FR3122082A1 - Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules - Google Patents
Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules Download PDFInfo
- Publication number
- FR3122082A1 FR3122082A1 FR2104295A FR2104295A FR3122082A1 FR 3122082 A1 FR3122082 A1 FR 3122082A1 FR 2104295 A FR2104295 A FR 2104295A FR 2104295 A FR2104295 A FR 2104295A FR 3122082 A1 FR3122082 A1 FR 3122082A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- matrix
- chitosan
- salt
- hyaluronic acid
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 77
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 22
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 22
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 118
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 59
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 41
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 41
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 41
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 21
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 claims description 19
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 claims description 19
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 18
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 15
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 14
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 13
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 11
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 11
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- -1 zinc saccharide Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920001287 Chondroitin sulfate Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 8
- 229940050561 matrix product Drugs 0.000 claims description 8
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 7
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 12
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030089 ATP-dependent RNA helicase DHX8 Human genes 0.000 description 2
- 101000864666 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DHX8 Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 231100000286 mucous membrane, eye irritation or corrosion testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000193 eyeblink Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/59—Mixtures
- A61K2800/594—Mixtures of polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
PRODUIT BIOCOMPATIBLE A MATRICE COMPRENANT UN POLYSACCHARIDE ET DU CHITOSANE CO-RETICULES Produit biocompatible à matrice réticulée dans laquelle un polysaccharide est co-réticulé avec du chitosane, du dérivé de chitosane, ou du sel de chitosane, ladite matrice comprenant en outre un cation zinc divalent. Figure à publier avec l’abrégé : Fig. 1
Description
DOMAINE TECHNIQUE DE L’INVENTION
La présente invention concerne le domaine des produits biocompatibles à visées cosmétique et/ou médicale, notamment chirurgicale. Elle concerne tout particulièrement un produit biocompatible à matrice comprenant un polysaccharide au moins en partie co-réticulé avec du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane.
Depuis déjà un certain nombre d’années, on constate un intérêt croissant pour les produits permettant le comblement, le remplacement, l'augmentation de volume d'un tissu biologique et/ou le remplacement, la supplémentation d'un fluide biologique, aussi bien dans le domaine cosmétique que dans le domaine médical.
Ainsi, par exemple l'utilisation de produits permettant l'augmentation de volume d'un tissu biologique est particulièrement intéressante dans le domaine cosmétique, pour traiter les rides et ridules mais aussi pour redéfinir les contours du visage, du corps.
Les produits d'augmentation de volume, de comblement, de remplacement d'un tissu biologique, ou de remplacement, de supplémentation d'un fluide biologique peuvent également être utiles dans le domaine médical.
Par exemple, on connaît dans l'art antérieur, l'utilisation de produits destinés à supplémenter le liquide synovial chez des patients atteints de dégénérescence articulaire. De tels produits comprennent le plus souvent de l'acide hyaluronique.
On connaît également des produits dits « viscoélastiques » qui sont employés lors de chirurgies ophtalmiques afin de remplacer ou supplémenter l'humeur aqueuse (lors de la chirurgie de la cataracte ou dans le cadre de chirurgie réfractive) ou l'humeur vitrée (dans le cas d'une vitrectomie), tels que décrits dans le document US 4,716,154.
Les propriétés rhéologiques du produit ont une importance particulière.
Un certain nombre de produits biocompatibles, notamment des produits comprenant de l’acide hyaluronique réticulé ou un sel d’acide hyaluronique réticulé, ont permis de combler, remplacer, augmenter le volume d'un tissu biologique et/ou remplacer, supplémenter un fluide biologique. Toutefois, certains d'entre eux ne peuvent être utilisés efficacement ni dans le domaine cosmétique ni dans le domaine médical du fait de leurs effets secondaires indésirables et/ou de leur faible efficacité.
L'efficacité de certains de ces produits pourrait être améliorée en leur procurant des propriétés rhéologiques plus élevées, et en limitant aussi les risques de dégradation de leurs propriétés rhéologiques.
Il est en particulier utile et important, pour de nombreuses applications, que le produit présente une viscosité élevée, notamment à faible taux de cisaillement.
Les produits à base d’acide hyaluronique réticulé ou de sel d’acide hyaluronique réticulé présentent une viscosité relativement satisfaisante après réticulation.
Toutefois, la viscosité de ces produits a tendance à diminuer fortement après l’accomplissement d’un traitement thermique. Or, ces produits doivent être stérilisés avant leur utilisation chez un être humain ou animal, et cette stérilisation est généralement effectuée par un traitement thermique (par exemple au moyen d’un autoclave).
Un problème proposé par la présente invention est de fournir un produit biocompatible permettant de mieux combler, remplacer, augmenter le volume d'un tissu biologique et/ou remplacer, supplémenter un fluide biologique.
Simultanément, l'invention vise à fournir un tel produit présentant des propriétés rhéologiques améliorées, notamment en termes de viscosité après application d’un traitement thermique tel qu’une stérilisation.
Pour atteindre ces objets ainsi que d'autres, l'invention propose un produit biocompatible à matrice comprenant :
- un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci,
- du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane,
et dans lequel :
- dans ladite matrice, une partie au moins du polysaccharide est co-réticulée avec une partie au moins du chitosane, du dérivé de chitosane, ou du sel de chitosane,
- un cation zinc divalent est présent dans la matrice.
- un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci,
- du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane,
et dans lequel :
- dans ladite matrice, une partie au moins du polysaccharide est co-réticulée avec une partie au moins du chitosane, du dérivé de chitosane, ou du sel de chitosane,
- un cation zinc divalent est présent dans la matrice.
Par « produit biocompatible » au sens de la présente invention, on entend désigner tout produit qui est bien toléré par un organisme vivant et qui ne provoque pas de réaction de rejet, de réaction toxique, de lésion ou d'effet nocif sur les fonctions biologiques de ce dernier.
Par « dérivé de chitosane », on entend désigner un chitosane substitué présentant une substitution des unités D-glucosamine et/ou N-acétyl-D-glucosamine, et dans lequel le groupe de substitution est lié de manière covalente.
La demanderesse a constaté qu’une co-réticulation d’un polysaccharide (choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci) avec du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane, qui mène à l’établissement dans la matrice de liaisons covalentes entre le polysaccharide et le chitosane, dérivé de chitosane ou sel de chitosane, permet d’augmenter très sensiblement la viscosité du produit par rapport au polysaccharide réticulé. Toutefois, la demanderesse a aussi constaté que la viscosité dudit produit co-réticulé demeurait fortement sujette à dégradation suite à un traitement thermique tel qu’un passage à l’autoclave.
C’est dans ce cadre que la demanderesse a eu la surprise de constater que la co-réticulation d’un polysaccharide (choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci) avec du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane, combinée avec la présence d’un cation zinc divalent, permet non seulement d’augmenter de façon très importante la viscosité du produit, mais permet en outre de limiter efficacement la diminution de cette viscosité après un traitement thermique tel qu’un passage à l’autoclave. Cette diminution moindre de la viscosité augure également d’une durabilité améliorée et d’une meilleure aptitude pour combler, remplacer, augmenter le volume d'un tissu biologique et/ou remplacer, supplémenter un fluide biologique.
Selon une première possibilité, le cation zinc divalent peut être introduit par l’ajout d’un saccharide de zinc pour être réticulé dans la matrice. On entend par « réticulé dans la matrice », au sens de la présente invention, une liaison à au moins un des constituants de la matrice par au moins deux liaisons covalentes.
Selon une autre possibilité, le cation zinc divalent peut être introduit par l’ajout d’un saccharide de zinc pour être greffé dans la matrice. On entend par « greffé dans la matrice », au sens de la présente invention, une liaison à au moins un des constituants de la matrice par une liaison covalente.
Selon encore une autre possibilité, le cation zinc divalent peut être de préférence dispersé dans la matrice. On entend par « dispersé dans la matrice » une absence de liaison covalente aux constituants de la matrice. Une dispersion dans la matrice du cation zinc divalent a procuré d’excellents résultats en termes de viscosité. Par ailleurs, le procédé de fabrication est plus simple qu’en cas d’ajout en vue d’une réticulation ou d’une greffe, car le zinc (sous forme de sel de zinc ou sous forme d’un saccharide de zinc notamment) présente une solubilité relativement médiocre dans la gamme de pH nécessaire pour une réticulation ou une greffe.
Avantageusement, pour une bonne augmentation de la viscosité, la concentration de cation zinc divalent dans la matrice peut être comprise entre 0,001 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la matrice.
De préférence, afin de conserver une bonne transparence du produit pour les applications le nécessitant (notamment dans le domaine ophtalmologique ou pour des injections à proximité de la surface de la peau), la concentration de cation zinc divalent dans la matrice peut être inférieure ou égale à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la matrice.
Avantageusement, la concentration de cation zinc divalent dans la matrice peut être comprise entre 0,002 % et 0,06 % en poids par rapport au poids total de la matrice. Avec une telle concentration, la demanderesse a constaté avec un grand étonnement mais aussi un grand intérêt que la viscosité du produit selon l’invention après traitement thermique (tel qu’un passage à l’autoclave) reste élevée, peut être voisine de sa viscosité avant traitement thermique, voire peut même être supérieure à sa viscosité avant traitement thermique.
De préférence, le cation zinc divalent peut être inclus dans la matrice par l’ajout d’un sel de zinc ou d’un saccharide de zinc, de préférence du gluconate de zinc, du chlorure de zinc ou du sulfate de zinc. Le gluconate de zinc favorise l’obtention d’un produit de bonne transparence, en particulier pour les applications le nécessitant (notamment dans le domaine ophtalmologique ou pour des injections à proximité de la surface de la peau). Le chlorure de zinc et le sulfate de zinc se sont révélés intéressants pour des applications en rhumatologie, en chirurgie orthopédique, ou pour le traitement d'une arthrose ou la réparation d'un défaut de cartilage.
Avantageusement, on peut prévoir que :
- la concentration en polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice, et/ou
- la concentration en chitosane, en dérivé de chitosane, ou en sel de chitosane est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice.
- la concentration en polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice, et/ou
- la concentration en chitosane, en dérivé de chitosane, ou en sel de chitosane est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice.
De préférence, le dérivé de chitosane peut être un carboxyalkyle chitosane. De bons résultats ont en particulier été obtenus avec le carboxyméthyle chitosane.
Par carboxyalkyle chitosane, on entend désigner un chitosane présentant des unités glucosamine, des unités N-acétyl- glucosamine et des unités glucosamine substituées par un groupe carboxyalkyl. On parle ainsi de dérivé de chitosane ou de chitosane substitué.
Avantageusement, le polysaccharide peut être l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique, et peut de préférence présenter un poids moléculaire compris entre 0,1 et 5 MDa.
Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit biocompatible tel que précédemment décrit. Cette composition cosmétique ou pharmaceutique peut se présenter sous la forme d’une solution viscoélastique ou d’un hydrogel.
Avantageusement, la composition cosmétique ou pharmaceutique peut comprendre un tampon physiologiquement acceptable, contenant de préférence des polyols (mannitol, sorbitol, glycérol) et/ou des phospholipides.
De préférence, ladite composition peut être utilisée dans une méthode de traitement cosmétique ou de traitement thérapeutique, comprenant notamment l’application topique, l’implantation, l’instillation ou l'injection par voie sous-cutanée, intradermique, mucosale, oculaire, intraoculaire, ou intra-articulaire, de ladite composition.
Avantageusement, ladite composition peut être utilisée pour la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorées ou évitées par :
- le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou
- l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou
- la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique.
- le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou
- l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou
- la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique.
De préférence, ladite composition peut être utilisée pour une méthode de traitement d'une arthrose, ou de réparation d'un défaut de cartilage, la composition étant par exemple formulée pour une administration par injection dans le fluide synovial ou pour une implantation dans le cartilage après mélange avec le sang, ou pour une méthode de traitement de la sécheresse oculaire.
Avantageusement, ladite composition peut être utilisée dans une méthode de traitement en thérapeutique, en chirurgie, ou cosmétique, incluant en particulier un traitement en rhumatologie, en ophtalmologie, en gynécologie, en médecine esthétique, en chirurgie plastique, en chirurgie interne, en chirurgie orthopédique, pour la prévention des adhérences tissulaires post-chirurgicales, en dermatologie.
De façon plus particulièrement préférée, la composition peut être utilisée dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire.
Avantageusement, ladite composition peut être utilisée dans un traitement thérapeutique lors duquel on applique ladite composition par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire.
Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé une composition de gouttes ophtalmiques comprenant un produit biocompatible tel que précédemment décrit.
Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé un procédé de fabrication d’un produit biocompatible tel que précédemment décrit ou d’une composition telle que précédemment décrite, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
- dissoudre dans une même solution aqueuse :
- un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, de préférence de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique,
- du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane, ou un sel de chitosane,
- ajouter dans ladite solution aqueuse un agent réticulant et provoquer une réticulation du mélange pour former une matrice,
- ajouter un cation divalent de zinc avant et/ou après l’étape b.
Il doit être noté que l’invention n’est pas limitée à une méthode de réticulation covalente particulière, mais on peut préférer une méthode utilisant une molécule chimique servant d’agent de réticulation, dit aussi agent réticulant, tel que l’éther diglycidylique de 1,4-butanediol (BDDE) ou le polyéthylène glycol diglycidyl éther (PEGDE) notamment.
Lorsque le cation divalent de zinc est ajouté avant l’étape b, cet ajout peut se faire sous la forme d’un saccharide de zinc, en vue d’une réticulation et/ou d’une greffe dans la matrice, ou peut se faire sous la forme d’un sel de zinc qui sera dispersé dans la matrice.
Lorsque le cation divalent de zinc est ajouté après l’étape b, cet ajout se fait sous la forme de sel de zinc ou saccharide de zinc qui est dispersé dans la matrice.
Les deux possibilités précédentes d’ajout de cation divalent de zinc peuvent être cumulées.
Avantageusement, le pH du produit biocompatible ou de la composition peut être ajusté entre 6 et 8, de préférence à 7.
De préférence, le produit biocompatible ou la composition peut être soumis à un traitement thermique de stérilisation, de préférence un traitement thermique à une température comprise entre 120°C et 140°C pendant une durée comprise entre 1 et 20 minutes.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à l'homme de l'art suite à la lecture de la description explicative qui fait référence à des exemples et modes de réalisation qui sont donnés seulement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée des revendications.
Les exemples et modes de réalisation font partie intégrante de la présente invention et toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples et modes de réalisation, fait partie intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité.
Ainsi, chaque exemple ou mode de réalisation a une portée générale.
D'autre part, dans les exemples ou modes de réalisation, tous les pourcentages sont donnés en masse, sauf indication contraire, la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.
DESCRIPTION SOMMAIRE DES DESSINS
DESCRIPTION SOMMAIRE DES DESSINS
D'autres objets, caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante de modes de réalisation particuliers, faite en relation avec les figures jointes, parmi lesquelles :
DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES
Matériaux :
- hyaluronate de sodium (NaHa) issu de bio fermentation,
- carboxyméthyle chitosane (CMCS) avec un degré d’acétylation inférieur à 10 % (exprimé en nombre de moles d’unités N-acétyl-glucosamine par rapport au nombre de mole d'unités totales) et un degré de substitution de 80% (exprimé en nombre de moles du substituant par rapport au nombre de moles d'unités totales),
- éther diglycidylique de 1,4-butanediol (BDDE),
- polyéthylène glycol diglycidyl éther (PEGDE),
- gluconate de zinc (ZnGluc),
- chlorure de zinc (ZnCl2),
- sulfate de zinc (ZnSO4),
- chlorure de sodium (NaCl),
- tampon physiologique,
- acide chlorhydrique (HCl),
- hydroxyde de sodium (NaOH),
- membranes de dialyse.
- hyaluronate de sodium (NaHa) issu de bio fermentation,
- carboxyméthyle chitosane (CMCS) avec un degré d’acétylation inférieur à 10 % (exprimé en nombre de moles d’unités N-acétyl-glucosamine par rapport au nombre de mole d'unités totales) et un degré de substitution de 80% (exprimé en nombre de moles du substituant par rapport au nombre de moles d'unités totales),
- éther diglycidylique de 1,4-butanediol (BDDE),
- polyéthylène glycol diglycidyl éther (PEGDE),
- gluconate de zinc (ZnGluc),
- chlorure de zinc (ZnCl2),
- sulfate de zinc (ZnSO4),
- chlorure de sodium (NaCl),
- tampon physiologique,
- acide chlorhydrique (HCl),
- hydroxyde de sodium (NaOH),
- membranes de dialyse.
Préparation d’une solution tampon physiologique
Une solution tampon physiologique est préparée dans de l’eau déionisée pour atteindre un pH compris entre 6 et 8 et une osmolarité comprise entre 250 et 350 mOsm/L.
Synthèse d’une phase réticulée comprenant un polysaccharide (à savoir de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique)
Pour simplifier la compréhension du lecteur, l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique est désigné par « HA ».
La réticulation du HA est réalisée par dissolution du HA (par exemple d’hyaluronate de sodium (NaHa)) dans une solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L jusqu’à solubilisation complète. On ajoute alors un agent réticulant (par exemple du BDDE ou du PEGDE) et on mélange pour homogénéiser. Le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures pour induire une réaction de réticulation du HA. Des liaisons covalentes sont ainsi créées entre l’agent réticulant et le HA. Des ponts peuvent ainsi être formés entre deux chaînes de HA. Le gel est ensuite homogénéisé et neutralisé dans un récipient avec l’ajout d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique pour former une phase homogène et transparente. Une dialyse est alors effectuée pour éliminer l’agent réticulant résiduel et pour stabiliser le pH et l’osmolarité.
La réticulation du HA est réalisée par dissolution du HA (par exemple d’hyaluronate de sodium (NaHa)) dans une solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L jusqu’à solubilisation complète. On ajoute alors un agent réticulant (par exemple du BDDE ou du PEGDE) et on mélange pour homogénéiser. Le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures pour induire une réaction de réticulation du HA. Des liaisons covalentes sont ainsi créées entre l’agent réticulant et le HA. Des ponts peuvent ainsi être formés entre deux chaînes de HA. Le gel est ensuite homogénéisé et neutralisé dans un récipient avec l’ajout d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique pour former une phase homogène et transparente. Une dialyse est alors effectuée pour éliminer l’agent réticulant résiduel et pour stabiliser le pH et l’osmolarité.
Synthèse d’une phase réticulée comprenant un polysaccharide (à savoir de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique) avec du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane
Pour simplifier la compréhension du lecteur, l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique est désigné par « HA », tandis que du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane est désigné par « CHITO ».
La réticulation du HA avec du CHITO est réalisée par dissolution du HA (par exemple d’hyaluronate de sodium (NaHa)) et d’un « CHITO » (par exemple un carboxyalkyle chitosane) dans une solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L jusqu’à solubilisation complète. On ajoute alors un agent réticulant (par exemple du BDDE ou du PEGDE) et on mélange pour homogénéiser. Le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures pour induire une réaction de réticulation simultanée (ou co-réticulation) du HA et du CHITO. Par « réticulation simultanée » ou « co-réticulation », on signifie que des liaisons covalentes peuvent être créées entre l’agent réticulant et le HA mais également entre l’agent réticulant et le CHITO. Des ponts peuvent ainsi être formés entre deux chaînes de HA, entre deux chaînes de CHITO, ou entre une chaîne de HA et une chaîne de CHITO. Le gel est ensuite homogénéisé et neutralisé dans un récipient avec l’ajout d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique pour former une phase homogène et transparente. Une dialyse est alors effectuée pour éliminer l’agent réticulant résiduel et pour stabiliser le pH et l’osmolarité.
Synthèse d’une phase linéaire (non réticulée) d’un polysaccharide (à savoir d’acide hyaluronique ou de sel d’acide hyaluronique) avec un cation divalent de zinc (et avec, le cas échéant, du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane)
Pour simplifier la compréhension du lecteur, l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique est désigné par « HA », tandis que du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane est désigné par « CHITO ».
Du HA, pris seul ou avec un CHITO, est dissout dans une solution tampon physiologique jusqu’à solubilisation complète pour former une solution viscoélastique transparente. Un cation divalent de zinc peut être ajouté par l’incorporation (par dispersion) dans la solution d’un sel de zinc ou d’un saccharide de zinc (en particulier du gluconate de zinc, du chlorure de zinc ou du sulfate de zinc). Un mélange permet de dissoudre et d’homogénéiser le sel de zinc dans la phase linéaire.
Traitement thermique
Chaque formulation subit un traitement thermique correspondant à un cycle de stérilisation. Ce traitement thermique est effectué dans un autoclave de laboratoire HMT 260 MB de la société HMC EUROPE. Le plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute est réglé à une température de 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes.
Méthode de mesure de la viscosité
Les caractérisations rhéologiques sont réalisées à l’aide d’un rhéomètre hybride Discovery « DHR2 » de la société TA Instruments, équipé d’une géométrie cône-plan de 40 mm de diamètre et ayant un angle de 2 degrés, ainsi qu’une troncature de 55 microns. Le rhéomètre est aussi équipé d’un plateau Peltier afin de contrôler la température de l’échantillon lors de la mesure.
Lors d’une mesure, l’échantillon est placé sur le plateau inférieur et la géométrie est descendue jusqu’à atteindre le « trim gap » (105 µm). Le surplus de produit est éliminé à l’aide d’une spatule. Ensuite, la géométrie est descendue à 55 µm du plateau inférieur.
La méthode utilisée consiste en une rampe d’écoulement à 35°C en appliquant un taux de cisaillement variant entre 1 s-1et 1000 s-1, avec 5 points par décade.
Les viscosités pour comparer les différentes formulations sont ensuite tirées de la valeur de viscosité correspondant à un taux de cisaillement de 8,6 s-1.
Essai N°1 :Formulation d’un produit biocompatible à matrice réticulée HA, sans cation zinc divalent présent dans la matrice
On prépare une formulation de HA comprenant une phase réticulée HA. La concentration finale en HA est de 0,9% en poids par rapport au poids total de la matrice.
La phase réticulée de HA est préparée comme précédemment décrit.
Tout d’abord, 1,12 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) est pesé et dissout dans 8,7 g de solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L. Après la solubilisation complète, l’agent réticulant est ajouté au goutte à goutte dans la solution. Un mélange est réalisé pour homogénéiser le milieu réactionnel et permettre une réticulation homogène. Ensuite, le récipient contenant le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures. Le gel est ensuite stocké jusqu’au jour suivant entre 2°C et 8°C.
Le jour suivant, 9,58 g de gel est collecté et placé dans un homogénéiseur, dans lequel est ajouté 87,4 g d’acide chlorhydrique en solution aqueuse (HCl) concentré à 24 mmol/L. Le milieu est homogénéisé via un mélange cisaillant, ce qui conduit à un gonflement et une neutralisation rapide du pH. Le milieu ainsi homogénéisé et neutralisé est collecté, et est ensuite transféré dans des membranes de dialyse fermées à l’aide de pinces et ces membranes sont placées dans une solution tampon pendant un minimum de 24h.
Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre.
Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes.
On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulation 1) comme décrit précédemment.
Essai N°2 :Formulation d’un produit biocompatible à matrice réticulée HA, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice
On prépare une formulation de HA comprenant 90% de phase réticulée HA et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA. La concentration en HA est de 0,9% en poids par rapport au poids total de la matrice. On ajoute un cation zinc divalent par dispersion dans la matrice.
La phase réticulée de HA est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°1.
En parallèle, une phase linéaire est préparée comme précédemment décrit.
0,21 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) est pesé, auquel on ajoute 20,0 g de solution tampon, et un mélange est réalisé.
La phase réticulée et la phase linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1. On ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de gluconate de zinc (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser le sel de zinc dans la phase linéaire.
Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0022% (formulation 2a), 0,0072% (formulation 2b) et 0,0144% (formulation 2c) en poids par rapport au poids total de la matrice.
Le produit biocompatible à matrice réticulée obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre.
Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes.
On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 2a, 2b et 2c) comme décrit précédemment.
Essai N°3 :Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, sans cation zinc divalent présent dans la matrice
On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO. Les concentrations en HA et CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice.
La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme suit.
Tout d’abord, 2,00 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) est pesé. Ensuite on pèse 0,215 g de carboxyméthyle chitosane qu’on ajoute au hyaluronate de sodium. On dissout le mélange de carboxyméthyle chitosane et d’hyaluronate de sodium dans 20 g de solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L. Après la solubilisation complète, l’agent réticulant est ajouté au goutte à goutte dans la solution. Un mélange est réalisé pour homogénéiser le milieu réactionnel et permettre une co-réticulation (ou réticulation simultanée) homogène. Ensuite, le récipient contenant le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures. Le gel est ensuite stocké jusqu’au jour suivant entre 2°C et 8°C.
Le jour suivant, 22,02 g de gel est collecté et placé dans un homogénéiseur, dans lequel est ajouté 175,4 g d’acide chlorhydrique en solution aqueuse (HCl) concentré à 28 mmol/L. Le milieu est homogénéisé via un mélange cisaillant, ce qui conduit à un gonflement et une neutralisation du pH rapide. Le milieu ainsi homogénéisé et neutralisé est collecté, et est ensuite transféré dans des membranes de dialyse fermées à l’aide de pinces et ces membranes sont placées dans une solution tampon pour un minimum de 24h.
En parallèle, une phase linéaire est préparée comme précédemment décrit, avec du HA et du CHITO.
0,20 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) et 22 mg de carboxyméthyle chitosane sont mélangés, auxquels on ajoute 20,0 g de solution tampon. Un mélange est réalisé.
Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1.
Le produit biocompatible à matrice réticulée obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre.
Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes.
On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulation 3) comme décrit précédemment.
Essai N°4 :Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice par ajout de gluconate de zinc
On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA-CHITO. Les concentrations en HA et CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice.
La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°3.
En parallèle, une phase linéaire avec du HA et du CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°3, à ceci près qu’après dissolution complète de l’hyaluronate de sodium (NaHa) et du carboxyméthyle chitosane, on ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de gluconate de zinc (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser ledit sel de zinc dans la phase linéaire.
Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0072% (formulation 4a) et 0,0144% (formulation 4b) en poids par rapport au poids total de la matrice.
Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1.
Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre.
Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes.
On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 4a et 4b) comme décrit précédemment.
Essai N°5 :Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice par ajout de chlorure de zinc
On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA-CHITO. Les concentrations en HA et CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice.
La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4.
En parallèle, une phase linéaire avec du HA et du CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4, à ceci près qu’après dissolution complète de l’hyaluronate de sodium (NaHa) et du carboxyméthyle chitosane, on ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de chlorure de zinc (ZnCl2) (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser ledit sel de zinc dans la phase linéaire.
Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0072% (formulation 5a), 0,0144% (formulation 5b) et 0,048% (formulation 5c) en poids par rapport au poids total de la matrice.
Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1.
Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre.
Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes.
On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 5a, 5b et 5c) comme décrit précédemment.
Essai N°6 :Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice par ajout de sulfate de zinc
On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA-CHITO. Les concentrations en HA est CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice.
La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4.
En parallèle, une phase linéaire avec du HA et du CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4, à ceci près qu’après dissolution complète de l’hyaluronate de sodium (NaHa) et du carboxyméthyle chitosane, on ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de sulfate de zinc (ZnSO4) (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser ledit sel de zinc dans la phase linéaire.
Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0072% (formulation 6a), 0,0144% (formulation 6b) et 0,0360% (formulation 6c) en poids par rapport au poids total de la matrice.
Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1.
Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre.
Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes.
On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 6a, 6b et 6c) comme décrit précédemment.
Mesures de viscosités avant et après traitement thermique
On a mesuré les viscosités des formulations 1, 2a à 2c, 3, 4a, 4b, 5a à 5c et 6a à 6c, à l’aide d’un rhéomètre hybride Discovery « DHR2 » de la société TA Instruments comme précédemment explicité, et ce avant et après application du traitement thermique précédemment explicité (stérilisation avec un plateau d’une durée de 1 minute à une température de 131°C, durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes).
[Tableau 1] Résultats en termes de viscosités avant et après traitement thermique
| Formulations | Nature de la matrice | [Zn2+] (source) | Viscosité AVANT traitement thermique (cP) | Viscosité APRES traitement thermique (cP) | Variations |
| 1 | HA réticulé | Non | 677 | 271 | -59,97% |
| 2a | HA réticulé | Non | 918 | 495 | -46,08% |
| 2b | HA réticulé | Non | 932 | 496 | -46,78% |
| 2c | HA réticulé | Non | 978 | 571 | -41,62% |
| 3 | HA+CHITO co-réticulés | Non | 4560 | 912 | -80,00% |
| 4a | HA+CHITO co-réticulés | 0,0072% (ZnGluc) | 5218 | 2028 | -61,13% |
| 4b | HA+CHITO co-réticulés | 0,0144% (ZnGluc) | 4808 | 4907 | 2,06% |
| 5a | HA+CHITO co-réticulés | 0,0072% (ZnCl2) | 5297 | 4776 | -9,84% |
| 5b | HA+CHITO co-réticulés | 0,0144% (ZnCl2) | 5018 | 4790 | -4,54% |
| 5c | HA+CHITO co-réticulés | 0,048% (ZnCl2) | 2931 | 3926 | 33,95% |
| 6a | HA+CHITO co-réticulés | 0,0072% (ZnSO4) | 5482 | 3084 | -43,74% |
| 6b | HA+CHITO co-réticulés | 0,0144% (ZnSO4) | 4749 | 4903 | 3,24% |
| 6c | HA+CHITO co-réticulés | 0,0360% (ZnSO4) | 3050 | 3922 | 28,59% |
Ces résultats sont repris sous forme graphique sur la à l’aide d’un histogramme. En abscisse apparaissent les formulations testées, en ordonnée les viscosités mesurées (en cP). Les viscosités avant traitement thermique sont illustrées par des barres pleines tandis que les viscosités après traitement thermique sont illustrées par des barres hachurées.
Une première observation, basée sur les formulations 1 et 2a à 2c, est que si l’ajout d’un cation zinc divalent permet d’augmenter sensiblement la viscosité d’une matrice réticulée de HA, il demeure toujours une perte de viscosité importante après traitement thermique. Cette perte semble presque constante (sensiblement égale à 400 cP dans cet exemple) et indépendante de la concentration en cation zinc divalent.
Une deuxième observation, basée sur les formulations 1 et 3, est que la co-réticulation du HA et du CHITO permet d’accroître très significativement la viscosité de la matrice avant et après traitement thermique. On note toutefois la persistance d’une chute importante (- 80%) de la viscosité après traitement thermique.
Une troisième observation, basée sur les formulations 4a, 4b, 5a à 5c et 6a à 6c, est que l’ajout d’un cation zinc divalent dans une matrice co-réticulée de HA et de CHITO selon une concentration relativement faible comprise entre 0,002 % et 0,06 % en poids par rapport au poids total de la matrice permet de conserver à la matrice, après traitement thermique, une viscosité plus élevée (au minimum deux fois plus élevée) que celle de la formulation 3 (matrice co-réticulée de HA et de CHITO dépourvue de cation zinc divalent).
L’ajout d’un cation zinc divalent dans une matrice co-réticulée de HA et de CHITO selon une concentration comprise entre 0,001 % et 1 % permet ainsi d’obtenir simultanément une viscosité de la matrice bien élevée et une perte bien amoindrie de viscosité après traitement thermique.
Une quatrième observation, basée plus particulièrement sur les formulations 4b, 5a à 5c, 6b et 6c, est que l’ajout d’un cation zinc divalent dans une matrice co-réticulée de HA et de CHITO selon une concentration entre environ 0,005 % et environ 0,06 % permet d’obtenir une viscosité après traitement thermique quasiment voisine de la viscosité avant traitement thermique (formulations 5a, 5b), voire même supérieure à la viscosité avant traitement thermique (formulations 4b, 5c, 6b et 6c).
Cette dernière observation est très surprenante : de façon classique le traitement thermique d’une matrice réticulée tend à dégrader la cohésion de ladite matrice et donc à faire baisser sa viscosité. Ce phénomène inattendu allant même jusqu’à une « inversion de viscosité » (signifiant que la viscosité de la matrice est plus élevée après traitement thermique qu’avant traitement thermique) s’avère donc particulièrement avantageux pour toutes les applications exigeant une stérilisation d’une composition comprenant le produit biocompatible, notamment pour une utilisation dans une méthode de traitement cosmétique ou de traitement thérapeutique, comprenant notamment l’application topique, l’implantation, l’instillation ou l'injection par voie sous-cutanée, intradermique, mucosale, oculaire, intraoculaire, ou intra-articulaire, de ladite composition.
La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle très appréciable pour la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorées ou évitées par :
- le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou
- l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou
- la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique.
- le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou
- l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou
- la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique.
La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une méthode de traitement d'une arthrose, ou de réparation d'un défaut de cartilage, la composition étant par exemple formulée pour une administration par injection dans le fluide synovial ou pour une implantation dans le cartilage après mélange avec le sang, ou pour une méthode de traitement de la sécheresse oculaire.
La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une utilisation dans une méthode de traitement en thérapeutique, en chirurgie, ou cosmétique, incluant en particulier un traitement en rhumatologie, en ophtalmologie, en gynécologie, en médecine esthétique, en chirurgie plastique, en chirurgie interne, en chirurgie orthopédique, pour la prévention des adhérences tissulaires post-chirurgicales, en dermatologie.
La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une utilisation dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire.
La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une utilisation dans un traitement thérapeutique lors duquel on applique ladite composition par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire.
On peut en particulier élaborer une composition de gouttes ophtalmiques comprenant un produit biocompatible à matrice co-réticulée de HA et de CHITO tel que décrit précédemment.
Essais et tests de biocompatibilité par injection intracutanée
Il a été procédé à des essais et tests de biocompatibilité (en adaptation de la norme ISO 10993 - partie 10) par injections intracutanées de doses de 0,2 mL sur le dos de lapins en des sites distincts. Les sites ont été observés immédiatement après injection. Des observations ont été menées en termes d’érythème et d’œdème après 24h (1 jour), 48h (2 jours), 72h (3 jours), 7 jours et 14 jours.
Les produits suivants ont été testés :
- échantillon A : un produit biocompatible selon la formulation 2a, le cation zinc divalent étant ajouté à la matrice par l’incorporation de gluconate de zinc selon une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %),
- échantillon B : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine végétale (fongique),
- échantillon C : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine animale,
- échantillon D : un produit commercialisé sous la marque PERFECTHA® DERM (numéro de lot : 190625-2) de la société Sinclair France SAS,
- échantillon E : une solution tampon physiologique,
- échantillon F : une solution de chlorure de de sodium (sérum physiologique) à 9 g/L (soit 0,9% en poids par volume).
- échantillon A : un produit biocompatible selon la formulation 2a, le cation zinc divalent étant ajouté à la matrice par l’incorporation de gluconate de zinc selon une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %),
- échantillon B : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine végétale (fongique),
- échantillon C : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine animale,
- échantillon D : un produit commercialisé sous la marque PERFECTHA® DERM (numéro de lot : 190625-2) de la société Sinclair France SAS,
- échantillon E : une solution tampon physiologique,
- échantillon F : une solution de chlorure de de sodium (sérum physiologique) à 9 g/L (soit 0,9% en poids par volume).
[Tableau 2] Scores moyens d’irritation selon le système de notation de la norme ISO 10993-10
| Jour 1 | Jour 2 | Jour 3 | Jour 7 | Jour 14 | |
| Echantillon A | 2,00 | 0,75 | 1,50 | 1,00 | 0,00 |
| Echantillon B | 2,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Echantillon C | 3,75 | 2,00 | 2,00 | 1,75 | 0,00 |
| Echantillon D | 8,00 | 7,25 | 7,00 | 7,00 | 3,50 |
| Echantillon E | 0,25 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Echantillon F | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Les produits biocompatibles selon la présente invention ont ainsi une biocompatibilité satisfaisante lors d’une injection intracutanée.
Essais et tests d’irritation oculaire
Il a été procédé à des essais et tests d’irritation oculaire (en adaptation de la norme ISO 10993 - partie 10) par instillation de doses de 0,1 mL d’échantillons à tester dans le sac conjonctival inférieur de l’œil gauche de lapins tandis qu’était instillée à titre de contrôle une dose de 0,1 mL d’une solution de chlorure de sodium (sérum physiologique) à 9 g/L (soit 0,9% en poids par volume) dans le sac conjonctival inférieur de l’œil droit desdits lapins. Des observations ont été menées en termes de réactions oculaires après 1h, 24h (1 jour), 48h (2 jours) et 72h (3 jours). Chaque échantillon a été testé sur deux lapins.
Les produits suivants ont été testés :
- échantillon G : un produit biocompatible selon la formulation 2a, le cation zinc divalent étant ajouté à la matrice par l’incorporation de gluconate de zinc selon une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %),
- échantillon H : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine végétale (fongique),
- échantillon I : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine animale.
- échantillon G : un produit biocompatible selon la formulation 2a, le cation zinc divalent étant ajouté à la matrice par l’incorporation de gluconate de zinc selon une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %),
- échantillon H : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine végétale (fongique),
- échantillon I : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine animale.
[Tableau 3] Scores oculaires de l’échantillon G et du contrôle
| Lapin | Observations | 1h | 24h | 48h | 72h | |||||
| E | C | E | C | E | C | E | C | |||
| N°1 | Cornée | Degré d’opacité | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Aire | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Iris | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Conjonctive | Rougeur | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Chémosis | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Ecoulement | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| N°2 | Cornée | Degré d’opacité | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Aire | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Iris | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Conjonctive | Rougeur | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Chémosis | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Ecoulement | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| E : échantillon C : contrôle |
[Tableau 4] Scores oculaires de l’échantillon H et du contrôle
| Lapin | Observations | 1h | 24h | 48h | 72h | |||||
| E | C | E | C | E | C | E | C | |||
| N°1 | Cornée | Degré d’opacité | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Aire | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Iris | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Conjonctive | Rougeur | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Chémosis | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Ecoulement | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| N°2 | Cornée | Degré d’opacité | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Aire | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Iris | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Conjonctive | Rougeur | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Chémosis | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Ecoulement | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| E : échantillon C : contrôle |
[Tableau 5] Scores oculaires de l’échantillon I et du contrôle
| Lapin | Observations | 1h | 24h | 48h | 72h | |||||
| E | C | E | C | E | C | E | C | |||
| N°1 | Cornée | Degré d’opacité | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Aire | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Iris | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Conjonctive | Rougeur | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Chémosis | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Ecoulement | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| N°2 | Cornée | Degré d’opacité | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Aire | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Iris | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Conjonctive | Rougeur | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Chémosis | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Ecoulement | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| E : échantillon C : contrôle |
Les produits biocompatibles selon la présente invention sont non-irritants et ont ainsi une innocuité oculaire satisfaisante.
Aptitude pour une utilisation dans une composition de gouttes ophtalmiques
L’innocuité des produits selon la présente invention a été évaluée pour une utilisation dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire. Pour une telle utilisation, on a généralement recours à des produits viscoélastiques. Des produits à base d’acide hyaluronique, réticulé ou non, sont largement utilisés.
Pour une telle utilisation, une propriété majeure que doivent présenter les produits est le fait d’avoir un comportement viscoélastique adaptatif. Par produit à comportement viscoélastique adaptatif, on entend désigner un produit présentant :
- une viscosité suffisamment élevée au repos (c’est-à-dire à un taux de cisaillement faible) pour avoir une bonne rémanence et assurer une protection satisfaisante de la cornée, et
- une viscosité qui décroît pendant les clignements d’yeux (c’est-à-dire à un taux de cisaillement élevé) pour améliorer le confort et une répartition satisfaisante du produit sur la surface oculaire.
- une viscosité suffisamment élevée au repos (c’est-à-dire à un taux de cisaillement faible) pour avoir une bonne rémanence et assurer une protection satisfaisante de la cornée, et
- une viscosité qui décroît pendant les clignements d’yeux (c’est-à-dire à un taux de cisaillement élevé) pour améliorer le confort et une répartition satisfaisante du produit sur la surface oculaire.
L’évaluation a été menée par comparaison en termes de viscosité avec des produits commercialement disponibles du marché, à savoir les produits :
- VisulXL® Gel de la société VISUfarma (échantillon J) ;
- OPTIVE FUSION® de la société ALLERGAN (échantillon K) ;
- HYLO-FORTE® de la société Ursapharm Arzneimittel GmbH (échantillon L).
- VisulXL® Gel de la société VISUfarma (échantillon J) ;
- OPTIVE FUSION® de la société ALLERGAN (échantillon K) ;
- HYLO-FORTE® de la société Ursapharm Arzneimittel GmbH (échantillon L).
Les produits biocompatibles selon la présente invention qui ont été testés (après traitement thermique) sont :
- la formulation 4a (échantillon M),
- la formulation 4b (échantillon N).
- la formulation 4a (échantillon M),
- la formulation 4b (échantillon N).
On a également testé la formulation 1 (échantillon O) et la formulation 3 (échantillon P).
Les résultats sont illustrés sous forme graphique sur la .
On observe tout d’abord que les échantillons J (VisulXL® Gel de la société VISUfarma), K (OPTIVE FUSION® de la société ALLERGAN) et Q (formulation 1) ont un comportement viscoélastique très peu adaptatif, avec une viscosité faible et sensiblement constante sur toute la plage de taux de cisaillement testée.
Si l’échantillon L (HYLO-FORTE® de la société Ursapharm Arzneimittel GmbH) montre un comportement viscoélastique nettement plus adaptatif, sa viscosité reste faible sur toute la plage de taux de cisaillement testée.
On observe que les formulations selon la présente invention (échantillons M et N) ont toutes une viscosité qui est élevée à faible taux de cisaillement et qui décroît de façon assez régulière (de façon plus ou moins rapide) jusqu’à une viscosité nettement plus faible à haut taux de cisaillement. Les formulations selon l’invention ont ainsi un comportement viscoélastique adaptatif les rendant aptes à une utilisation dans une composition de gouttes ophtalmiques, et la concentration de cation zinc divalent dans la matrice et le taux de réticulation de la matrice permettent d’adapter la viscosité à l’utilisation souhaitée.
Les formulations selon la présente invention sont ainsi particulièrement intéressantes pour un traitement thérapeutique par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire.
A faible taux de cisaillement, la viscosité des formulations selon l’invention (M et N) est nettement supérieure à la viscosité des produits disponibles sur le marché.
La présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation qui ont été explicitement décrits, mais elle en inclut les diverses variantes et généralisations contenues dans le domaine des revendications ci-après.
Claims (20)
- Produit biocompatible à matrice comprenant :
- un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci,
- du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane,
caractérisé en ce que :
- dans ladite matrice, une partie au moins du polysaccharide est co-réticulée avec une partie au moins du chitosane, du dérivé de chitosane, ou du sel de chitosane,
- un cation zinc divalent est présent dans la matrice. - Produit biocompatible selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration de cation zinc divalent dans la matrice est comprise entre 0,001 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la matrice.
- Produit biocompatible selon l’une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la concentration de cation zinc divalent dans la matrice est inférieure ou égale à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la matrice.
- Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la concentration de cation zinc divalent dans la matrice est comprise entre 0,002 % et 0,06 % en poids par rapport au poids total de la matrice.
- Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le cation zinc divalent est inclus dans la matrice par l’ajout d’un sel de zinc ou d’un saccharide de zinc, de préférence du gluconate de zinc, du chlorure de zinc ou du sulfate de zinc.
- Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que :
- la concentration en polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice, et/ou
- la concentration en chitosane, en dérivé de chitosane, ou en sel de chitosane est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice. - Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le dérivé de chitosane est un carboxyalkyle chitosane, de préférence un carboxyméthyle chitosane.
- Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le polysaccharide est l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique, et a de préférence un poids moléculaire compris entre 0,1 et 5 MDa.
- Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 8.
- Composition cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 9, comprenant un tampon physiologiquement acceptable, contenant de préférence des polyols et/ou des phospholipides.
- Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans une méthode de traitement cosmétique ou de traitement thérapeutique, comprenant notamment l’application topique, l’implantation, l’instillation ou l'injection par voie sous-cutanée, intradermique, mucosale, oculaire, intraoculaire, ou intra-articulaire, de ladite composition.
- Composition pour l’utilisation selon la revendication 11, pour la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorées ou évitées par :
- le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou
- l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou
- la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique. - Composition pour l’utilisation selon l’une des revendications 11 ou 12, pour une utilisation dans une méthode de traitement d'une arthrose, ou de réparation d'un défaut de cartilage, la composition étant par exemple formulée pour une administration par injection dans le fluide synovial ou pour une implantation dans le cartilage après mélange avec le sang, ou pour une méthode de traitement de la sécheresse oculaire.
- Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans une méthode de traitement en thérapeutique, en chirurgie, ou cosmétique, incluant en particulier un traitement en rhumatologie, en ophtalmologie, en gynécologie, en médecine esthétique, en chirurgie plastique, en chirurgie interne, en chirurgie orthopédique, pour la prévention des adhérences tissulaires post-chirurgicales, en dermatologie.
- Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire.
- Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans un traitement thérapeutique lors duquel on applique ladite composition par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire.
- Composition de gouttes ophtalmiques comprenant un produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 8.
- Procédé de fabrication d’un produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou d’une composition selon l’une quelconque des revendications 9 à 17, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
- dissoudre dans une même solution aqueuse :
- un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, de préférence de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique,
- du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane, ou un sel de chitosane,
- ajouter dans ladite solution aqueuse un agent réticulant et provoquer une réticulation du mélange pour former une matrice,
- ajouter un cation divalent de zinc avant et/ou après l’étape b.
- dissoudre dans une même solution aqueuse :
- Procédé de fabrication selon la revendication 18, caractérisé en ce que le pH du produit biocompatible ou de la composition est ajusté entre 6 et 8, de préférence à 7.
- Procédé de fabrication selon l’une des revendications 18 ou 19, caractérisé en ce que le produit biocompatible ou la composition est soumis à un traitement thermique de stérilisation, de préférence à un traitement thermique à une température comprise entre 120°C et 140°C pendant une durée comprise entre 1 et 20 minutes.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2104295A FR3122082A1 (fr) | 2021-04-26 | 2021-04-26 | Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules |
| EP22719360.4A EP4329713A1 (fr) | 2021-04-26 | 2022-04-19 | Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules |
| BR112023022183A BR112023022183A2 (pt) | 2021-04-26 | 2022-04-19 | Produto biocompatível tendo uma matriz compreendendo um polisacarídeo correticulado com quitosana |
| US18/552,341 US20240189208A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-04-19 | Biocompatible Product Having A Matrix Comprising a Polysaccharide Co-Crosslinked With Chitosan |
| JP2024508818A JP2024515901A (ja) | 2021-04-26 | 2022-04-19 | キトサンと共架橋した多糖類を含むマトリックスを有する生体適合性生成物 |
| PCT/IB2022/053637 WO2022229787A1 (fr) | 2021-04-26 | 2022-04-19 | Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules |
| CA3216030A CA3216030A1 (fr) | 2021-04-26 | 2022-04-19 | Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules |
| CN202280030326.1A CN117500477A (zh) | 2021-04-26 | 2022-04-19 | 具有包含与壳聚糖共交联的多糖的基质的生物相容性产品 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2104295A FR3122082A1 (fr) | 2021-04-26 | 2021-04-26 | Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules |
| FR2104295 | 2021-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR3122082A1 true FR3122082A1 (fr) | 2022-10-28 |
Family
ID=76807750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR2104295A Pending FR3122082A1 (fr) | 2021-04-26 | 2021-04-26 | Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240189208A1 (fr) |
| EP (1) | EP4329713A1 (fr) |
| JP (1) | JP2024515901A (fr) |
| CN (1) | CN117500477A (fr) |
| BR (1) | BR112023022183A2 (fr) |
| CA (1) | CA3216030A1 (fr) |
| FR (1) | FR3122082A1 (fr) |
| WO (1) | WO2022229787A1 (fr) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716154A (en) | 1984-06-08 | 1987-12-29 | Pharmacia Ab | Gel of crosslinked hyaluronic acid for use as a vitreous humor substitute |
| FR2927255A1 (fr) * | 2008-02-07 | 2009-08-14 | Keysan Consulting Sarl | Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations. |
| US9034348B2 (en) * | 2006-12-11 | 2015-05-19 | Chi2Gel Ltd. | Injectable chitosan mixtures forming hydrogels |
| WO2019105718A1 (fr) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Kiomed Pharma | Chitosane à charge anionique |
| FR3096260A1 (fr) * | 2019-05-24 | 2020-11-27 | Kiomed Pharma | Chitosane et ses applications |
| US10898613B2 (en) * | 2016-09-21 | 2021-01-26 | Nestlé Skin Health Sa | Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation |
-
2021
- 2021-04-26 FR FR2104295A patent/FR3122082A1/fr active Pending
-
2022
- 2022-04-19 BR BR112023022183A patent/BR112023022183A2/pt unknown
- 2022-04-19 CA CA3216030A patent/CA3216030A1/fr active Pending
- 2022-04-19 US US18/552,341 patent/US20240189208A1/en active Pending
- 2022-04-19 JP JP2024508818A patent/JP2024515901A/ja active Pending
- 2022-04-19 CN CN202280030326.1A patent/CN117500477A/zh active Pending
- 2022-04-19 EP EP22719360.4A patent/EP4329713A1/fr active Pending
- 2022-04-19 WO PCT/IB2022/053637 patent/WO2022229787A1/fr active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716154A (en) | 1984-06-08 | 1987-12-29 | Pharmacia Ab | Gel of crosslinked hyaluronic acid for use as a vitreous humor substitute |
| US9034348B2 (en) * | 2006-12-11 | 2015-05-19 | Chi2Gel Ltd. | Injectable chitosan mixtures forming hydrogels |
| FR2927255A1 (fr) * | 2008-02-07 | 2009-08-14 | Keysan Consulting Sarl | Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations. |
| US10898613B2 (en) * | 2016-09-21 | 2021-01-26 | Nestlé Skin Health Sa | Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation |
| WO2019105718A1 (fr) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Kiomed Pharma | Chitosane à charge anionique |
| FR3096260A1 (fr) * | 2019-05-24 | 2020-11-27 | Kiomed Pharma | Chitosane et ses applications |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2024515901A (ja) | 2024-04-10 |
| US20240189208A1 (en) | 2024-06-13 |
| EP4329713A1 (fr) | 2024-03-06 |
| CA3216030A1 (fr) | 2022-11-03 |
| CN117500477A (zh) | 2024-02-02 |
| BR112023022183A2 (pt) | 2024-02-06 |
| WO2022229787A1 (fr) | 2022-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2014199022A1 (fr) | Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu | |
| EP2890360A1 (fr) | Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium | |
| WO2020239591A1 (fr) | Chitosane et ses applications | |
| EP4132980A1 (fr) | Billes a base de chitosane, preparation, compositions et applications | |
| US20240131052A1 (en) | Anionically Charged Chitosan | |
| FR2968996A1 (fr) | Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie | |
| EP2254584B1 (fr) | Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations | |
| US20230174682A1 (en) | Carboxyalkyl Chitosan | |
| FR3122082A1 (fr) | Produit biocompatible a matrice comprenant un polysaccharide et du chitosane co-reticules | |
| Choi et al. | Injectable alginate-based in situ self-healable transparent hydrogel as a vitreous substitute with a tamponading function | |
| RU2340327C1 (ru) | Офтальмологический гель и способ его приготовления | |
| FR3091995A1 (fr) | Modelage de Gel de Chitosane | |
| JP2022531771A (ja) | ゲランガムおよびフェニレフリンに基づく組成物、製造方法、ならびに眼科用生成物としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
|
| PLSC | Publication of the preliminary search report |
Effective date: 20221028 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
| TQ | Partial transmission of property |
Owner name: NOXELIS, FR Effective date: 20230307 Owner name: FALGAGEN, FR Effective date: 20230307 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |