。たとえ
ば、シトレート含有透析製剤は、セレン０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μ
Ｍ、１．０μＭ、１．１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．
６μＭ、１．７μＭまたは１．８μＭを含む。

その上、シトレート含有透析製剤は、また、セレンに加えて、ルビジウム（Ｒｂ）を含
んでいてもよい。ルビジウムは、ＲｂＣｌ、Ｒｂ₂ＣＯ₃、ＲｂＯＨ、Ｒｂ₃ＰＯ₄またはＲ
ｂＨ₂ＰＯ₄の群から選択されてよい。該リストは包括的でない。該透析製剤は、０．１〜
４．７μＭの量でルビジウムを含んでいてよい。濃度は、１．４〜４．２μＭ、好ましく
は１．６〜２．５μＭの量で、より好ましくは１．６〜１．９μＭの量であってよい。た
とえば、シトレート含有透析製剤は、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ
、１．８μＭ、１．９μＭ、２．０μＭ、２．１μＭ、２．２μＭ、２．３μＭ、２．４
μＭ、２．５μＭ、２．６μＭ、２．７μＭ、２．８μＭ、２．９μＭ、３．０μＭ、３
．１μＭ、３．２μＭ、３．３μＭ、３．４μＭ、３．５μＭ、３．６μＭ、３．７μＭ
、３．８μＭ、３．９μＭ、４．０μＭ、４．１μＭまたは４．２μＭのルビジウムを含
有する。

セレンおよび任意にルビジウムに加えて、該透析製剤は、コバルト（Ｃｏ）、モリブデ
ン（Ｍｏ）および亜鉛（Ｚｎ）から選択される１種以上の追加の微量元素を含有していて
もよい。コバルトは、０〜０．０２μＭの量で存在していてよい。モリブデンは、透析処
置において使用するための透析製剤中に０〜０．０２μＭの量で存在していてよい。亜鉛
は、０〜６３μＭの量で存在していてよい。たとえば、０〜１１μＭ、好ましくは０．１
５〜８μＭ、より好ましくは０．３〜８μＭの濃度である。たとえば、該透析製剤は、０
〜０．７６μＭの亜鉛、たとえば０．３〜０．６μＭを含んでいてよい。

該透析製剤は、銅、Ｃｕを含んでいてもよい。該透析製剤は、０〜１５．７μＭの濃度
で、たとえば６．２〜１５．７μＭの濃度で銅を含んでいてよい。

ルビジウム欠乏は、タンパク質栄養失調および炎症を引き起こす。非処置尿毒症患者は
、透析処置によってさらに増強されたルビジウム欠乏をしばしば患っており、組織および
血中ルビジウム濃度の最大５０％が欠乏する。ルビジウム欠乏は、炎症およびうつ病をも
たらすタンパク質栄養失調に関係がある。塩化ルビジウムを用いる処置は、中枢神経系（
ＣＮＳ）中のシナプス神経伝達物質レベルを増加させることによって、およびその増加ド
ーパミンおよびノルエピネフリン濃度によって、うつ病を改善することが示されている。
以前は、塩化ルビジウムがＲｕｂｉｎｏｒｍの名前の下で抗うつ薬として販売されていた
。

亜鉛（Ｚｎ）は、Ｚｎ−Ｃｕスーパーオキシドジスムターゼの一部として、重要な抗酸
化剤であるが、このイオンは、匂いおよび味の感覚にも関与し、これが次に栄養失調に相
互関連する。

コバルト（Ｃｏ）は必須ビタミンＢ₁₂（コバラミン）の一部であり、したがって、中枢
神経系の調節に、および赤血球の合成に関与する。欠乏は、ＤＮＡ合成の阻害により貧血
および神経症状に至ることがある（Ｔｏｎｅｌｌｉら）。

モリブデン（Ｍｏ）は、様々な酵素活性部位の一部であることによって重要であり、我
々の全身に少なくとも５０種のモリブデン含有酵素がある。

該透析製剤は、上記にリストされている通りの微量元素に加えて、適当な活性成分、賦
形剤および希釈剤を含んでいてよい。例えば、電解質、水、生理学的に許容される酸、生
理学的に許容される塩基、アミノ酸、脂質などである。一態様において、亜セレン酸ナト
リウム五水和物、塩化ナトリウム、塩酸および水からなる組成物は、セレンを含む透析製
剤の特許請求の範囲から除外される。

シトレート含有透析製剤は、上記にリストされている通りの微量元素に加えて、適当な
活性成分、賦形剤および希釈剤を含んでいてよい。例えば、電解質、水、生理学的に許容
される酸、生理学的に許容される塩基、アミノ酸、脂質などである。

シトレート含有透析製剤は、透析処置において使用することができる。

微量元素の一部は、かなり高い親和性を有するタンパク質に結合される。しかしながら
、親和性は、タンパク質の環境および周囲の変化により変化することがある。タンパク質
は、フィルター中に置かれている透析膜を通過することが一般にできない。さらに、シト
レートは、一部のカチオン、たとえば多価のカチオン、たとえばカルシウムとの複合体を
形成することができることが知られている。そのため、急性透析処置、たとえば持続的透
析処置（持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）とも呼ばれる）においてシトレート含有製剤を使
用する場合、シトレートの存在によって引き起こされる微量元素の損失を補うことが重要
である。

シトレートは、２〜３の理由または目的のため、透析処置のための該透析製剤中に存在
していてよい。第１に、該透析製剤は、シトレートを、透析処置においてまたは透析系に
おいて使用され得る組成物のｐＨを調整するための手段を提供する酸としての目的で含ん
でいてよい。

血液が患者から出て体外血液回路に入る血液アクセスの付近で、クエン酸ナトリウムお
よび／またはクエン酸を含有する流体が注入されれば、シトレートは抗凝固特性も有する
。シトレートは、クエン酸カルシウム複合体形成を介して血漿内のイオン化カルシウムに
結合することによって抗凝固薬剤として作用する。イオン化カルシウムは、血液凝固カス
ケードに必須である。イオン化カルシウム濃度が０．５ｍＭよりはるかに下に低下されれ
ば、血液凝固カスケードは防止される。抗凝固を達成することができるためには、透析フ
ィルターに入る血液中における約２〜４ｍＭのシトレートの濃度で通常充分である。血液
中に存在するシトレートは、多くの器官において急速に代謝され、シトレートイオン１つ
当たりほぼ３つの重炭酸イオンを形成する。シトレート濃度が代謝において低下されると
、シトレート複合体結合カルシウムが放出され、イオン化カルシウムに戻る。

正に荷電された微量元素、たとえば、以下に限定されないが；亜鉛、コバルトまたはル
ビジウムをシトレートと組み合わせることは、組成物のある特定の調整をすることを必要
とするが、それは、それらの微量元素の添加が、シトレートと結合する複合体をもたらす
からである。少量の微量元素、ならびにシトレートに結合するための高い親和性により、
正に荷電された微量元素の大部分は、シトレートに結合されている複合体である。これは
次に、透析膜を通じた微量元素の損失が、このやり方で通常損失されたシトレートの量に
匹敵することに至る。これは、抗凝固流体中に与えられる、正に荷電された微量元素損失
の約５０％損失をもたらす。

他方で、透析溶液が微量元素を含有するがシトレートを含有しないならば、透析流体が
透析膜を通過すると新たな平衡が生まれる。これは、透析流体から血液への微量元素の輸
送をもたらすが、非結合微量元素の濃度が、血液側よりも透析側のほうが高いからである
。主に微量元素のタンパク質結合における変化により、合計で、補われなければならない
微量元素の損失がある。

血漿中のタンパク質は負の正味荷電を通常有するので、正に荷電されたイオンのための
親和性がタンパク質上にある。これは、透析膜を通じた微量元素平衡へのインパクトも当
然有するが、それはタンパク質の大部分が、透析膜を通過することができないからである
。

微量元素の最終調整は、補充後流体が使用されれば、こうした流体を介して実施されて
よい。微量元素の含有量が注入速度を制限するのを回避するため、当然、タンパク質結合
の量に対して補正されている所望の血漿濃度を有するとよい。

シトレート抗凝固透析で処置された患者の循環における過剰の正に荷電された微量元素
に関しては、２つの異なるシナリオがあってよい。先ずは、正に荷電された微量元素が循
環において遊離形態で存在する場合、または、それらが、シトレートに対する親和性と比
較してより低いもしくは匹敵する親和性を有する他の種に結合されている場合である。こ
の場合、透析膜を通じたシトレートの損失を介してそれらの種のかなりの損失になる。他
方で、微量元素がかなりの程度までタンパク質に結合されているならば、シトレート結合
およびシトレート結合微量元素の損失による限られた除去があるだけである。しかしなが
ら、タンパク質に結合された微量元素の量がシトレート結合によって影響されるのであれ
ば、これは変更されてよい。次いで、タンパク質に結合した部分が減少し、代わりにシト
レートに結合するならば、透析で血漿含有量を低減し、それによって、望まれない微量元
素、ならびに循環からの過剰の微量元素を取り除くことが可能である。

透析は、腎臓機能障害を有する患者のためのよく確立された処置技法である。透析処置
は、腎臓の機能を人為的に代替する。異なる型の透析処置、たとえば体外血液処置、たと
えば間欠的、持続的および腹膜透析処置がある。

間欠的透析処置は、以下でさらに記載されている。間欠的透析処置の例は、血液透析、
血液濾過および血液透析濾過である。

血液透析は、身体から血液を取り出すこと、およびそれを体外血液回路において清浄す
ること、および次いで清浄された血液を身体に戻すことを伴う。体外血液回路には、半透
膜を含むフィルターが含まれる。半透膜は血液側および透析側を有し、廃棄物質および過
剰の流体は、半透膜の血液側から半透膜を通って半透膜の透析側へと通過する血液から除
去される。

血液透析は、３つの異なる処置モード、血液透析、血液濾過および血液透析濾過におい
て実施されてよい。全ての３つの処置モードに共通なのは、患者が、患者から血液を持続
的に取り出す透析機械に血液ラインによって接続されていることである。血液は次いで、
流れ方式において透析器内の半透膜の血液側と接触されられる。

血液透析において、透析流体と呼ばれる水溶液は、対向流れ方式において反対の膜表面
の透析側と接触させられる。廃棄物質（毒素）および溶質は、主に拡散によって除去／制
御される。過剰流体は、膜貫通圧力を半透膜に印加することによって除去され、これは同
様に溶質の対流輸送を引き起こす。溶質および栄養素は、透析流体から反対方向に、半透
膜を介しておよび血液中に拡散してよい。

血液濾過において、透析流体は半透膜の透析側と接触されない。代わりに、膜貫通圧力
が半透膜に印加されるだけであり、それによって、流体および廃棄物質を、血液から半透
膜壁を介しておよびその透析側へ（対流）除去する。流体および廃棄物質は次いでドレイ
ンに移される。除去流体の一部を補充するため、正しくバランスのとれた電解質／緩衝剤
透析流体（注入流体または補充流体とも名付けられている）が、体外血液回路に注入され
る。この注入は、透析器の上流（注入前モード）もしくは透析器の下流（注入後モード）
の何れかまたは両方で行われてよい。

血液透析濾過は、血液透析および血液濾過の組合せである、拡散と対流の両方によって
半透性壁を介する廃棄物質および過剰流体の輸送を組み合わせる処置モードである。した
がって、ここで、透析流体は持続的流れ方式において半透膜の透析側と接触させられ、透
析流体（注入流体または補充流体とも名付けられている）は、注入前モード、注入後モー
ドまたは両方での体外血液回路への注入のために使用される。

多くの患者について、血液透析は１週当たり３回３〜５時間の間実施される。それは透
析センターで通常実施されるが、自宅透析も可能である。自宅透析が実施される場合、患
者は、より頻繁におよびその上より長い処置時間を用いるより穏やかな処置で、即ち、１
処置当たり４〜８時間および１週当たり５〜７回の処置で、透析を実施することができる
。用量および処置時間は、患者の異なる需要により調整されてよい。

急性腎不全症を患う患者の場合において、最大数週間全日の大部分にわたる持続的処置
、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）、または間欠的腎代替療法（ＩＲＲＴ）は、患者の状態
に依存する適応処置である。その上ここで、患者からの廃棄物質および過剰流体の除去は
、処置モードの血液透析、血液濾過および血液透析濾過の任意またはその組合せによって
達成される。

上に記載されている全ての異なる処置はフィルターを利用しており、透析としばしば呼
ばれる。従来のフィルターは、膜によって分離されている第１および第２の区画を含み、
第１の区画は、それを通る血液の循環のための流入口および流出口を有し、第２の区画は
、液体（たとえば血漿水、血漿、使用済み透析液体）を排出するための流出口を有する。
処置（たとえば血液透析）が処置液体（たとえば透析液体）の循環を必要とする場合にお
いて、第２の区画も流入口を有する。

上記の処置において、血液は透析機械に入り、フィルターの第１の区画の中を流され、
患者に戻される。この部分は、いわゆる体外回路である。過剰水が血液から除去されるべ
き場合において、これは膜を通じて行われる。血液透析において、透析液体がフィルター
の第２の区画の中を同時に流され、血液中に含有されている代謝廃棄物は、拡散によって
膜を介して第２の区画に移動する。血液濾過において、圧力差が膜を通じて創り出される
ことで、血漿水が膜を介して第２の区画へ流れる。代謝廃棄物は、対流によって第２の区
画に移動する。体液の損失を補うために、患者は滅菌置換溶液を同時に注入される。血液
透析濾過は、血液透析および血液濾過の組合せである。この処置において、透析液体は第
２の区画の中を流され、置換溶液が患者に注入される。血漿交換において、圧力差が膜を
通じて創り出されることで、血漿（即ち、血漿水およびタンパク質）が膜を介して第２の
区画に流れる。処置されると、血漿は患者に戻される。

体外血液処置に対する代替の透析処置は、腹膜透析処置である。腹膜透析中、電解質お
よびある種類の浸透圧剤、即ちグルコース、アミノ酸またはグルコースポリマーを含有す
る流体は、カテーテルを介して腹膜腔に導入される。該流体は、周囲組織およびそれの血
管系と平衡させる。これは、流体がカテーテルを介して腹膜腔から除去される時に、流体
および老廃物の除去をもたらす。ドレナージの後には、通常、腹膜透析流体の別の部分の
注入が直接続く。各サイクルは通常、およそ４〜１２時間の間続く。流体および溶質の除
去は、拡散および対流によって駆動されるので、他の物質の著しい損失もある。患者の血
液からのそれらの損失は望ましくないことがあり、補充、即ち微量元素を必要とする。

大分子、たとえばタンパク質でさえ、腹膜透析処置を介して除去されることは周知であ
る。多くの微量元素は、タンパク質に結合されているので、それらは、血液透析の異なる
モダリティよりずっと高い量まで損失される可能性がある。腹膜透析は同様に、夜間に自
動的に腹膜腔を排出および充填する機械の使用によって容易に行ってもよい（自動腹膜透
析）。

本発明の組成物、したがって透析製剤は、透析処置のための製剤である。こうした製剤
は全ての上記透析技法において使用され、主に電解質、たとえばナトリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、カリウム、酸／塩基緩衝液系、および任意にグルコースまたはグルコー
ス様化合物を含有する。透析製剤中の全ての構成成分は、血液内の電解質のレベルおよび
酸−塩基平衡を制御するために、ならびに血液から廃棄材料を除去するために選択される
。

その上、該透析製剤は、透析処置のための製剤である本発明のシトレート含有透析製剤
であってよい。全ての上記の透析技法において使用されるこうした製剤は、主に電解質、
たとえばナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、酸／塩基緩衝液系、および
任意にグルコースまたはグルコース様化合物を含有する。透析処置のための該製剤におけ
る全ての構成成分は、血液内の電解質のレベルおよび酸−塩基平衡を制御するために、な
らびに血液から廃棄材料を除去するために選択される。

透析製剤、透析処置のための組成物は、今日、異なる型の濃縮物からしばしば調製され
る。これらは、異なる濃縮度の原液であってよく、ここで、酸／−電解質部分は緩衝剤部
分から分離されている。それは、多区画バッグ内の異なる区画間で分割されている原液と
して提供されてよい。これらの原液は次いで混合されて、使用準備済透析流体を調製する
。この混合は、異なる区画間のシールを破ることによって実施されてよいが、それは、異
なる原液を、異なる区画から、混合して透析流体にするための流体調製ユニットに至らせ
ることによって実施されてもよい。

該処理流体は、ベットサイド用のバッグ中０．５〜８Ｌの濃縮体積から調製、または、
これもまたベットサイド用のキャニスター中５〜２０Ｌの濃縮体積から調製されてよい。
該処理流体は、３００〜１０００Ｌの体積で中央タンク中の濃縮物から調製されてもよい
。

該濃縮物は、希釈して原液にし、それを流体調製ユニット内でさらに混合して透析流体
にするための乾燥濃縮物として提供されてもよい。

上に記述されている通り、該透析流体は、酸／塩基緩衝液系のための酸を含有する。最
も一般的には、透析流体内で使用される酸は酢酸である。乳酸は、透析流体に含まれるべ
き別の適当な酸である。

ヘパリンは、透析中の抗凝固のための薬剤として、たとえば、上に記載されている血液
透析方法における抗凝固剤として使用されるが、その欠点により、シトレートが血液透析
における代替の抗凝固剤として導入および開発されてきた。

上に記載されている通り、該透析流体は、透析流体としてのそれの使用の前の２または
多部分溶液として提供される。２部分溶液は、酸溶液および塩基溶液を含む。しかしなが
ら、これらの２部分溶液の酸溶液は、複合体を形成するとともに濃縮物溶液中に沈殿して
よい構成成分を含む。両溶液は混合されて、中性の患者対応溶液を形成する。

しかしながら、セレンを含む今日入手可能な透析製剤がない。

透析製剤は、電解質の濃度およびｐＨに関して実質的に生理学的に許容されるべきであ
る。

最も一般的には、処理流体、たとえば透析流体および補充流体は、濃縮物から、たとえ
ば、処置の時点まで互いに分離して保持されている流体として提供される。次いで、それ
らは使用準備済処理流体として調製される。

該濃縮物は異なる形態であってよく、重炭酸緩衝剤濃縮物は通常乾燥粉末の形態であり
、一方、電解質の濃縮物は流体の形態である。選択される電解質の濃縮物に依存して、塩
化ナトリウムは粉末形態で提供されてよい。粉末の形態における濃縮物は、他の部分と混
合する前に希釈剤で溶解される。希釈剤は、好ましくは滅菌水または電解質のない水であ
る。

該濃縮物は、１：３５、１：４５または１：２００に従った希釈を通常意図する。

市場で市販されている濃縮物がある。処理流体に適当な製品の例は、Ｓｏｆｔｐａｃ（
商標）、ＳｅｌｅｃｔＢａｇ（商標）Ｏｎｅであり、Ｈｅｍｏｓｏｌは処理流体に適当な
製品である。その上、濃縮物の形態におけるシトレート含有製剤、たとえば、Ｓｅｌｅｃ
ｔＢａｇ（商標）ＣｉｔｒａｔｅおよびＰｒｉｓｍｏｃｉｔｒａｔｅ（商標）が入手可能
である。これらは、ここで記載されている透析流体のための基盤を形成してよい。

本発明の一態様において、透析処置のための透析製剤は、濃縮物として提供されてよい
。

本発明の別の態様、透析処置のための透析製剤は、使用準備済流体として、したがって
使用準備済処理流体、たとえば透析流体または補充流体として提供されてよい。

本発明の一態様は、微量元素セレン（Ｓｅ）を含む透析製剤であって、クロミウム（Ｃ
ｒ）、マンガン（Ｍｎ）および銅（Ｃｕ）を本質的に含まない、透析製剤である。ここで
記載されている通りのセレン（Ｓｅ）を含む異なる透析製剤は、クロミウム（Ｃｒ）、マ
ンガン（Ｍｎ）および銅（Ｃｕ）から選択される微量元素の１種以上を本質的に含まない
。たとえば、透析製剤はクロミウム（Ｃｒ）を本質的に含まないか、または透析製剤はマ
ンガン（Ｍｎ）を本質的に含まないか、または透析製剤は銅（Ｃｕ）を本質的に含まない
。別の透析製剤は、クロミウム（Ｃｒ）およびマンガン（Ｍｎ）を本質的に含まない。

該透析製剤は、アルミニウム（Ａｌ）およびヒ素（Ａｓ）を本質的に含んでいなくても
よい。これらの微量元素は不利な効果を有し、可能なかぎり流体中では回避されるべきで
ある。

本発明の一態様は、微量元素セレン（Ｓｅ）を含む透析製剤であって、透析製剤は、亜
セレン酸ナトリウム五水和物、塩化ナトリウム、塩酸および水からなるものではないとい
う条件である、透析製剤である。

本発明の別の態様は、微量元素セレン（Ｓｅ）を含む組成物であって、前記組成物は、
クロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、銅（Ｃｕ）を本質的に含まないという条件であ
り、該組成物は、亜セレン酸ナトリウム五水和物、塩化ナトリウム、塩酸および水からな
るものではない、組成物が本発明によって提供される。

該透析製剤は、ホスフェートを含んでいてもよい。ホスフェートは、０〜１．３ｍＭの
濃度で、好ましくは０．６〜１．２ｍＭの濃度で、より好ましくは０．８〜１．０ｍＭの
濃度で存在していてよい。

間欠的透析処置を意図する透析製剤（製剤Ａ）、使用準備済組成物は、以下の構成成分
を含んでいてよい：
ナトリウムＮａ⁺ １３０〜１５０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０〜０，７５ｍＭ
カルシウムＣａ²⁺ １〜１，７５ｍＭ
酸（たとえば、アセテート、ラクテート）３〜４ｍ当量／Ｌ
グルコース０〜２ｇ／ｌ
重炭酸イオン（ＨＣＯ₃ ^-）２０〜４０ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
腹膜透析処置を意図する透析製剤（製剤Ｂ）、使用準備済製剤は、以下の構成成分を含
んでいてよい：
グルコース０〜４．５％
グルコースポリマー０〜８％
ナトリウムＮａ⁺ １１０〜１３２ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．２５〜０，４ｍＭ
カルシウムＣａ²⁺ １〜２ｍＭ
酸（たとえば、アセテート、ラクテート）３０〜４０ｍ当量／Ｌ
重炭酸イオン（ＨＣＯ₃ ^-）３０〜４０ｍＭ
アミノ酸１〜１．５％
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
処理流体として適当な透析製剤（製剤Ｃ）は、下記に提供および表されている。処理流
体は、透析流体としてと補充流体としての両方で使用することができる。補充流体として
使用される場合、それは、希釈前、希釈後、またはそれらの組合せとして与えられてよい
。
カルシウムＣａ²⁺ １．７５ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．５ｍＭ
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
ラクテート３．０ｍＭ
ＨＣＯ₃ ^- ３２ｍＭ
グルコース４〜７ｍＭ
ホスフェート０．６〜１．３ｍＭ
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
製剤Ａ、ＢおよびＣは、電気的中性を得るために、たとえば９０〜１１５ｍＭ、たとえ
ば１０９．５〜１１３．５ｍＭの量で塩化物Ｃｌ^-を含んでいてもよい。

別の態様は、以下を含む透析製剤（製剤Ｄ）である：
カルシウムＣａ²⁺ １．７５ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．５ｍＭ
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
ラクテート３．０ｍＭ
重炭酸イオンＨＣＯ₃ ^- ３２ｍＭ
グルコース４〜７ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
透析製剤は、電気的中性を得るために、たとえば９０〜１１５ｍＭ、たとえば１０９．
５〜１１３．５ｍＭの量で塩化物Ｃｌ^-を含んでいてもよい。

製剤Ｄは、透析流体としてまたは補充流体として製剤Ｃと組み合わせてよく、ここで、
透析製剤の１種は、ホスフェート、たとえば０．６〜１．３ｍＭの量を含有する。さらに
、透析製剤は、１．４〜２．７μＭのルビジウムを含んでいてよい。

さらなる態様は、以下を含む透析製剤（製剤Ｅ）（補充流体）である
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カルシウムＣａ²⁺ １．２５ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．６ｍＭ
カリウムＫ⁺ ４．０ｍＭ
重炭酸イオンＨＣＯ₃ ^- ３０ｍＭ
ホスフェート１．２ｍＭ
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
透析製剤は、電気的中性を得るために、たとえば９０〜１１５ｍＭ、たとえば１０９．
５〜１１３．５ｍＭの量で塩化物Ｃｌ^-を含んでいてもよい。

２種の流体、製剤Ｄおよび製剤Ｅの何れも、透析処置において補充流体としてまたは透
析流体としての何れかで使用することができる。

製剤Ｄは、それぞれ透析流体および補充流体として透析処置において製剤Ｅとの組合せ
で使用することができる。

製剤Ｆは、間欠的透析処置を意図する透析製剤を表し、該使用準備済製剤は、以下の構
成成分を含んでいてよい。
製剤Ｆ：
ナトリウムＮａ⁺ １３０〜１５０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０〜０，７５ｍＭ
カルシウムＣａ²⁺ １〜１，７５ｍＭ
酸（たとえば、アセテート、ラクテート）３〜４ｍ当量／Ｌ
グルコース０〜２ｇ／ｌ
重炭酸イオン（ＨＣＯ₃ ^-）２０〜４０ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレンＳｅ０．５〜２．５μＭ
ルビジウムＲｂ１．１〜４．７μＭ
銅Ｃｕ６．２〜１５．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１５．５μＭ
透析製剤の少なくとも１種は、透析処置に組み合わせる場合、微量元素を含有する。

透析製剤は、乾燥粉末濃縮物として提供されてもよい。血液透析処置を意図する、透析
酸前駆体とも呼ばれる乾燥濃縮物は、酸、少なくとも１種のマグネシウム塩、少なくとも
１種のカルシウム塩、グルコース、および任意にカリウム塩を含む粉末であってよい。好
ましくは、マグネシウム塩およびグルコースは、無水の構成成分として存在する。透析前
駆体製剤は次いで、好ましくは、３８℃／９０％ＲＨで０．３ｇ／ｍ２／ｄ未満の蒸気透
過率を有する耐湿容器中に貯蔵される。

マグネシウム塩は、無水塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネ
シウム、乳酸マグネシウム、α−ケトグルタル酸マグネシウムおよび塩化マグネシウム４
．５−水和物を含む群から選択されてよい。

カルシウム塩は、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、無水塩化カルシ
ウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウムおよびα−ケトグル
タル酸カルシウムを含む群から選択されてよい。酸は、乾燥粉末形態で入手可能な任意の
生理学的に許容される酸から選択されてよい。酸は、以下に限定されないが、乳酸、グル
コン酸、グルコノ−δ−ラクトン、Ｎ−アセチルシステインおよびα−リポ酸から選択さ
れてよい。

透析酸前駆体は次いで、重炭酸イオン含有濃縮物と、および任意に塩化ナトリウム含有
濃縮物と組み合わせてよい。透析酸前駆体は、ＷＯ２０１１１６１０５５およびＷＯ２０
１１１６１０５６にさらに記載されている。

乾燥粉末濃縮物は、下記に記載されている（製剤Ｇ）：
ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化ナトリウム３５００１００
塩化カリウム０〜１４００〜４
グルコン酸マグネシウム１７．５〜３５０．５〜１
塩化カルシウム
二水和物３５〜６１．２５１〜１．７５
酸^* １０５３
グルコース無水１９４．４５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
^*酸の量は、ｍ当量／Ｌで示されている。
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

別の態様において、乾燥粉末濃縮物は、以下を含む（製剤Ｈ）：
ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化ナトリウム３５００１００
塩化カリウム０〜１４００〜４
乳酸マグネシウム１７．５〜３５０．５〜１
グルコン酸カルシウム３５〜６１．５１〜１．７５
酸^* １０５３
グルコース無水１９４．４５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
^*酸の量は、ｍ当量／Ｌで示されている。
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

この濃縮物は、０．６〜１．８μＭのセレンの濃度を有する使用準備済流体を提供する
ための量でセレンを含む。

製剤Ｇおよび製剤Ｈは、希釈度１：３５または１：４５を意図する。

微量元素、たとえばセレンおよびルビジウムを含む乾燥粉末濃縮物のための基礎を構成
してよい濃縮物は、ＷＯ２０１１１６１０５５にさらに記載されている。

製剤Ｉは、セレン／ルビジウムを含む濃縮物であり、使用準備済流体中への希釈度１：
２００を意図する：
ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化カリウム０〜８０００〜４
グルコン酸マグネシウム１００〜２０００．５〜１
塩化カルシウム
二水和物２００〜３５０１〜１．７５
酸^* ６００３
グルコース無水１１１０５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
^*酸の量は、ｍ当量／Ｌで示されている。
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

製剤Ｊは、使用前の希釈度１：２００を意図する透析製剤でもある。

ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化カリウム０〜８０００〜４
乳酸マグネシウム１００〜２０００．５〜１
グルコン酸カルシウム２００〜３５０１〜１．７５
酸^* ６００３
グルコース無水１１１０５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
^*酸の量は、ｍ当量／Ｌで示されている。
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

製剤Ｉおよび製剤Ｊは、使用準備済透析流体中へのナトリウム含有濃縮物および重炭酸
イオン含有濃縮物と組み合わせるべきであり、両方とも好ましくは乾燥粉末濃縮物として
提供される。乾燥粉末濃縮物、たとえば製剤Ｉは、ＷＯ２０１１１６１０５６にさらに記
載されている。

ここで下記に挙げられる透析製剤は、シトレート含有透析製剤である。

本発明の一態様において、シトレート含有透析製剤は、０．１〜１１６０ｍＭのシトレ
ートおよび０．６〜１．８μＭのセレン；好ましくは０．１〜４０ｍＭのシトレートおよ
び０．６〜１．８μＭのセレンを含む。シトレート含有透析流体は、抗凝固流体ならびに
処理流体である。

本発明の一態様において、シトレート含有透析製剤（製剤１）は、それが抗凝固流体ま
たは処理流体として持続的透析処置、したがって急性腎臓障害を有する患者の処置を意図
する場合、以下の構成成分を含む：
ナトリウム、Ｎａ⁺ １２０〜１５０ｍＭ
マグネシウム、Ｍｇ²⁺ ０〜１．１ｍＭ
ラクテート０〜４ｍＭ
重炭酸イオン０〜４０ｍＭ
シトレート０．１〜１１６０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
グルコース０〜７ｍＭ
カルシウム、Ｃａ²⁺ ０〜３ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウム、Ｒｂ０〜４．２μＭ
コバルト、Ｃｏ０〜０．０２μＭ
モリブデン、Ｍｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛、Ｚｎ０〜１１μＭ
より具体的に、使用準備済みのシトレート含有透析製剤（製剤２）は、以下の組成を有
してよい：
ナトリウム、Ｎａ＋１３６〜１４６ｍＭ
カリウム、Ｋ＋０〜５．０ｍＭ
マグネシウム、Ｍｇ２＋０．７〜１．１ｍＭ
カルシウム、Ｃａ２＋２．２〜２．６ｍＭ
重炭酸イオン、ＨＣＯ３− １５〜３５ｍＭ
シトレート０．１〜４０ｍＭ
グルコース０〜６ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウム、Ｒｂ０〜４．２μＭ
コバルト、Ｃｏ０〜０．０２μＭ
モリブデン、Ｍｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛、Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

本発明の一態様において、シトレート含有透析製剤（製剤３）は、それが抗凝固流体ま
たは処理流体として持続的透析処置、したがって急性腎臓障害を有する患者の処置を意図
する場合、以下の構成成分を含む。
ナトリウム、Ｎａ⁺ １２０〜１５０ｍＭ
マグネシウム、Ｍｇ²⁺ ０〜１．１ｍＭ
ラクテート０〜４ｍＭ
重炭酸イオン０〜４０ｍＭ
シトレート０．１〜１１６０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
グルコース０〜７ｍＭ
カルシウム、Ｃａ²⁺ ０〜３ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．５〜１．８μＭ
ルビジウム、Ｒｂ０〜４．７μＭ
コバルト、Ｃｏ０〜０．０２μＭ
モリブデン、Ｍｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛、Ｚｎ０〜１２，３μＭ
銅、Ｃｕ０〜１５．７μＭ
本発明の一態様において、シトレート含有透析製剤（製剤４）は、持続的透析処置、し
たがって急性腎臓障害を有する患者の処置を意図する場合、以下の構成成分を含む：
ナトリウム、Ｎａ⁺ １２０〜１５０ｍＭ
マグネシウム、Ｍｇ²⁺ ０〜０．７５ｍＭ
ラクテート０〜４ｍＭ
重炭酸イオン０〜４０ｍＭ
シトレート０〜１１６０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
グルコース０〜７ｍＭ
カルシウム、Ｃａ²⁺ ０〜３ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

シトレート含有透析製剤（製剤５）が間欠的透析処置を意図する場合、使用準備済製剤
は、以下の構成成分を含んでいてよい：
ナトリウム、Ｎａ⁺ １３０〜１５０ｍＭ
カリウム、Ｋ⁺ ０〜４ｍＭ
マグネシウム、Ｍｇ²⁺ ０〜０．７５ｍＭ
カルシウム、Ｃａ²⁺ ０．５〜２．２５ｍＭ
シトレート０．２５〜６ｍＭ
グルコース０〜２ｇ／ｌ
重炭酸イオン、ＨＣＯ₃ ^- ２０〜４０ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウム、Ｒｂ０〜４．２μＭ
コバルト、Ｃｏ０〜０．０２μＭ
モリブデン、Ｍｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛、Ｚｎ０〜０．７６μＭ
を含んでいてもよい。

製剤５の例は、０，６７〜１ｍＭのシトレートを含有する。カルシウムは、１〜１，７
５ｍＭの濃度で存在していてよい。

シトレート含有透析製剤（製剤６）が腹膜透析処置を意図する場合、
該使用準備済透析製剤は、以下の構成成分を含んでいてよい：
グルコース０〜５％
グルコースポリマー０〜１０％
ナトリウム、Ｎａ⁺ １００〜１３２ｍＭ
マグネシウム、Ｍｇ²⁺ ０．２５〜０，７５ｍＭ
カルシウム、Ｃａ²⁺ １〜３ｍＭ
ラクテート０〜４０ｍＭ
重炭酸イオン（ＨＣＯ₃ ^-）０〜４０ｍＭ
アミノ酸０〜２％
シトレート０．０１〜１０ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

本発明の一態様において、シトレート含有製剤は、セレンを含む抗凝固流体である。

この抗凝固流体は、８〜５０ｍＭのシトレート、たとえば１０〜４０ｍＭのシトレート
およびセレンを含んでいてよい。抗凝固流体は、使用準備済透析製剤である。

本発明の別の態様において、多部分流体系が提供される。この多部分流体系は、抗凝固
流体および少なくとも１種の処理流体を含み、ここで、該抗凝固流体は少なくとも８ｍＭ
のシトレートおよび０〜１２２μＭのセレンを含み、少なくとも１種の処理流体は０．５
〜８ｍＭのシトレートおよび０〜３μＭのセレン、たとえば０〜１．８μＭのセレンを含
むが、ただし、抗凝固流体および処理流体の少なくとも１つはセレンを含有するという条
件である。多部分流体系、およびその系は、ＷＯ２０１０１１２５３８に記載されている
。

多部分流体系（製剤７）は、下に記載されている通り、抗凝固流体、透析流体および補
充流体（後）を含んでいてよい。
抗凝固流体：
シトレート／クエン酸１０〜１１６０ｍＭ
ナトリウムＮａ＋１３５〜１４０ｍＭ
カリウムＫ＋０．４ｍＭ
グルコース０〜７ｍＭ
ホスフェート０〜１．２ｍＭ
セレンＳｅ２．５〜１２２μＭ
ルビジウムＲｂ０〜２１５μＭ
コバルトＣｏ０〜１．３６μＭ
モリブデンＭｏ０〜１．６７μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜６１．２μＭ
抗凝固流体は、処理流体、たとえば以下の組成を有する透析流体および補充後流体と組
み合わせられる。ルビジウムは、たとえば４．６８〜２１５μＭの量で存在していてよい
。透析製剤は、０．５０〜６１．２μＭの量で亜鉛を含んでいてよい。
透析流体：
マグネシウム、Ｍｇ²⁺ ０〜０．９ｍＭ
ナトリウム、Ｎａ⁺ １２０〜１５０ｍＭ
ラクテート０〜４ｍＭ
重炭酸イオン０〜３０ｍＭ
シトレート０〜６ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
グルコース０〜７ｍＭ
カルシウム、Ｃａ²⁺ ０〜３ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。
補充後流体：
マグネシウム、Ｍｇ²⁺ ０〜０．９ｍＭ
ナトリウム、Ｎａ⁺ １２０〜１５０ｍＭ
ラクテート０〜４ｍＭ
重炭酸イオン０〜３２ｍＭ
シトレート０〜６ｍＭ
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ
グルコース０〜７ｍＭ
カルシウム、Ｃａ²⁺ ０〜３ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

本発明の別の態様は、以下の抗凝固流体、透析流体および補充後流体を含む多部分系（
製剤８）である。
抗凝固流体
シトレート１２ｍＭ
ナトリウムＮａ１３６ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜０．７６μＭ
を含んでいてもよい。

抗凝固流体は、約１０６ｍＭの量で塩化物Ｃｌ^-を含んでいてもよい。
透析流体
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．５ｍＭ
ナトリウム、Ｎａ⁺ １４０ｍＭ
塩化物Ｃｌ^- １０６ｍＭ
ラクテート３ｍＭ
重炭酸イオンＨＣＯ₃ ^- ３２ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルト０〜０．０２μＭ
モリブデン０〜０．０２μＭ
亜鉛０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。
補充流体
カルシウムＣａ²⁺ １．２５ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．６ｍＭ
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ４．０ｍＭ
塩化物Ｃｌ^- １１５．９ｍＭ
重炭酸イオンＨＣＯ₃ ^- ３０ｍＭ
ホスフェートＨＰＯ₄ ^2- １．２ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

本発明のさらなる態様は、以下の抗凝固流体、透析流体および補充後流体を含む多部分
系（製剤９）である。
抗凝固流体
シトレート１８ｍＭ
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
塩化物Ｃｌ^- ８６ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。
透析流体
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．７５
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ４ｍＭ
塩化物Ｃｌ^- １２０．５ｍＭ
ラクテート０〜３ｍＭ
重炭酸イオンＨＣＯ₃ ^- ２２ｍＭ
グルコース６．１ｍＭ
ホスフェート０〜１．３ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。
補充流体
カルシウムＣａ²⁺ １．２５ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．６ｍＭ
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カリウムＫ⁺ ４．０ｍＭ
塩化物Ｃｌ^- １１５．９ｍＭ
重炭酸イオンＨＣＯ₃ ^- ３０ｍＭ
ホスフェート１．２ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

本発明の一態様において、シトレート含有製剤（製剤１０）は、以下の流体を含む多部
分流体系の一部である：
抗凝固流体：
カルシウムＣａ²⁺ ２．０〜２．４ｍＭ（２．２５）
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．８〜１．０ｍＭ（０．９）
ナトリウムＮａ⁺ １３０〜１５０ｍＭ（１４０）
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ（３）
塩化物Ｃｌ^- ４０〜８０ｍＭ（５９）
ホスフェート（合計）０〜１．２ｍＭ（０．８）
シトレート（合計）１８〜４０ｍＭ（３０）
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜２．７μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

処理流体（透析流体および補充流体と同じまたは異なる）：
処理流体：
ナトリウムＮａ⁺ １３０〜１５０ｍＭ、（たとえば１４０ｍＭ）
カルシウムＣａ²⁺ ２．０〜２．４ｍＭ（たとえば２．１）
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．８〜１．０ｍＭ（たとえば０．８５）
カリウムＫ⁺ ０〜４ｍＭ（たとえば３）
塩化物Ｃｌ^- １００〜１４０ｍＭ（たとえば１２０）
ホスフェート（合計）０〜１．２ｍＭ（たとえば０．８）
シトレート（合計）３〜７ｍＭ（たとえば５）
ＨＣＯ₃ ^-（合計）１６ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

製剤１０の具体例は、製剤１１として下記に表されている。この多部分系は、透析流体
および補充流体と同様に適当な抗凝固流体（製剤１１Ａ）および処理流体（製剤１１Ｂ）
を含む：
抗凝固流体（製剤１１Ａ）：
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カルシウムＣａ²⁺ ２．２５ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．９ｍＭ
カリウムＫ⁺ ３ｍＭ
塩化物Ｃｌ^- ５９ｍＭ
ホスフェート（合計）０．８ｍＭ
シトレート（合計）３０ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該透析製剤は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

処理流体（製剤１１Ｂ）：（透析流体および補充流体と同じまたは異なる）
ナトリウムＮａ⁺ １４０ｍＭ
カルシウムＣａ²⁺ ２．１ｍＭ
マグネシウムＭｇ²⁺ ０．８５ｍＭ
カリウムＫ⁺ ３ｍＭ
塩化物Ｃｌ^- １２０ｍＭ
ホスフェート（合計）０．８ｍＭ
シトレート（合計）５ｍＭ
ＨＣＯ₃ ^-（合計）１６ｍＭ
セレン、Ｓｅ０．６〜１．８μＭ
任意に、該組成物は、
ルビジウムＲｂ０〜４．２μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０２μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１１μＭ
を含んでいてもよい。

本発明の一態様において、セレンを含むシトレート含有透析製剤は、乾燥粉末濃縮物と
して提供される。

シトレート含有透析製剤は、乾燥粉末濃縮物として提供されてもよい。血液透析処置を
意図する、乾燥粉末濃縮物または透析酸前駆体とも呼ばれる乾燥濃縮物は、酸、少なくと
も１種のマグネシウム塩、少なくとも１種のカルシウム塩、グルコース、および任意にカ
リウム塩を含む粉末であってよい。好ましくは、マグネシウム塩およびグルコースは、無
水の構成成分として存在する。透析前駆体組成物は次いで、好ましくは、３８℃／９０％
ＲＨで０．３ｇ／ｍ２／ｄ未満の蒸気透過率を有する耐湿容器中に貯蔵される。酸は、乳
酸、クエン酸、グルコン酸、グルコノ−δ−ラクトン、Ｎ−アセチルシステインおよびα
−リポ酸から選択されてよい。

マグネシウム塩は、無水の塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグ
ネシウム、乳酸マグネシウム、α−ケトグルタル酸マグネシウムおよび塩化マグネシウム
４．５−水和物を含む群から選択されてよい。

カルシウム塩は、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、無水塩化カルシ
ウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウムおよびα−ケトグル
タル酸カルシウムを含む群から選択されてよい。

乾燥粉末濃縮物は、使用準備済溶液中に希釈されることを意図する。構成成分の濃度は
、希釈Ａ濃縮物溶液中の濃度を意味する「ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度」として、および使
用準備済透析溶液中の濃度を意味するＲＦＵＤＳとして記述されている。

別の態様（製剤１２）において、乾燥粉末濃縮物は、以下を含む
ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化ナトリウム３５００１００
塩化カリウム０〜１４００〜４
グルコン酸マグネシウム１７．５〜３５０．５〜１
塩化カルシウム二水和物３５〜６１，２５１〜１．７５
クエン酸３５１
グルコース無水１９４．４５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜８．４μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０４μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜１．５２μＭ
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

代替の態様は、以下に記載されている（製剤１３）：
ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化ナトリウム３５００１００
塩化カリウム０〜１４００〜４
乳酸マグネシウム１７．５〜３５０．５〜１
グルコン酸カルシウム３５〜６１，２５１〜１，７５
クエン酸３５１
グルコース無水１９４．４５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜８．４μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０４μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜２２μＭ
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

製剤１２および製剤１３は、希釈度１：３５または１：４５を意図する。

これらの濃縮物は、０．６〜１．８μＭのセレンの濃度を有する使用準備済流体を提供
するための量でセレンを含む。

本発明の別の態様は、セレンを含む乾燥粉末濃縮物の形態におけるシトレート含有透析
製剤（製剤１４）である。製剤１４は、使用準備済流体中への希釈度１：２００を意図す
る：
ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化カリウム０〜８０００〜４
グルコン酸マグネシウム１００〜２０００．５〜１
塩化カルシウム２００〜３５０１〜１，７５
クエン酸２００１
グルコース無水１１１０５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜８．４μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０４μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜２２μＭ
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

代替の製剤は、下記に表されている（製剤１５）。その上、この製剤は、セレンを含む
シトレート含有製剤であり、希釈度１：２００を意図する。

ＤＡＣＳ（ｍＭ）中の濃度ＲＦＵＤＳ（ｍＭ）中の濃度
塩化カリウム０〜８０００〜４
乳酸マグネシウム１００〜２０００．５〜１
グルコン酸カルシウム２００〜３５０１〜１，７５
クエン酸２００１
グルコース無水１１１０５．５５
セレンＳｅ０．６〜１．８μＭ
ルビジウムＲｂ０〜８．４μＭ
コバルトＣｏ０〜０．０４μＭ
モリブデンＭｏ０〜０．０２μＭ
亜鉛Ｚｎ０〜２２μＭ
微量元素の量は、ＲＦＵＤＳ中の濃度である。

製剤１４および製剤１５は、使用準備済透析流体中へのナトリウム含有濃縮物および重
炭酸イオン含有濃縮物と組み合わせるべきであり、両方とも乾燥粉末濃縮物として提供さ
れてよい。乾燥粉末濃縮物は、ＷＯ２０１１１６１０５６にさらに記載されている。
実験データ
微量元素濃度を、透析セッションの最後に、血液透析（ＨＤ）患者から得られた廃液中
で分析した。それらの濃度は（表Ａにまとめられている）、微量元素の実損失を反映して
いるが、それは、タンパク質に結合されている該微量元素の一部が、血漿における測定濃
度から予想されるものより低い実際の損失であるからである。

さらに、透析患者、血漿、全血および廃液の微量元素の状態を調査するため、微量元素
Ｃｒ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｓｅ、Ｍｏ、ＲｂおよびＺｎの含有量を検査した。血液試料を
透析の開始に、ならびに透析セッションの最後に合わせて採取した。廃液試料を透析セッ
ションのほぼ最後に採取した（表Ａ）。これを健康対照群からの血液試料と比較した。加
えて、我々は、糖尿病を伴う、または伴わない血液透析患者において、任意の微量元素Ａ
ＧＥ−形成、酸化ストレスおよび炎症の間に任意の相関関係があるかどうかも調査した。
材料および方法
患者およびサンプリング
該研究には、４７人の血液透析患者が参加した。これらの４７人の血液透析患者（３４
人の女性および１３人の男性）を、非糖尿病の３０人および真性糖尿病を有する１７人に
分割し、平均年齢は６７であった（表１）。全ての患者は、１週当たり３〜４回の３〜５
時間の透析を受けた。微量元素分析のための全血および血漿試料を、週半ばの透析処置前
後に６ｍｌの微量元素非含有ＥＤＴＡチューブ（ＢＤｖａｃｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商
標）、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎ）の中に得た。加えて、処置後に、廃液試料を
５０ｍｌの微量元素非含有のチューブの中に採取した。加えて、同じ試料を健康対照群か
ら一度に採取した。対照群には、５１人の人間（２０人の女性および３１人の男性）が含
まれており、平均年齢は２２であった。
微量元素分析
全ての微量元素の分析を、誘導結合プラズマ−質量分光分析法（ＩＣＰ−ＭＳ；Ｔｈｅ
ｒｍｏＸ７、ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｗｉｎｓｆｏｒｄ、ＵＫ）によって
実施した。血漿および血液について、２５０μＬの試料体積をＢａｒａｎｙらに従ってア
ルカリ溶液で１０倍に希釈した。廃液を酸性条件において分析、即ち、濃硝酸（ＨＮＯ₃
）を２％の最終濃度まで試料に添加した。担体／濯ぎ流体として希釈溶液または２％のＨ
ＮＯ₃を使用し、試料をセグメントフローモードで導入した。分析的正確性を、基準材料
（ＳＥＲＯＮＯＲＭＴｒａｃｅＥｌｅｍｅｎｔｓＢｌｏｏｄ／Ｓｅｒｕｍ；ＳＥＲ
ＯＡＳ、Ｂｉｌｌｉｎｇｓｔａｄ、Ｎｏｒｗａｙ）に対して、および廃液溶液について
（ＲｉｖｅｒｉｎｅＷａｔｅｒＲｅｆｅｒｅｎｃｅＭａｔｅｒｉａｌｆｏｒＴ
ｒａｃｅＭｅｔａｌｓ、ＳＬＲＳ−２；ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏ
ｕｎｃｉｌＣａｎａｄａ、ＯｔｔａｗａＣａｎａｄａ）確認した。対照試料について
得られた値は、推奨および認定された濃度との良好な一致を示した［１５］。
ＡＧＥ形成
血漿ペントシジン試料を、透析処置前後に２４人の非糖尿病のおよび１６人の糖尿病の
ＨＤ患者から採取し、５１人の健康な対照からの血漿ペントシジン試料と比較した。試料
を前記の通りＨＰＬＣによって分析した［１３］。
急性炎症
血漿試料を、２４人の非糖尿病のおよび１６人の糖尿病のＨＤ患者から透析前後に採取
し、５１人の健康な対照からの血漿試料と比較した。ＨｕｍａｎＰｅｎｔｒａｘｉｎ
３／ＴＳＧ−１４ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＥＬＩＳＡを使用し、製造者の指示（Ｒ＆Ｄ
ｓｙｓｔｅｍｓ）に従って、試料をＰＴＸ−３について分析した。
酸化ストレス
血漿試料を、２４人の非糖尿病のおよび１６人の糖尿病のＨＤ患者から透析前後に採取
し、５１人の対照対象からの血漿試料と比較した。「高感度の８−ＯＨｄＧｃｈｅｃｋ
ＥＬＩＳＡ」を使用することによって、製造者の指示（Ｆｉｓｃｈｅｒｓｃｉｅｎｔ
ｉｆｉｃ）に従って、分析を実施した。
統計
全てのデータは、平均値±ＳＥＭとして示されている。ＡＧＥ、炎症および酸化ストレ
スのためのマーカーは、同じ試料の２つの分析の平均値として示されている。異なる群、
即ち、全てのＨＤ患者、ＨＤ非糖尿病、ＨＤ糖尿病および健康な対照を、ｔ検定またはＡ
ＮＯＶＡによって比較および評価し、各患者の透析前後に採取された試料を、ＡＮＯＶＡ
、対応ｔ検定によって分析した。
結果
微量元素
微量元素の全血分析は、金属の合計血液含有量を表し、２つの部分、細胞内および細胞
外に分割することができる。細胞外区画は、非含有相および複合体結合相にさらに分割す
ることができる。細胞外部分の非含有部分は透析膜を通じて自由に交換可能であり、一方
、複合体結合部分は部分的に交換可能であってよい。

クロミウムは、血液と血漿の両方に、対照と比較してＨＤ患者のほうがより高い濃度で
見出された（３．３±０．３μｇ／ｌの透析前血漿および０．３±０．０２μｇ／ｌの血
漿対照、Ｐ＜０．００１）（表１）。クロミウム濃度は、透析処置中血漿と血液の両方に
最大６０％まで（図２）、糖尿病ならびに非糖尿病の患者において有意に増加された（Ｐ
＜０．００１）（図１Ａ）。非糖尿病群のほうが、透析後に糖尿病ＨＤ群と比較してより
高い血漿クロミウム濃度を有していた（３．８±０．４μｇ／ｌおよび２．５±０．４μ
ｇ／ｌ、Ｐ＝０．００４）（図１Ａ）。

マンガン濃度は、対照と比較して全てのＨＤ患者において透析の前の２倍高かった（１
７±１．３μｇ／ｌおよび９．２±０．４μｇ／ｌ、Ｐ＜０．００１）、（表１）。２つ
のＨＤ群間に差異はなかったが、両ＨＤ群は、透析中の血液試料においてマンガンの有意
な増加を示した（非糖尿病ＨＤ患者については１７±１．３μｇ／ｌが１９±１．４μｇ
／ｌに増加、および糖尿病ＨＤについては１７±２．１μｇ／ｌから２０±２．７μｇ／
ｌに増加、Ｐ＜０．００１およびＰ＝０．０３７）（図１Ｂ）。

コバルトは、全てのＨＤ患者の血漿と全血試料の両方で見出された。コバルトの濃度は
、対照に比較して全てのＨＤ患者において増加された（ＨＤ患者の透析前の血漿において
０．６±０．０３μｇ／ｌ、および対照からの血漿において０．４±０．０２μｇ／ｌ、
Ｐ＜０．００１）（表１）。糖尿病と非糖尿病ＨＤ患者の両方において透析中に血漿コバ
ルト濃度が約１５％増加した（図１Ｃおよび２）。

銅は全ての試料に存在し、最高濃度は血漿において見出された。血漿と全血の両方にお
ける濃度は、約４％、透析中にわずかに増加した（図２）。対照と比較して、糖尿病ＨＤ
患者は、全ての血液試料において有意により高い銅濃度を有していた（１０５９±４５μ
ｇ／ｌの血漿対照、および血漿糖尿病ＨＤ患者から１１７３±５６μｇ／ｌ、Ｐ＝０．０
１８）。だが、糖尿病および非糖尿病のＨＤ患者間における銅濃度の有意な差異はなかっ
た（図１Ｄ、表１）。

亜鉛濃度は、全ての群における血漿と比較して、全血試料で１０倍高かった（表１）。
亜鉛濃度は、血漿と全血の両方において約５％、透析中にわずかに増加した（図２）。対
照と比較して、全ての透析患者において有意なより高い亜鉛濃度が見られた（５６１０±
１３８μｇ／ｌの透析前全血、および５１８９±１２４μｇ／ｌの全血対照、Ｐ＝０．０
２５）（表１）。しかしながら、２つの異なるＨＤ群を別々に比較した場合、より高い亜
鉛濃度は、対照と比較して非糖尿病ＨＤ群からの全血試料においてのみ有意であった、Ｐ
＝０．０３２、（図１Ｅ）。

セレン濃度は、対照と比較して全てのＨＤ患者において有意により低く、最高濃度は全
血において見出された。値は透析中にわずかに増加したが、健康な対照の正常レベルに達
しなかった、Ｐ＜０．００１（表１、図２）。セレンの最低濃度は糖尿病ＨＤ群において
見出され、共にＨＤ処置前後の血液および血漿レベルを比較して２つのＨＤ群間で有意な
差異があった（非糖尿病ＨＤ患者からの透析前の血液試料において７０±２．６μｇ／ｌ
、および糖尿病ＨＤ患者からの透析前の血液試料において５９±４μｇ／ｌ、Ｐ＝０．０
１８；ならびに異なるＨＤ群における透析前の血漿試料において５８±２μｇ／ｌおよび
４４±３μｇ／ｌ、Ｐ＜０．００１）。糖尿病ＨＤ患者は、透析中に全血においてセレン
の有意な増加も示した、Ｐ＝０．００４５（図１Ｆ）。その上、前に記述されている通り
、糖尿病ＨＤ患者においてセレンと８−ＯＨｄＧとの間に有意な相関関係があった（図４
）。

ルビジウムは全血試料において優勢に見出され、濃度は対照試料に比較して全てのＨＤ
患者において半分低減された、Ｐ＜０．００１（表１）。濃度は、透析中に血漿において
約２０％さらに減少した（図２）。ＨＤ群間にルビジウム濃度の差異はなかった（図１Ｇ
）。

全てのＨＤ患者におけるモリブデンの濃度は、血漿に最高濃度を有する対照対象におけ
るものより高かった（表１）。濃度は、透析処置中に血漿と全血の両方において約５０％
減少し（図２）、対照濃度にほぼ達した（表１）（図１Ｈ）。モリブデンの最高濃度は、
透析前の糖尿病群において見出され、ここで、値も透析中に５０％、有意に低減された（
血漿において３．１±０．４μｇ／ｌおよび１．２±０．２μｇ／ｌ、Ｐ＜０．００１）
（図１Ｈ）。
ＡＧＥ形成
高い血漿ペントシジン濃度は、炎症、酸化ストレスおよび糖尿病性合併症と関係がある
。Ｍａｌｌｉａｒｄ反応において生成されるペントシジンを、ＡＧＥの形成のためのバイ
オマーカーとして選択した［１７］。血漿ペントシジン濃度は、対照と比較して透析患者
において最大１０倍高かった（表２）。非糖尿病ＨＤ患者は、透析前と後の両方でペント
シジンの最高濃度を有していた。透析後のＨＤ群間で有意な差異があった、１９７６±２
１７および１５１０±２３９、Ｐ＝０．０４６（図３Ａ）。
急性炎症
急性期タンパク質ＰＴＸ−３は、炎症性刺激に応答してアテローム動脈硬化病変に関与
する主要な細胞型によって生成され、血漿レベルの上昇は、急性冠動脈症候群を含めてい
くつかの状態において見出される。ＰＴＸ−３は、急速および感受性マーカーであり、Ｈ
Ｄ処置中に増加することが前に示されている［４］。ＰＴＸ−３濃度は、対照と比較して
透析前のＨＤ−患者において有意に上昇され（１．８±０．２ｎｇ／ｍｌおよび０．７±
０．０２ｎｇ／ｍｌ、Ｐ＜０．００１）、レベルは、透析中にまたさらに増加された。透
析後の値のほうが、対照におけるのより４倍高かった（表２）。我々は、非糖尿病ＨＤ群
に比較して糖尿病−ＨＤ群において透析前と後の両方で、増加されたが有意でないＰＴＸ
−３濃度を見出した。両ＨＤ群は、処置前に比較して透析後に有意な増加血漿濃度を有し
ていた（図３Ｂ）。
酸化ストレス
酸化によるＤＮＡの遊離ラジカル誘発病巣の優勢な形態の１つである８−ＯＨｄＧを測
定することによって、酸化ストレスを評価した。８−ＯＨｄＧ濃度は、糖尿病患者におい
て増加されることが知られており、高血糖症に関連の酸化的ＤＮＡ傷害およびマイクロ血
管傷害のためのバイオマーカーとして働くことができる［５］。我々の研究において、全
てのＨＤ患者における８−ＯＨｄＧレベルは、対照群からのものと比較して透析前に上昇
した（０．３４±０．０２ｎｇ／ｍｌおよび０．０８±０．０１ｎｇ／ｍｌ、Ｐ＜０．０
０１）。透析の後、濃度は有意に減少した（０．２１±０．０２ｎｇ／ｍｌ、Ｐ＜０．０
０１）。しかしながら、透析の後の８−ＯＨｄＧ濃度は、対照群の濃度と比較してさらに
有意により高かった（表２）。非糖尿病および糖尿病ＨＤ患者についての透析前後の有意
な個々の減少が図１Ｃに示されている（Ｐ＜０．００１、Ｐ＝０．０１８）。透析処置前
の糖尿病ＨＤ患者において血漿８−ＯＨｄＧ濃度の増加とセレン濃度の減少との間に有意
な相関関係があった、Ｐ＝０．００４（図４）。

糖尿病ＨＤ患者におけるセレンの減少と８−ＯＨｄＧの増加との間の相関関係を除いて
（図４）、ＨＤ患者または対照において見出される任意の他の微量元素と、ＡＧＥ、炎症
および酸化ストレスのためのマーカーとの間に有意な相関関係はなかった（データは示さ
れていない）。加えて、ＨＤ患者と対照群との間の血漿または全血における微量元素分布
間に差異はなかった（データは示されていない）。全ての対照値は、微量元素濃度の標準
範囲と良好に一致していた［６］。ＨＤ患者から透析後に採取された全ての分析廃液試料
は、対照またはＨＤ患者の血漿または血液において見出された濃度と比較して無視できる
ほどの、小分量の微量元素を示した（データは示されていない）。

ＨＤ患者は、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症およびＣＶＤをもたらす、炎症お
よび酸化ストレスのリスク上昇があるとよく認識される［１３、１４、１８］。ＨＤ患者
における微量元素の蓄積および欠乏は、いくつかの研究によっても報告されている［１、
１４、１６、１７］。糖尿病を有するＨＤ患者において、このリスクは、ＡＧＥ形成およ
び共存症によりまたさらに増加される［１］。異常性グルタチオン代謝、炎症、および細
胞毒性の増加は、グルコース誘発酸化ストレスに曝露された内皮細胞において見られる［
１８、１９］。

ここに記載されている研究において、セレンの最低レベルは、糖尿病ＨＤ患者において
見出された。セレンの低い濃度は、酸化ストレスおよび炎症の増加に至ることがある。実
際に、我々の研究は、血漿セレン濃度と８−ＯＨｄＧの濃度との間の著しい相関関係を見
出し、したがってセレン濃度における低下が８−ＯＨｄＧ濃度の増加に至ることを例示す
ることによってこの仮説を支持する。追加として、我々は、ＰＴＸ−３が透析中に急速に
形成されるが処置によって除去されないことを示唆する、全てのＨＤ患者における透析処
置中のＰＴＸ−３レベルの増加および８−ＯＨｄＧレベルの減少を観察した。インディー
プフィルターを使用する前の研究は、ＨＤセッションの開始１８０分後にＰＴＸ−３のピ
ークを示した。これは、我々がなぜＳｊｏｂｅｒｇらより低いＰＴＸ−３濃度を観察した
かについて説明し得る［４］。ペントシジンは、糖尿病性合併症のための年齢関連マーカ
ーとして認識されており［２０、２１］、これは、本研究における血漿ペントシジンの状
態に影響し得る。

ＨＤ患者（平均６７）と対照（平均２３）との間の年齢差異のようにこの研究設計には
弱点がある。そのため、より高いペントシジン濃度が、糖尿病を有するＨＤ患者に比較し
て糖尿病を有していないＨＤ患者からの血漿において見出されたことは非常に驚くべきこ
とである。可能な説明は、糖尿病群が厳格な代謝制御下にあり、インスリン処置されてい
るということであり、これはＡＧＥ形成の低減を説明し得る［３］。

セレンは、過酸化水素から水への転換によって酸化ストレス低減するグルタチオンペル
オキシダーゼの活性部位に位置する。加齢は、セレン状態の低減に寄与することができる
［９］。しかしながら、我々の結果は年齢関連性だけでない、というのは我々が、非糖尿
病患者に比較して我々の糖尿病ＨＤ群において有意により高いセレン欠乏を観察したから
である。銅欠乏は心血管疾患（ＣＶＤ）を伴うが、尿毒症は銅蓄積に至り［２２］、銅の
レベルの上昇は、糖尿病患者における酸化ストレスを伴う［１９］。我々は、対照と比較
してＨＤ患者において銅のより高い濃度を観察したが、このイオンの二重特性により、こ
の所見のインパクトのいかなる結論も導くことは難しい。Ｚｎ−Ｃｕスーパーオキシドジ
スムターゼの一部としての亜鉛は、重要な抗酸化剤であるが、このイオンは匂いおよび味
の感覚にも関与し、これが次に、栄養失調に相互関連する［８、１３、１６］。長期ＨＤ
患者は、炎症との組合せにおけるタンパク質−エネルギー栄養失調（ＰＥＭ）、いわゆる
栄養失調−炎症複合症候群（ＭＩＣＳ）をしばしば呈し、２つの事象がしばしば同時存在
して、アテローム性動脈硬化症、入院および死亡率の増加に至ることを示唆している［２
、１１、１２、１６］。水および二酸化炭素を重炭酸イオンに可逆的に変換および輸送す
る必須亜鉛含有金属酵素のレベルの上昇が腎不全患者の赤血球において観察され、血漿と
自由に平衡化することができない亜鉛イオンを形成する。Ｈｓｉｅｈらは、血漿に比較し
て我々の全血試料における亜鉛の１０倍増加という我々の所見と比較するため、時間の経
過によるそれらの研究集団において低いものから正常までの長期血漿中亜鉛欠乏を示した
。亜鉛が尿毒症患者の骨中およびその上おそらく赤血球中に蓄積すると、潜在的血漿欠乏
はさらなる調査を必要とする［２、６、７］。ルビジウム欠乏は、タンパク質栄養失調お
よび炎症につながる［６、２３］。しかしながら、血漿欠乏は、我々の研究も確認した通
りに透析処置の後に減少する傾向があり、尿毒症患者におけるこのような欠乏が栄養失調
によるだけでないことを示唆している［２３］。しかしながら、ルビジウムは赤血球中に
主に位置し、血漿中にではないことが該研究によって検証されている［２４］。

前記の通り、クロミウム濃度が、健康な対照と比較してＨＤ患者においてより高いこと
が確認されている［１０］。クロミウムは高齢の患者のほうがより豊富であり、グルコー
ス代謝に対するそれの作用におそらく関連している糖尿病患者のほうが豊富でない［２５
］。我々の研究は、我々が、若い対照と比較してより年老いたＨＤ患者において最も高い
クロミウムレベルおよび糖尿病ＨＤ患者と比較して非糖尿病ＨＤ患者においてより高いレ
ベルを見出した通り、これらの報告と良好に一致している。マンガン欠乏はヒトにおいて
認識されていた問題でなく、報告は、血漿蓄積に関して対立している［１、１２］。しか
しながら、透析患者の脳におけるマンガンの蓄積が運動機能不全を引き起こし得ることが
知られている［２９］。結果は、透析後のマンガン濃度の増加、および対照に比較してＨ
Ｄ患者における有意により高いマンガン濃度を示している。

コバルトレベルはＨＤ患者においてまれに調査されるが、コバルト欠乏はリスクとして
同定されている［１０］。コバルトは必須ビタミンＢ₁₂の一部（コバラミン）であり、し
たがって、中枢神経系の調節に、および赤血球の合成に関与している。欠乏は、ＤＮＡ合
成の阻害により貧血および神経症状に至ることがある［１０］。対照と比較して、ＨＤ患
者はより高いコバルト濃度を有しており、欠乏は検出され得なかった。コバルトの濃度は
我々の研究において透析中にわずかに増加し、このイオンの大部分は血漿において見出さ
れることができる。

対照と比較して全てのＨＤ患者において見られる、炎症性および酸化ストレス−マーカ
ーのレベルの増加ならびに微量元素の濃度の変化は、これらの患者における炎症性および
酸化状態を改善するために、微量元素の少なくともモニタリングに焦点を当てることを支
持している。全ての群における血漿と全血との間の微量元素分布の複雑性および透析中の
微量元素の観察された濃度の変化は、さらに調査される必要がある。透析処置中の一部の
変化は、限外濾過中の可能な除去または患者からの流体除去による濃度の増加によって単
純に説明され得る。

今日、市場で入手可能な微量元素含有透析流体がないが、しかしながら、現在の補充、
たとえば経口および静脈内の代わりに、適当な濃度の選択的微量元素を透析流体に添加す
ることは、透析膜を通じた平衡により妥当な血漿濃度を確実にする。
図の説明
図１：ＨＤ患者における微量元素の濃度の変化
健康な対照（白色の棒線Ｐ、Ｂ）および非糖尿病ＨＤ患者（ストライプの棒線）および
糖尿病ＨＤ患者（灰色の棒線）における微量元素クロミウム（Ａ）、マンガン（Ｂ）、コ
バルト（Ｃ）、銅（Ｄ）、亜鉛（Ｅ）、セレン（Ｆ）、ルビジウム（Ｇ）およびモリブデ
ン（Ｈ）の血漿および全血濃度。血漿および全血の透析前（Ｐ１、Ｂ１）および後（Ｐ２
、Ｂ２）の値。（Ａ）クロミウムは、対照に比較して非糖尿病と糖尿病ＨＤ患者の両方に
おいて有意なより高い濃度、および両ＨＤ群において処置中に有意な増加を示した。糖尿
病ＨＤ患者に比較して非糖尿病ＨＤ患者において透析後に有意なより高い血漿濃度もあっ
た。（Ｂ）マンガンは全血において主に見出され、全てのＨＤ患者より対照におけるほう
が有意に低かった。マンガンは、両ＨＤ群における透析を終えた全血試料において有意に
増加された。
（Ｃ）コバルトの血漿濃度は、対照に比較して両ＨＤ群において有意に増加された。（Ｄ
）銅は血漿において主に検出され、対照に比較して糖尿病ＨＤ患者において有意に増加さ
れた。（Ｅ）亜鉛は全血において主に見出され、それは対照に比較して糖尿病ＨＤ患者よ
りも非糖尿病透析患者におけるほうが豊富であった。（Ｆ）より低いセレン濃度は、対照
に比較して両ＨＤ群の血漿と全血の両方において見られた。２つの群のＨＤ患者間に有意
な差異があり、ここで、糖尿病群は、血漿と全血の両方においてより低い濃度を有してい
た。糖尿病ＨＤ患者は、透析中に全血においてセレンの有意な増加も示した。（Ｇ）ルビ
ジウム濃度は、対照群と比較して両ＨＤ群の全血において有意により低くかったが、ＨＤ
群間の差異はなかった。（Ｈ）対照と比較して、両ＨＤ群は、より高い濃度のモリブデン
を有していた。モリブデンの濃度は、非糖尿病に比較して透析前の糖尿病群の血漿におい
て最も高く、両ＨＤ群において透析中に有意に低減された。
全ての試料は、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４８〜５０人の対照、２７〜３１人の非糖尿病ＨＤ
患者および１５〜１７人の糖尿病ＨＤ患者、ａ＝^***Ｐ＜０．００１、ｂ＝^**Ｐ＜０．０
１、ｃ＝^*Ｐ＜０．０５として示されている。
図２：透析中の微量元素の血漿および全血濃度。

ＨＤ処置中の微量元素クロミウム、コバルト、銅、亜鉛、セレン、ルビジウムおよびモ
リブデンの血漿および全血濃度における百分率差異が示されている。クロミウム、コバル
ト、銅および亜鉛の濃度は、血漿と全血の両方において処理後に上昇されているが、ルビ
ジウムとモリブデンの濃度は、処置の後により低くかった。
全ての試料は、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝４４〜４７として示されている。
図３：健康な対照に比較して非糖尿病および糖尿病ＨＤ患者におけるＡＧＥ形成、炎症お
よび酸化ストレスのためのマーカー（Ａ）。

ペントシジン濃度は、糖尿病ＨＤ患者に比較して非糖尿病ＨＤ患者の透析後において有
意により高かった。両ＨＤ群は、対照に比較して、有意に上昇されたペントシジン濃度を
有していた。（Ｂ）有意に増加された血漿ＰＴＸ−３濃度は、透析前と後の両方で、対照
に比較して非糖尿病と糖尿病患者ＨＤ患者との間で測定された。両ＨＤ群は、透析中に、
有意に増加されたＰＴＸ−３濃度も有していた。（Ｃ）８−ＯＨｄＧのレベルは、糖尿病
と非糖尿病ＨＤ患者の両方において透析中に有意に減少した。両ＨＤ患者群における８−
ＯＨｄＧの値は、対照値より有意に高かった。
全ての試料は、２４人の非糖尿病、１６人の糖尿病ＨＤ−患者および５１人の対照の平
均値±ＳＥＭとして示されている。^*Ｐ＜０．０５、^**Ｐ＜０．０１、^***Ｐ＜０．００１
図４：糖尿病ＨＤ患者におけるセレンと８−ＯＨｄＧとの間の相関関係が示されている。
透析処置前に血漿セレン濃度と血漿８−ＯＨｄＧ濃度との間に負の相関関係が観察された
、Ｐ＝０．００４４。
全ての試料は、平均値、ｎ＝１５として示されている
図５Ａ：２４時間のＣＲＲＴ中のクロミウム、銅、マンガン、コバルト、モリブデンおよ
びセレンの実際の損失が示されている。透析中の微量元素の有意な損失が示されている。
図５Ｂ：亜鉛およびルビジウムの実際の損失を示し、一部の対象は亜鉛の取込み（負の損
失）を示しており、一方、他は２４時間のＣＲＲＴ中の亜鉛の損失を示している。該研究
における全ての患者は、処置中にルビジウムの大きな損失を有した。
図５Ｃ：クロミウム、マンガンコバルトおよびセレンの実際の損失を示す。セレンのかな
り低い血漿濃度（示されていない）にもかかわらず、４時間のＨＤ処置中に大部分の患者
においてセレンの有意な除去があったが、一方、マンガン除去は全くないが、むしろ、透
析および補充流体において見出された少量の取込みがある。
図５Ｄ：ＨＤ患者からの銅および亜鉛の実際の除去が示されている。この群の患者におけ
る患者の大部分において、それらの微量元素の除去があった。
図５Ｅ：ＨＤ患者におけるルビジウム損失を示しており、本研究における患者の大部分に
おいてルビジウムの有意な除去があった。

本発明は、最も実践的な態様であると現在考えられているものに関連して記載されてい
る一方で、本発明は、開示されている態様に限定されるべきでないが、逆に、添付の請求
項の趣旨および範囲内に含まれる様々な変更および同等物を包含することが意図されると
理解されるべきである。
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本発明のさらなる側面：
本発明の一側面は、セレン（Ｓｅ）を含む組成物である；
ただし、前記組成物は、クロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）および銅（Ｃｕ）から選
択される微量元素の１種以上を本質的に含まないという条件である。

本発明の第２の側面は、コバルト（Ｃｏ）、モリブデン（Ｍｏ）、亜鉛（Ｚｎ）の群か
ら選択される１種以上の微量元素を次いでさらに含む、上記の通りの組成物である。

本発明の第３の側面は、前記組成物が０．６〜１．８μＭのセレン（Ｓｅ）、好ましく
は１〜１．５μＭのセレンを含有する、第１または第２の側面の何れかによる組成物であ
る。

本発明の第４の側面は、セレンがセレナイト（ＳｅＯ₃ ² xＨ_２Ｏ）の形態である、第１から第３の側面の何れかによる組成物である。

本発明の第５の側面は、ルビジウム（Ｒｂ）をさらに含む、第１から第４の側面の何れ
かによる組成物である。

本発明の第６の側面は、組成物が０．１乃至２．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）、好まし
くは１．４乃至２．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）、より好ましくは１．６〜２．５μＭの
ルビジウムを含有する、第５の側面による組成物である。

本発明の第７の側面は、組成物が処理流体である、第１から第６の側面の何れかによる
組成物である。

本発明の第８の側面は、前記組成物が透析流体である、第１から第７の側面の何れかに
よる組成物である。

本発明の第９の側面は、前記組成物が補充流体である、第１から第７の側面の何れかに
よる組成物である。

本発明の第１０の側面は、組成物が腹膜透析流体である、第１から第６の側面の何れか
による組成物である。

本発明の第１１の側面は、糖尿病患者の透析処置における第１から第６の側面の何れか
で定義されている通りの組成物の使用である。

本発明の第１２の側面は、透析処置のためのセレン（Ｓｅ）を含む第１から第６の側面
の何れかで定義されている通りの組成物である。

本発明の第１３の側面は、前記透析処置が間欠的透析処置である、第１２の側面による
組成物である。

本発明の第１４の側面は、前記透析処置が持続的透析処置である、第１２の側面による
組成物である。

本発明の第１５の側面は、前記透析処置が腹膜透析処置である、第１２の側面による組
成物である。

本発明の第１６の側面は、透析療法における使用のためのセレンである。

本発明の第１７の側面は、透析療法に関連してセレン欠乏の処置または予防のための医
薬の製造のためのセレンの使用である。

本発明の第１８の側面は、医薬がクロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）または銅（Ｃ
ｕ）の１種以上を本質的に含まないという条件である、第１７の側面によるセレンの使用
である。

本発明の第１９の側面は、医薬がルビジウム（Ｒｂ）をさらに含む、第１７の側面によ
るセレンの使用である。

本発明の第２０の側面は、微量元素セレン（Ｓｅ）を含むシトレート含有製剤である。

本発明の第２１の側面は、コバルト（Ｃｏ）、モリブデン（Ｍｂ）および亜鉛（Ｚｎ）
の群から選択される１種以上の微量元素をさらに含む、第２０の側面によるシトレート含
有製剤である。

本発明の第２２の側面は、製剤が０．６〜１．８μＭのセレン、好ましくは１．０〜１
．６μＭのセレンを含有する、第２０および第２１の側面によるシトレート含有製剤であ
る。

本発明の第２３の側面は、セレンがセレナイト（ＳｅＯ₃ ^2-）の形態である、第２０か
ら第２２の側面の何れかによるシトレート含有製剤である。

本発明の第２４の側面は、ルビジウム（Ｒｂ）をさらに含む、第２０から第２４の側面
の何れかによるシトレート含有製剤である。

本発明の第２５の側面は、製剤が０．１乃至４．２μＭのルビジウム（Ｒｂ）、好まし
くは１．４乃至４．２μＭのルビジウム（Ｒｂ）、より好ましくは１．６乃至２．５μＭ
を含有する、第２４の側面によるシトレート含有製剤である。

本発明の第２６の側面は、製剤がクロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）および銅（Ｃ
ｕ）の１種以上を本質的に含まない、第２０から第２５の側面の何れかによるシトレート
含有製剤である。

本発明の第２７の側面は、製剤が処理流体である、第２０から第２６の側面の何れかに
よるシトレート含有製剤である。

本発明の第２８の側面は、製剤が抗凝固流体である、第２０から第２６の側面の何れか
によるシトレート含有製剤である。

本発明の第２９の側面は、製剤が腹膜透析流体である、第２０から第２６の側面の何れ
かによるシトレート含有製剤である。

本発明の第３０の側面は、透析処置のための第２０から第２６の側面の何れかで定義さ
れている通りのシトレート含有製剤である。

本発明の第３１の側面は、製剤が間欠的透析処置用である、第２０から第２６の側面の
何れかによるシトレート含有製剤である。

本発明の第３２の側面は、組成物が持続的透析処置用である、第２０から第２６の側面
の何れかによるシトレート含有製剤である。

本発明の第３３の側面は、組成物が腹膜透析処置用である、第２０から第２６の側面の
何れかによるシトレート含有製剤である。

本発明の第３４の側面は、糖尿病患者の透析処置における、第２０から第２６の側面の
何れかで定義されている通りのシトレート含有製剤の使用である。

本発明の第３５の側面は、透析療法に関連したセレン欠乏の処置または予防のための医
薬の製造のためのセレンの使用である。

本発明の第３６の側面は、医薬が透析処置のための組成物である、第３４および第３５
の側面の何れかによる使用である。

Claims

セレン（Ｓｅ）を含む透析製剤であって、前記製剤が０．５〜２．５μＭのセレン（Ｓ
ｅ）、好ましくは０．６〜１．８μＭのセレン（Ｓｅ）、より好ましくは１〜１．５μＭ
のセレンの濃度でセレンを含有する、透析製剤。
前記透析製剤が、クロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）および銅（Ｃｕ）から選択さ
れる微量元素の１種以上を本質的に含まないという条件である、請求項１に記載のセレン
（Ｓｅ）を含む透析製剤。
前記透析製剤が、微量元素セレン（Ｓｅ）を含むシトレート含有製剤である、請求項１
または２に記載の透析製剤。
前記透析製剤が、コバルト（Ｃｏ）、モリブデン（Ｍｏ）および亜鉛（Ｚｎ）の群から
選択される１種以上の微量元素をさらに含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の透析製
剤。
セレンがセレナイト（ＳｅＯ₃ ² xＨ₂Ｏ）の形態である、請求項１〜４の何れか１項に
記載の透析製剤。
前記透析製剤がルビジウム（Ｒｂ）をさらに含む、請求項１〜５の何れか１項に記載の
透析製剤。
前記透析製剤が、０．１〜４．７μＭのルビジウム（Ｒｂ）、好ましくは１．４〜４．
２μＭのルビジウム（Ｒｂ）、より好ましくは１．６〜２．５μＭのルビジウムを含有す
る、請求項１〜６の何れか１項に記載の透析製剤。
前記透析製剤が、透析処置において使用するための処理流体である、請求項１〜７の何
れか１項に記載の透析製剤。
前記透析製剤が透析流体である、請求項１〜７の何れか１項に記載の透析製剤。
前記透析製剤が補充流体である、請求項１〜７の何れか１項に記載の透析製剤。
前記透析製剤が腹膜透析流体である、請求項１〜７の何れか１項に記載の透析製剤。
透析処置における使用のための、請求項１〜７の何れか１項に記載の透析製剤。
前記透析処置が間欠的透析処置である、請求項１２に記載の透析製剤。
前記透析処置が持続的透析処置である、請求項１２に記載の透析製剤。
前記透析処置が腹膜透析処置である、請求項１２に記載の透析製剤。
前記透析処置が、糖尿病を患う対象用である、請求項１２に記載の透析製剤。
透析療法における使用のためのセレン。
透析処置における、請求項１〜７の何れか１項に記載の透析製剤の使用。
透析療法に関連した、セレン欠乏の処置または予防のための医薬の製造のためのセレン
の使用。
前記医薬がルビジウム（Ｒｂ）をさらに含む、請求項１９に記載のセレンの使用。
前記医薬がクロミウム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）または銅（Ｃｕ）の１種以上を本質
的に含まないという条件である、請求項１９または２０に記載のセレンの使用。