JP2024515901A - キトサンと共架橋した多糖類を含むマトリックスを有する生体適合性生成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、多糖類がキトサン、キトサン誘導体、又はキトサン塩と共架橋される架橋マトリックスを有する生体適合性生成物に関し、前記マトリックスは、二価の亜鉛カチオンを更に含む。【選択図】なし
Description
本発明は、化粧品及び／又は医療用の、特に外科用の、生体適合性生成物の分野に関する。特に、キトサン、好ましくはキトサン誘導体又はキトサンの塩と少なくとも部分的に共架橋した多糖類を含むマトリックスを有する生体適合性生成物に関する。
ここ何年もの間、化粧品及び医療分野の両方において、生体組織を充填する、置き換える、若しくはその体積を増加させる、及び／又は生体液を置き換える若しくは補充するための生成物に対する関心が高まっている。
したがって、例えば、小じわ及びしわを治療するだけでなく、顔及び体の輪郭を再定義するために、生体組織の体積を増加させることが可能な生成物の使用は、化粧品分野において特に興味深い。
生体組織の体積増加、充填、置き換え、又は生体液の置き換え若しくは補充のための生成物は、医療分野においても有用であり得る。
例えば、関節変性に罹患する患者の滑液を補完するように設計された生成物が従来技術において既知である。そのような生成物は、最も高い頻度でヒアルロン酸を含む。
特許文献１に記載されるような、房水（白内障手術中に又は屈折矯正手術の一環として）又は硝子体液（硝子切除術の場合）を置き換える又は補充するために眼科手術において使用される、いわゆる「粘弾性」生成物もまた既知である。
生成物のレオロジー特性は特に重要である。
ある特定の数の生体適合性生成物、特に架橋ヒアルロン酸又は架橋ヒアルロン酸の塩を含む生成物が、生体組織を充填する、置き換える、若しくはその体積を増加させること、及び／又は生体液を置き換える若しくは補充することを可能にしてきた。しかしながら、それらのうちのいくつかは、それらの望ましくない副作用及び／又はそれらの有効性が低いために、化粧品又は医療分野のいずれにおいても効果的に使用することができない。
これらの生成物のいくつかの有効性は、それらにより高いレオロジー特性を与えることによって、またそれらのレオロジー特性の劣化のリスクを制限することによって改善され得る。
具体的には、特に低い剪断速度で、高い粘度を示すことが、生成物の多くの用途のために有用かつ重要である。
架橋ヒアルロン酸の塩基又は架橋ヒアルロン酸の塩を有する生成物は、架橋後に比較的満足のいく粘度を示す。
しかしながら、これらの生成物の粘度は、熱処理の実行後に急激に低下する傾向がある。しかしながら、これらの生成物は、ヒト又は動物に使用する前に滅菌されなければならず、これは一般的に熱処理によって（例えば、オートクレーブ内で）達成される。
特許文献２は、オートクレーブ滅菌後に（粘度パラメータによって評価される）改善された安定性を付与するための、０．０５ｍＭ～４ｍＭの二価の亜鉛カチオンを含有する架橋ヒアルロン酸の生体適合性注射用ヒドロゲル組成物を記載している。特許文献３は、ヒアルロナンの認識された保湿特性とキトサンの酸化ストレスに対する保護特性とを組み合わせる目的で、カルボキシメチルキトサンとヒアルロナンとの共架橋を記載している。
本発明によって提案される課題は、生体組織をより良好に充填する、置き換える、その体積を増加させること、及び／又は生体液を置き換える若しくは補充することを可能にする生体適合性生成物を提供することである。
同時に、本発明は、特にオートクレーブ滅菌等の熱処理の使用後の粘度に関して、改善されたレオロジー特性を示すそのような生成物を提供することを目的とする。
これらの目的及び他の目的を達成するために、本発明は、請求項１に記載の生体適合性生成物を提案する。
本発明の意味での「生体適合性生成物」は、生体によって十分に耐容され、拒絶反応、毒性反応、病変、又は生体の生物学的機能に対する有害な影響を引き起こさない、任意の生成物を指す。
「キトサン誘導体」とは、Ｄ－グルコサミン及び／又はＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミン単位の置換を示し、置換基が共有結合で結合している置換キトサンを意味する。
出願人は、多糖類とキトサン、キトサン誘導体、又はキトサンの塩との間のマトリックスにおける共有結合の確立をもたらす、多糖類（ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物を含む群から選択される）とキトサン、キトサン誘導体、又はキトサンの塩との共架橋が、架橋多糖類と比較して生成物の粘度の大幅な増加を可能にすることを見出した。しかしながら、出願人は、上記共架橋生成物の粘度が、オートクレーブ等の熱処理後の劣化に大きく左右されることも見出した。
これに関連して、出願人は、多糖類（ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物を含む群から選択される）と、キトサン、キトサン誘導体、又はキトサンの塩との共架橋が、二価の亜鉛カチオンの存在と組み合わされると、生成物の粘度を有意に増加させるだけでなく、それに加えて、オートクレーブ等の熱処理後の粘度の低下を効果的に制限することを発見して驚いた。更に、この粘度の低下がより少ないことは、耐久性の向上、並びに生体組織を充填する、置き換える、その体積を増加させる、及び／又は生体液を置き換える、補充するためのより良好な適合性にとって良好な兆候である。
第１の可能性によれば、二価の亜鉛カチオンは、マトリックス中に架橋される亜鉛糖類の添加によって導入され得る。本発明の目的のために、「マトリックス中に架橋された」とは、少なくとも２つの共有結合によってマトリックスの構成要素のうちの少なくとも１つに結合されていることを意味する。
別の可能性によれば、二価の亜鉛カチオンは、マトリックス中にグラフト化される亜鉛糖類の添加によって導入され得る。本発明の目的のために、「マトリックス中にグラフト化された」とは、共有結合によってマトリックスの構成要素のうちの少なくとも１つに連結されていることを意味する。
更に別の可能性によれば、二価の亜鉛カチオンは、好ましくはマトリックス中に分散し得る。「マトリックス中に分散された」は、マトリックスの構成要素への共有結合が存在しないことを意味すると理解される。マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの分散は、粘度の点で優れた結果をもたらした。更に、製造方法は、架橋又はグラフトの目的で添加する場合よりも単純である。なぜなら、亜鉛（亜鉛の塩の形態、又は特に亜鉛糖類の形態）は、架橋又はグラフト化に必要なｐＨ範囲において比較的低い溶解性を示すからである。
有利には、粘度の良好な増加のために、マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの濃度は、マトリックスの総重量に対して０．００１重量％～１重量％、好ましくはマトリックスの総重量に対して０．０１重量％～１重量％であり得る。
好ましくは、（特に眼科分野において、又は皮膚表面近くでの注射のために）透明性を必要とする用途のために生成物の良好な透明性を維持するために、マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの濃度は、マトリックスの総重量に対して０．１重量％以下であり得る。
有利には、マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの濃度は、マトリックスの総重量に対して０．００２重量％～０．０６重量％、好ましくはマトリックスの総重量に対して０．０１重量％～０．６重量％であり得る。そのような濃度を用いることにより、出願人は、熱処理（オートクレーブ等）後の本発明による生成物の粘度が高いままであること、熱処理前の粘度に近い場合があること、又は更には熱処理前の粘度よりも高い場合があることに、大きな驚きだけでなく、高い関心を持って留意した。
好ましくは、二価の亜鉛カチオンは、亜鉛の塩又は亜鉛糖類、好ましくは、グルコン酸亜鉛、塩化亜鉛、又は硫酸亜鉛の添加によってマトリックスに含まれてもよい。グルコン酸亜鉛は、（特に眼科分野において、又は皮膚表面近くでの注射のために）特に良好な透明性を必要とする用途のために、良好な透明性を有する生成物の入手を促進する。塩化亜鉛及び硫酸亜鉛も、リウマチ学において、整形外科学において、又は変形性関節症の治療に、若しくは軟骨欠損の修復に有用であることが証明されている。
有利には、以下のように規定され得る：
－ ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物を含む群から選択される多糖類の濃度が、マトリックスの総重量に対して０．０１重量％～３重量％であり、かつ／又は
－ キトサン、キトサン誘導体、若しくはキトサンの塩の濃度が、マトリックスの総重量に基づいて０．０１重量％～３重量％である。
－ ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物を含む群から選択される多糖類の濃度が、マトリックスの総重量に対して０．０１重量％～３重量％であり、かつ／又は
－ キトサン、キトサン誘導体、若しくはキトサンの塩の濃度が、マトリックスの総重量に基づいて０．０１重量％～３重量％である。
好ましくは、キトサン誘導体は、カルボキシアルキルキトサンであり得る。特に、カルボキシメチルキトサンで良好な結果が得られている。
カルボキシアルキルキトサンは、カルボキシアルキル置換グルコサミン単位、Ｎ－アセチルグルコサミン単位、及びグルコサミン単位を示すキトサンを指す。これは、キトサン誘導体又は置換キトサンと称される。
有利には、多糖類は、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩であってもよく、好ましくは、０．１～５ＭＤａの分子量を示し得る。
本発明の別の態様によれば、前述の生体適合性生成物を含む化粧品又は医薬組成物が提案される。この化粧品又は医薬組成物は、粘弾性溶液又はヒドロゲルの形態であってもよい。
有利には、化粧品又は医薬組成物は、好ましくはポリオール（マンニトール、ソルビトール、グリセロール）及び／又はリン脂質を含有する、生理学的に許容される緩衝剤を含み得る。
好ましくは、上記組成物は、特に、上記組成物の局所適用、埋め込み、点滴、又は皮下、皮内、粘膜、眼球、眼内、若しくは関節内注射を含む、美容的又は治療的処置の方法に使用することができる。
有利には、上記組成物は、以下によって改善又は回避され得る病態の予防及び／又は治療に使用することができる：
－生体組織を充填する若しくは置き換えること、及び／又は
－上記生体組織の体積を増加させること、及び／又は
－生体液を補充若しくは置き換えること。
－生体組織を充填する若しくは置き換えること、及び／又は
－上記生体組織の体積を増加させること、及び／又は
－生体液を補充若しくは置き換えること。
好ましくは、上記組成物は、変形性関節症の治療方法、又は軟骨欠損の修復方法に使用することができ、組成物は、例えば、滑液への注射による投与、又は血液と混合した後の軟骨への埋め込み、又はドライアイの治療方法のために製剤化されている。
有利には、上記組成物は、特に、リウマチ学、眼科学、婦人科学、美容医学、形成外科学、臨床外科学、整形外科学における治療、術後の組織癒着の予防のための治療、及び皮膚科学における治療を含む、治療的、外科的又は美容的な処置方法に使用することができる。
より特に好ましくは、組成物は、ドライアイ症候群、角膜損傷、又は眼若しくは関節の炎症の治療的処置に使用されてもよい。
有利には、上記組成物は、特に眼表面を潤滑化又は再生する目的で、角膜損傷又はドライアイ症候群を予防する又はそれと闘うために、眼表面への滴下によって上記組成物が適用される治療的処置に使用することができる。
本発明の別の態様によれば、前述の生体適合性生成物を含む点眼組成物が提案される。
本発明の別の態様によれば、前述の生体適合性生成物又は前述の組成物を製造するための方法が提案され、上記方法は、以下のステップを含む：
ａ．
ｉ． ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物、好ましくはヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩を含む群から選択される多糖類、
ｉｉ． キトサン、好ましくはキトサン誘導体、又はキトサンの塩、の同じ水溶液中での溶解、
ｂ． ．上記水溶液への架橋剤の添加、及びマトリックスを形成するための混合物の架橋の誘発、
ｃ． ステップｂの前及び／又は後の二価の亜鉛カチオンの添加。
ａ．
ｉ． ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物、好ましくはヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩を含む群から選択される多糖類、
ｉｉ． キトサン、好ましくはキトサン誘導体、又はキトサンの塩、の同じ水溶液中での溶解、
ｂ． ．上記水溶液への架橋剤の添加、及びマトリックスを形成するための混合物の架橋の誘発、
ｃ． ステップｂの前及び／又は後の二価の亜鉛カチオンの添加。
本発明は、特定の共有結合架橋方法に限定されず、特に、１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）又はポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＥ）等の化学分子を架橋剤として使用する方法が好ましい場合があることに留意されたい。
二価の亜鉛カチオンがステップｂの前に添加される場合、この添加は、マトリックスにおける架橋及び／若しくはグラフト化の観点から、亜鉛糖類の形態であってもよいか、又はマトリックス中に分散する亜鉛の塩の形態であってもよい。
二価の亜鉛カチオンがステップｂの後に添加される場合、この添加は、マトリックス中に分散する亜鉛の塩又は亜鉛糖類の形態で行われる。
二価の亜鉛カチオンを添加するための前述の２つの可能性を組み合わせてもよい。
有利には、生体適合性生成物又は組成物のｐＨは、６～８、好ましくは７に調整され得る。
好ましくは、生体適合性生成物又は組成物は、滅菌熱処理、好ましくは、１２０℃～１４０℃の温度で１～２０分間の期間熱処理に供され得る。
本発明の更なる目的、特徴、及び利点は、例示としてのみ与えられ、特許請求の範囲の範囲を決して限定するものではない実施例及び実施形態に言及する説明的な記載を読むことで当業者に明らかになるであろう。
実施例及び実施形態は、本発明の不可欠な部分を形成し、実施例及び実施形態を含む全体としての記載からの任意の従来技術に対して新規であると考えられるいずれの特徴も、その機能及びその全体において本発明の不可欠な部分を形成する。
したがって、各実施例又は実施形態は範囲が広い。
実施例又は実施形態では、全てのパーセンテージは、別様に示されない限り質量で与えられ、温度は別様に示されない限り摂氏温度で表され、圧力は別様に示されない限り大気圧である。
本発明の更なる目的、特徴、及び利点は、添付の図面に関連して作製された特定の実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。
好ましい実施形態の説明
材料
－ 生体発酵に由来するヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）、
－ １０％未満のアセチル化度（全単位のモル数に対するＮ－アセチル－グルコサミン単位のモル数として表される）及び８０％の置換度（全単位のモル数に対する置換基のモル数として表される）を有するカルボキシメチルキトサン（ＣＭＣＳ）、
－ １，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、
－ ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＥ）、
－ グルコン酸亜鉛（ＺｎＧｌｕｃ）、
－ 塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）、
－ 硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、
－ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、
－ 生理学的緩衝剤、
－ 塩酸（ＨＣｌ）、
－ 水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、
－ 透析膜。
材料
－ 生体発酵に由来するヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）、
－ １０％未満のアセチル化度（全単位のモル数に対するＮ－アセチル－グルコサミン単位のモル数として表される）及び８０％の置換度（全単位のモル数に対する置換基のモル数として表される）を有するカルボキシメチルキトサン（ＣＭＣＳ）、
－ １，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、
－ ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＥ）、
－ グルコン酸亜鉛（ＺｎＧｌｕｃ）、
－ 塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）、
－ 硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、
－ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、
－ 生理学的緩衝剤、
－ 塩酸（ＨＣｌ）、
－ 水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、
－ 透析膜。
生理学的緩衝液の調製
生理学的緩衝液を脱イオン水中で調製して、６～８のｐＨ及び２５０～３５０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を達成する。
多糖類（すなわち、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩）を含む架橋相の合成
読者の理解を簡単にするために、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩を「ＨＡ」と称する。
ＨＡの架橋は、ＨＡ（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ））が完全に可溶化するまで、０．２５ｍｏｌ／Ｌのソーダ水溶液に溶解することによって達成される。次いで、架橋剤（例えば、ＢＤＤＥ又はＰＥＧＤＥ）を添加し、撹拌して均質化する。混合物を密閉し、５０℃の水浴中に３時間置き、ＨＡの架橋反応を誘導する。このようにして、架橋剤とＨＡとの間に共有結合が形成される。したがって、ＨＡの２つの鎖間にブリッジが形成され得る。次いで、ゲルを均質化し、塩酸水溶液を添加した容器内で中和して、均質で透明な相を形成する。次いで、透析を行い、残留架橋剤を除去し、ｐＨ及び浸透圧を安定させる。
キトサン又はキトサンの塩の多糖類（すなわち、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩）を含む架橋相の合成
読者の理解を簡単にするために、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩を「ＨＡ」と称し、キトサン、キトサン誘導体又はキトサンの塩を「ＣＨＩＴＯ」と称する。
ＨＡとＣＨＩＴＯとの架橋は、ＨＡ（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ））及び「ＣＨＩＴＯ」（例えば、カルボキシアルキルキトサン）が完全に可溶化するまで、０．２５ｍｏｌ／Ｌのソーダ水溶液に溶解することによって達成される。次いで、架橋剤（例えば、ＢＤＤＥ又はＰＥＧＤＥ）を添加し、撹拌して均質化する。混合物を密閉し、５０℃の水浴中に３時間置き、ＨＡとＣＨＩＴＯの同時架橋反応（又は共架橋）を誘導する。「同時架橋」又は「共架橋」とは、架橋剤とＨＡとの間に共有結合が形成され得るが、同様に架橋剤とＣＨＩＴＯとの間にも共有結合が形成され得ることを意味する。したがって、ブリッジは、ＨＡの２つの鎖間、ＣＨＩＴＯの２つの鎖間、又はＨＡの１つの鎖とＣＨＩＴＯの１つの鎖との間に形成され得る。次いで、ゲルを均質化し、塩酸水溶液を添加した容器内で中和して、均質で透明な相を形成する。次いで、透析を行い、残留架橋剤を除去し、ｐＨ及び浸透圧を安定させる。
二価の亜鉛カチオン（及び適切な場合、キトサン、キトサン誘導体又はキトサンの塩）を含む多糖類（すなわち、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩）の直鎖相（非架橋）の合成
読者の理解を簡単にするために、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩を「ＨＡ」と称し、キトサン、キトサン誘導体又はキトサンの塩を「ＣＨＩＴＯ」と称する。
ＨＡを、単独で、又はＣＨＩＴＯとともに、完全に可溶化して透明な粘弾性溶液を形成するまで、生理学的緩衝液に溶解する。二価の亜鉛カチオンは、亜鉛の塩又は亜鉛糖類（特にグルコン酸亜鉛、塩化亜鉛又は硫酸亜鉛）の溶液に（分散によって）組み込むことによって添加され得る。混合物は、直鎖相における亜鉛の塩の溶解及び均質化を可能にする。
熱処理
各配合物は、滅菌サイクルに対応する熱処理を受ける。この熱処理は、ＨＭＣ ＥＵＲＯＰＥのＨＭＴ ２６０ ＭＢラボラトリーオートクレーブで行われる。１分間持続する滅菌プラトーを１３１℃の温度に設定する。温度上昇、プラトー及び冷却を含む熱処理の合計持続時間は、約２２～２３分である。
粘度の測定方法
レオロジー特性評価は、直径４０ｍｍのコーンプレート形状を備え、２度の角度及び５５ミクロンのトランケーションを有するＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ「ＤＨＲ２」ハイブリッドレオメータを使用して行われる。レオメータには、測定中に試料の温度を制御するためのペルチェプレートも装備されている。
測定中、試料を底板上に配置し、トリムギャップ（１０５μｍ）に達するまでジオメトリを下げる。余分な生成物はヘラで取り除く。次いで、下部プレートの５５μｍまでジオメトリを下げる。
使用される方法は、１０年当たり５ポイントで、１ｓ－１～１０００ｓ－１で変動する剪断速度を適用した３５℃での流れ勾配からなる。
次いで、異なる配合物を比較するための粘度を、８．６ｓ－１の剪断速度に対応する粘度値から得る。
試験番号１：マトリックス中に二価の亜鉛カチオンが存在しない、架橋ＨＡマトリックスを有する生体適合性生成物の製剤化
架橋ＨＡ相を含むＨＡの配合物を調製する。ＨＡの最終濃度は、マトリックスの総重量に対して０．９重量％である。
ＨＡの架橋相を、前述のように調製する。
最初に、１．１２ｇのヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）を秤量し、８．７ｇの０．２５ｍｏｌ／Ｌソーダ水溶液に溶解する。完全に可溶化した後、架橋剤を溶液中に滴加する。混合を行って反応媒体を均質化し、均質な架橋を可能にする。次いで、混合物を含む容器を密閉し、５０℃の水浴中に３時間置く。次いで、ゲルを、２℃～８℃で翌日まで保存する。
翌日、９．５８ｇのゲルを回収し、ホモジナイザーに入れ、そこに２４ｍｍｏｌ／Ｌに濃縮した８７．４ｇの塩酸（ＨＣｌ）を添加した。媒体を剪断混合物によって均質化し、これにより膨潤及びｐＨの急速な中和がもたらされる。このようにして均質化及び中和された媒体を回収し、次いで、トングを使用して閉じられた透析膜に移し、次いで、上記膜を少なくとも２４時間緩衝液中に置く。
このようにして得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物は、約１の密度を有し、次いで、１ｍＬのガラスシリンジに移される。
次いで、ガラスシリンジを、１３１℃で１分間の滅菌プラトーでオートクレーブ処理することによって、前述のような熱処理に供する。温度上昇、プラトー及び冷却を含む熱処理の合計時間は、約２２～２３分である。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物（配合物１）の粘度を、前述のように測定する。
試験番号２：マトリックス中に１つの二価の亜鉛カチオンが存在する、架橋ＨＡマトリックスを有する生体適合性生成物の配合
ＨＡ塩基とともに、９０％のＨＡの架橋相及び１０％の非架橋（直鎖）相を含むＨＡ配合物を調製する。ＨＡの濃度は、マトリックスの総重量に基づいて０．９重量％である。二価の亜鉛カチオンを、マトリックス中に分散させることによって添加する。
ＨＡの架橋相を、試験番号１に関連して前述したように調製する。
並行して、直鎖相を前述のように調製する。
０．２１ｇのヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）を秤量し、そこに２０．０ｇの緩衝液を添加し、混合を行う。
次いで、架橋相及び直鎖（非架橋）相を、９：１の比率で混合する。二価の亜鉛カチオンは、グルコン酸亜鉛を溶液に組み込むことによって（分散によって）マトリックスに添加される。混合物は、直鎖相における亜鉛の塩の溶解及び均質化を可能にする。
いくつかの濃度の二価の亜鉛カチオン、すなわち、マトリックスの総重量に対して０．００２２重量％（配合物２ａ）、０．００７２重量％（配合物２ｂ）及び０．０１４４重量％（配合物２ｃ）が適用される。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物は、約１の密度を有し、次いで、１ｍＬのガラスシリンジに移される。
次いで、ガラスシリンジを、１３１℃で１分間の滅菌プラトーでオートクレーブ処理することによって、前述のような熱処理に供する。温度上昇、プラトー及び冷却を含む熱処理の合計時間は、約２２～２３分である。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物（配合物２ａ、２ｂ及び２ｃ）の粘度を、前述のように測定する。
試験番号３：マトリックス中に二価の亜鉛カチオンが存在しない、共架橋ＨＡ及びＣＨＩＴＯマトリックスを有する生体適合性生成物の配合
９０％の共架橋ＨＡ－ＣＨＩＴＯ相を含むＨＡ及びＣＨＩＴＯの配合物を調製する。ＨＡ及びＣＨＩＴＯの濃度は、マトリックスの総重量に基づいて、それぞれ０．９重量％及び０．１重量％である。
ＨＡ－ＣＨＩＴＯ架橋相を、以下のように調製する。
最初に、２．００ｇのヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）を秤量する。次に、０．２１５ｇのカルボキシメチルキトサンを秤量し、ヒアルロン酸ナトリウムに添加する。カルボキシメチルキトサンとヒアルロン酸ナトリウムの混合物を、２０ｇの０．２５ｍｏｌ／Ｌソーダ水溶液に溶解する。完全に可溶化した後、架橋剤を溶液中に滴加する。混合を行って反応媒体を均質化し、均質な共架橋（又は同時架橋）を可能にする。次いで、混合物を含む容器を密閉し、５０℃の水浴中に３時間置く。次いで、ゲルを、２℃～８℃で翌日まで保存する。
翌日、２２．０２ｇのゲルを回収し、ホモジナイザーに入れ、そこに水溶液中２８ｍｍｏｌ／Ｌに濃縮した１７５．４ｇの塩酸（ＨＣｌ）を添加する。媒体を剪断混合物によって均質化し、これにより膨潤及びｐＨの急速な中和がもたらされる。このようにして均質化及び中和された媒体を回収し、次いで、トングを使用して閉じられた透析膜に移し、次いで、上記膜を少なくとも２４時間緩衝液中に置く。
並行して、ＨＡ及びＣＨＩＴＯを用いて、前述のように直鎖相を調製する。
０．２０ｇのヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）と２２ｍｇのカルボキシメチルキトサンを混合し、そこに２０．０ｇの緩衝液を添加する。混合物を得る。
次いで、架橋相及び直鎖（非架橋）相を、９：１の比率で混合する。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物は、約１の密度を有し、次いで、１ｍＬのガラスシリンジに移される。
次いで、ガラスシリンジを、１３１℃で１分間の滅菌プラトーでオートクレーブ処理することによって、前述のような熱処理に供する。温度上昇、プラトー及び冷却を含む熱処理の合計時間は、約２２～２３分である。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物（配合物３）の粘度を、前述のように測定する。
試験番号４：グルコン酸亜鉛の添加によってマトリックス中に二価の亜鉛カチオンが存在する、共架橋ＨＡ及びＣＨＩＴＯマトリックスを有する生体適合性生成物の配合
９０％の共架橋ＨＡ－ＣＨＩＴＯ相及び１０％の非架橋（直鎖）ＨＡ－ＣＨＩＴＯに基づく相を含む、ＨＡ及びＣＨＩＴＯの配合物を調製する。ＨＡ及びＣＨＩＴＯの濃度は、マトリックスの総重量に基づいて、それぞれ０．９重量％及び０．１重量％である。
ＨＡ－ＣＨＩＴＯ架橋相を、試験番号３に関連して前述したように調製する。
並行して、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）及びカルボキシメチルキトサンが完全に溶解した後、二価の亜鉛カチオンをグルコン酸亜鉛溶液に（分散によって）組み込むことによってマトリックスに添加することを除いて、ＨＡ及びＣＨＩＴＯを含む直鎖相を、試験番号３に関連して前述したように調製する。混合により、直鎖相における上記亜鉛の塩の溶解及び均質化が可能になる。
いくつかの濃度の二価の亜鉛カチオン、すなわち、マトリックスの総重量に対して０．００７２重量％（配合物４ａ）及び０．０１４４重量％（配合物４ｂ）が適用される。
次いで、架橋相及び直鎖（非架橋）相を、９：１の比率で混合する。
このようにして得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物は、約１の密度を有し、次いで、１ｍＬのガラスシリンジに移される。
次いで、ガラスシリンジを、１３１℃で１分間の滅菌プラトーでオートクレーブ処理することによって、前述のような熱処理に供する。温度上昇、プラトー及び冷却を含む熱処理の合計時間は、約２２～２３分である。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物（配合物４ａ及び４ｂ）の粘度を、前述のように測定する。
試験番号５：塩化亜鉛の添加によってマトリックス中に二価の亜鉛カチオンが存在する、共架橋ＨＡ及びＣＨＩＴＯマトリックスを有する生体適合性生成物の配合
ＨＡ－ＣＨＩＴＯ塩基とともに、９０％の共架橋ＨＡ－ＣＨＩＴＯ相及び１０％の非架橋（直鎖）相を含むＨＡ及びＣＨＩＴＯの配合物を調製する。ＨＡ及びＣＨＩＴＯの濃度は、マトリックスの総重量に基づいて、それぞれ０．９重量％及び０．１重量％である。
ＨＡ－ＣＨＩＴＯ架橋相を、試験番号４に関連して前述したように調製する。
並行して、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）及びカルボキシメチルキトサンが完全に溶解した後、二価の亜鉛カチオンを塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）の溶液に（分散によって）組み込むことによってマトリックスに添加することを除いて、ＨＡ及びＣＨＩＴＯを含む直鎖相を、試験番号４に関連して前述したように調製する。混合により、直鎖相における上記亜鉛の塩の溶解及び均質化が可能になる。
いくつかの濃度の二価の亜鉛カチオン、すなわち、マトリックスの総重量に対して０．００７２重量％（配合物５ａ）、０．０１４４重量％（配合物５ｂ）及び０．０４８重量％（配合物５ｃ）が適用される。
次いで、架橋相及び直鎖（非架橋）相を、９：１の比率で混合する。
このようにして得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物は、約１の密度を有し、次いで、１ｍＬのガラスシリンジに移される。
次いで、ガラスシリンジを、１３１℃で１分間の滅菌プラトーでオートクレーブ処理することによって、前述のような熱処理に供する。温度上昇、プラトー及び冷却を含む熱処理の合計時間は、約２２～２３分である。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物（配合物５ａ、５ｂ及び５ｃ）の粘度を、前述のように測定する。
試験番号６：硫酸亜鉛の添加によってマトリックス中に二価の亜鉛カチオンが存在する、共架橋ＨＡ及びＣＨＩＴＯマトリックスを有する生体適合性生成物の配合
ＨＡ－ＣＨＩＴＯ塩基とともに、９０％の共架橋ＨＡ－ＣＨＩＴＯ相及び１０％の非架橋（直鎖）相を含むＨＡ及びＣＨＩＴＯの配合物を調製する。ＨＡ及びＣＨＩＴＯの濃度は、マトリックスの総重量に基づいて、それぞれ０．９重量％及び０．１重量％である。
ＨＡ－ＣＨＩＴＯの架橋相を、試験番号４に関連して前述したように調製する。
並行して、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）及びカルボキシメチルキトサンが完全に溶解した後、二価の亜鉛カチオンを硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）の溶液に（分散によって）組み込むことによってマトリックスに添加することを除いて、ＨＡ及びＣＨＩＴＯを含む直鎖相を、試験番号４に関連して前述したように調製する。混合により、直鎖相における上記亜鉛の塩の溶解及び均質化が可能になる。
いくつかの濃度の二価の亜鉛カチオン、すなわち、マトリックスの総重量に対して０．００７２重量％（配合物６ａ）、０．０１４４重量％（配合物６ｂ）及び０．０３６０重量％（配合物６ｃ）が適用される。
次いで、架橋相及び直鎖（非架橋）相を、９：１の比率で混合する。
このようにして得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物は、約１の密度を有し、次いで、１ｍＬのガラスシリンジに移される。
次いで、ガラスシリンジを、１３１℃で１分間の滅菌プラトーでオートクレーブ処理することによって、前述のような熱処理に供する。温度上昇、プラトー及び冷却を含む熱処理の合計時間は、約２２～２３分である。
得られた架橋マトリックスを有する生体適合性生成物（配合物６ａ、６ｂ及び６ｃ）の粘度を、前述のように測定する。
熱処理前後の粘度の測定
前述の熱処理の適用前後に、配合物１、２ａ～２ｃ、３、４ａ、４ｂ、５ａ～５ｃ、及び６ａ～６ｃの粘度を、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ「ＤＨＲ２」ハイブリッドレオメータを使用して前述のとおりに測定した（１３１℃の温度で１分間持続するプラトーでの滅菌、温度上昇、プラトー及び冷却を含む合計熱処理時間は約２２～２３分である）。
前述の熱処理の適用前後に、配合物１、２ａ～２ｃ、３、４ａ、４ｂ、５ａ～５ｃ、及び６ａ～６ｃの粘度を、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ「ＤＨＲ２」ハイブリッドレオメータを使用して前述のとおりに測定した（１３１℃の温度で１分間持続するプラトーでの滅菌、温度上昇、プラトー及び冷却を含む合計熱処理時間は約２２～２３分である）。
これらの結果を、ヒストグラムを使用して図１に図示する。横座標は試験した配合物を示し、縦座標は測定された粘度（ｃＰ）を示す。熱処理前の粘度はベタ塗りのバーとして示され、熱処理後の粘度は斜線入りのバーとして示される。
配合物１及び２ａ～２ｃに基づく第１の観察は、二価の亜鉛カチオンの添加がＨＡの架橋マトリックスの粘度を有意に増加させる場合、熱処理後も粘度の大幅な損失が依然として存在することである。この損失は、ほぼ一定であり（この例では実質的に４００ｃＰに等しい）、二価の亜鉛カチオン濃度とは無関係であると考えられる。
配合物１及び３に基づく第２の観察は、ＨＡ及びＣＨＩＴＯの共架橋が、熱処理前及び熱処理後のマトリックス粘度を非常に有意に増加させることである。しかしながら、熱処理後も粘度の大幅な低下（－８０％）が持続する。
配合物４ａ、４ｂ、５ａ～５ｃ及び６ａ～６ｃに基づく第３の観察は、ＨＡとＣＨＩＴＯの共架橋マトリックスに、マトリックスの総重量に基づいて０．００２重量％～０．０６重量％の比較的低い濃度で二価の亜鉛カチオンを添加すると、熱処理後にマトリックスが配合物３（二価の亜鉛カチオンを含まないＨＡとＣＨＩＴＯの共架橋マトリックス）よりも高い粘度（少なくとも２倍高い）を保持することが可能になるということである。
したがって、０．００１％～１％の濃度でＨＡとＣＨＩＴＯの共架橋マトリックスに二価の亜鉛カチオンを添加することで、マトリックスのはるかに高い粘度と、熱処理後の粘度損失の大幅な低減を同時に得ることが可能となる。
配合物４ｂ、５ａ～５ｃ、６ｂ及び６ｃにより具体的に基づく第４の観察は、ＨＡとＣＨＩＴＯの共架橋マトリックスに約０．００５％～約０，０６％の濃度で二価の亜鉛カチオンを添加すると、熱処理後の粘度が、熱処理前の粘度とほぼ同一になるか（配合物５ａ、５ｂ）、又は熱処理前の粘度よりも更に高くなる（配合物４ｂ、５ｃ、６ｂ及び６ｃ）ということである。
この最後の観察は非常に驚くべきことである。従来、架橋マトリックスの熱処理は、上記マトリックスの凝集性を低下させ、したがってその粘度を低下させる傾向がある。「粘度の反転」（熱処理後にマトリックスの粘度が以前よりも高くなることを意味する）さえもたらし得る、この予期せぬ現象は、したがって、生体適合性生成物を含む組成物の滅菌を必要とする全ての用途、特に、上記組成物の局所適用、埋め込み、点滴、又は皮下、皮内、粘膜、眼球、眼内若しくは関節内注射を含む、美容的又は治療的処置の方法における使用に特に有利である。
熱処理後の高い粘度、又は熱処理前の粘度よりも更に高い粘度を可能にする本発明は、以下によって改善又は回避され得る病態の予防及び／又は治療にとって非常に有益であることが明らかである：
－ 生体組織を充填する若しくは置き換えること、及び／又は
－ 上記生体組織の体積を増加させること、及び／又は
－ 生体液を補充若しくは置き換えること。
－ 生体組織を充填する若しくは置き換えること、及び／又は
－ 上記生体組織の体積を増加させること、及び／又は
－ 生体液を補充若しくは置き換えること。
熱処理後に高い粘度を得ること、又は熱処理前の粘度よりも更に高い粘度を得ることを可能にする本発明は、変形性関節症の治療方法、又は軟骨欠損の修復方法にとっても非常に価値があり、組成物は、例えば、滑液への注射による投与、又は血液と混合した後の軟骨への埋め込み、又はドライアイの治療方法のために製剤化されている。
熱処理後に高い粘度を得ること、又は熱処理前の粘度よりも更に高い粘度を得ることを可能にする本発明は、特に、リウマチ学、眼科学、婦人科学、美容医学、形成外科学、臨床外科学、整形外科学における治療、術後の組織癒着の予防のための治療、及び皮膚科学における治療を含む、治療的、外科的、又は美容的な処置方法における使用にとっても非常に価値がある。
熱処理後に高い粘度を得ること、又は熱処理前の粘度よりも更に高い粘度を得ることを可能にする本発明は、ドライアイ症候群、角膜損傷、又は眼若しくは関節の炎症の治療的処置における使用にとっても非常に価値があることが証明されている。
熱処理後に高い粘度を得ること、又は熱処理前の粘度よりも更に高い粘度を得ることを可能にする本発明は、特に眼表面を潤滑化又は再生する目的で、角膜損傷又はドライアイ症候群を予防する又はそれと闘うために、眼表面への滴下によって上記組成物が適用される治療的処置における使用にとっても非常に価値がある。
特に、点眼組成物は、前述のＨＡとＣＨＩＴＯの共架橋マトリックスを有する生体適合性生成物を含むように生成され得る。
皮内注射による生体適合性試験
生体適合性試験（ＩＳＯ規格１０９９３パート１０に適合）は、ウサギの背中の別々の部位に０．２ｍＬの用量を皮内注射することによって実施した。注射直後に部位を観察した。２４時間（１日）後、４８時間（２日）後、７２時間（３日）後、７日後及び１４日後の紅斑及び浮腫に関して観察を行った。
生体適合性試験（ＩＳＯ規格１０９９３パート１０に適合）は、ウサギの背中の別々の部位に０．２ｍＬの用量を皮内注射することによって実施した。注射直後に部位を観察した。２４時間（１日）後、４８時間（２日）後、７２時間（３日）後、７日後及び１４日後の紅斑及び浮腫に関して観察を行った。
以下の生成物を試験した。
－ 試料Ａ：配合物２ａによる生体適合性生成物であり、２０ｐｐｍのグルコン酸亜鉛濃度（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度０．００２％）でグルコン酸亜鉛を組み込むことによって二価の亜鉛カチオン１０がマトリックスに添加される、
－ 試料Ｂ：本発明による生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることによってのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが植物（真菌）起源であることが指定される、
－ 試料Ｃ：本発明に従って生成される生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることによってのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが動物起源であることが指定される、
－ 試料Ｄ：Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｆｒａｎｃｅ ＳＡＳによって商標名ＰＥＲＦＥＣＴＨＡ（登録商標）ＤＥＲＭ（バッチ番号：１９０６２５－２）で市販されている製品、
－ 試料Ｅ：生理学的緩衝液、
－ 試料Ｆ：９ｇ／Ｌの塩化ナトリウム（生理食塩水）の溶液（すなわち、０．９重量体積％）。
－ 試料Ａ：配合物２ａによる生体適合性生成物であり、２０ｐｐｍのグルコン酸亜鉛濃度（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度０．００２％）でグルコン酸亜鉛を組み込むことによって二価の亜鉛カチオン１０がマトリックスに添加される、
－ 試料Ｂ：本発明による生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることによってのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが植物（真菌）起源であることが指定される、
－ 試料Ｃ：本発明に従って生成される生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることによってのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが動物起源であることが指定される、
－ 試料Ｄ：Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｆｒａｎｃｅ ＳＡＳによって商標名ＰＥＲＦＥＣＴＨＡ（登録商標）ＤＥＲＭ（バッチ番号：１９０６２５－２）で市販されている製品、
－ 試料Ｅ：生理学的緩衝液、
－ 試料Ｆ：９ｇ／Ｌの塩化ナトリウム（生理食塩水）の溶液（すなわち、０．９重量体積％）。
したがって、本発明による生体適合性生成物は、皮内注射の場合、満足のいく生体適合性を有する。
眼刺激性試験
ウサギの左眼の下結膜嚢に０．１ｍＬ用量の試験試料を滴下することによって眼刺激性試験を実施し（ＩＳＯ規格１０９９３パート１０に適合）、対照として９ｇ／Ｌ（０．９％ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）を上記ウサギの右眼の下結膜嚢に０．１ｍＬ用量で滴下した。１時間後、２４時間（１日）後、４８時間（２日）後、及び７２時間（３日）後の眼の反応について観察を行った。各試料を２匹のウサギで試験した。
ウサギの左眼の下結膜嚢に０．１ｍＬ用量の試験試料を滴下することによって眼刺激性試験を実施し（ＩＳＯ規格１０９９３パート１０に適合）、対照として９ｇ／Ｌ（０．９％ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）を上記ウサギの右眼の下結膜嚢に０．１ｍＬ用量で滴下した。１時間後、２４時間（１日）後、４８時間（２日）後、及び７２時間（３日）後の眼の反応について観察を行った。各試料を２匹のウサギで試験した。
以下の生成物を試験した。
－ 試料Ｇ：配合物２ａによる生体適合性生成物であり、２０ｐｐｍのグルコン酸亜鉛濃度（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度０．００２％）でグルコン酸亜鉛を組み込むことによって二価の亜鉛カチオンがマトリックスに添加される、
－ 試料Ｈ：本発明による生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることによってのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが植物（真菌）起源であることが指定される、
－ 試料Ｉ：本発明に従って生成される生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることにおいてのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが動物起源であることが指定される。
－ 試料Ｇ：配合物２ａによる生体適合性生成物であり、２０ｐｐｍのグルコン酸亜鉛濃度（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度０．００２％）でグルコン酸亜鉛を組み込むことによって二価の亜鉛カチオンがマトリックスに添加される、
－ 試料Ｈ：本発明による生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることによってのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが植物（真菌）起源であることが指定される、
－ 試料Ｉ：本発明に従って生成される生体適合性生成物であり、グルコン酸亜鉛濃度が２０ｐｐｍ（すなわち、マトリックス中の二価の亜鉛カチオン濃度が０．００２％）であることにおいてのみ配合物４ａ及び４ｂと異なり、カルボキシメチルキトサンが動物起源であることが指定される。
本発明による生体適合性生成物は、非刺激性であり、したがって満足のいく眼安全性を有する。
点眼組成物に使用するための適合性
本発明による生成物の安全性は、ドライアイ症候群、角膜損傷、又は眼若しくは関節の炎症の治療的処置における使用について評価されてきた。粘弾性生成物は、この目的のために一般的に使用される。架橋されているかどうかにかかわらず、ヒアルロン酸をベースとした生成物が広く使用されている。
本発明による生成物の安全性は、ドライアイ症候群、角膜損傷、又は眼若しくは関節の炎症の治療的処置における使用について評価されてきた。粘弾性生成物は、この目的のために一般的に使用される。架橋されているかどうかにかかわらず、ヒアルロン酸をベースとした生成物が広く使用されている。
そのような使用のために、適応性のある粘弾性挙動は、生成物が有する必要がある主要な特性である。適応性のある粘弾性挙動を有する生成物とは、
－ 角膜の良好な残存及び満足のいく保護を確保するのに十分に高い静止時の（すなわち、低い剪断速度での）粘度、並びに
－ 瞬きする間に（すなわち、高い剪断速度で）減少して、眼表面上での生成物の快適性及び満足のいく分布を向上させる粘度、を有する生成物を意味する。
－ 角膜の良好な残存及び満足のいく保護を確保するのに十分に高い静止時の（すなわち、低い剪断速度での）粘度、並びに
－ 瞬きする間に（すなわち、高い剪断速度で）減少して、眼表面上での生成物の快適性及び満足のいく分布を向上させる粘度、を有する生成物を意味する。
評価は、粘度の観点から市場で市販されている製品と比較することによって行われた。
－ ＶＩＳＵｆａｒｍａ社のＶｉｓｕｌＸＬ（登録商標）Ｇｅｌ（試料Ｊ）。
－ ＡＬＬＥＲＧＡＮ社のＯＰＴＩＶＥ ＦＵＳＩＯＮ（登録商標）（試料Ｋ）。
－ Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨ社のＨＹＬＯ－ＦＯＲＴＥ（登録商標）（試料Ｌ）。
－ ＶＩＳＵｆａｒｍａ社のＶｉｓｕｌＸＬ（登録商標）Ｇｅｌ（試料Ｊ）。
－ ＡＬＬＥＲＧＡＮ社のＯＰＴＩＶＥ ＦＵＳＩＯＮ（登録商標）（試料Ｋ）。
－ Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨ社のＨＹＬＯ－ＦＯＲＴＥ（登録商標）（試料Ｌ）。
試験した（熱処理後の）本発明による生体適合性生成物は、
－ 配合物４ａ（試料Ｍ）、
－ 配合物４ｂ（試料Ｎ）であった。
－ 配合物４ａ（試料Ｍ）、
－ 配合物４ｂ（試料Ｎ）であった。
配合物１（試料Ｏ）及び配合物３（配合物Ｐ）も試験した。
結果をグラフの形で図２に示す。
最初に、試料Ｊ（ＶＩＳＵｆａｒｍａ社のＶｉｓｕｌＸＬ（登録商標）Ｇｅｌ）、Ｋ（ＡＬＬＥＲＧＡＮ社のＯＰＴＩＶＥ ＦＵＳＩＯＮ（登録商標））及びＱ（配合物１）は、試験した剪断速度範囲全体にわたって実質的に一定である低い粘度を示し、適応性が非常に低い粘弾性挙動を示すことが観察される。
その一方で、試料Ｌ（Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨ社のＨＹＬＯ－ＦＯＲＴＥ（登録商標））は、はるかに適応性の高い粘弾性挙動を示すが、その粘度は、試験した剪断速度範囲全体にわたって低いままである。
本発明による配合物（試料Ｍ及びＮ）は全て、低い剪断速度では高い粘度を有し、高い剪断速度ではかなり着実に（多かれ少なかれ急速に）有意に低い粘度まで低下することが分かる。本発明による配合物は、したがって、適応性のある粘弾性挙動を有し、点眼組成物における使用に好適であり、マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの濃度及びマトリックスの架橋の程度は、粘度を所望の用途に適合させることを可能にする。
したがって、本発明による配合物は、特に眼表面を潤滑化又は再生する目的で、角膜損傷又はドライアイ症候群を予防する又はそれと闘うための、眼表面への滴下による治療的処置にとって特に興味深い。
低い剪断速度では、本発明による配合物（Ｍ及びＮ）の粘度は、市販の製品の粘度よりも有意に高い。
本発明は、明示的に記載される実施形態に限定されず、むしろ、以下の特許請求の範囲内に含まれるその様々な変形例及び概念の記載を含む。
Claims (20)
- マトリックスを有する生体適合性生成物であって、
－ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物を含む群から選択される多糖類を、
－前記マトリックス中に存在する二価の亜鉛カチオンとともに含み、
－前記マトリックスが、キトサン、好ましくはキトサン誘導体又はキトサンの塩を含み、
－前記マトリックス中で、前記多糖類の少なくとも一部が、キトサンの少なくとも一部、キトサン誘導体の少なくとも一部、又はキトサンの塩の少なくとも一部と共架橋されていることを特徴とする、生体適合性生成物。 - 前記マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの濃度が、前記マトリックスの総重量に対して０．００１重量％～１重量％、好ましくは、前記マトリックスの総重量に対して０．０１重量％～１重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性生成物。
- 前記マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの前記濃度が、前記マトリックスの前記総重量に対して０．１重量％以下であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の生体適合性生成物。
- 前記マトリックス中の二価の亜鉛カチオンの前記濃度が、前記マトリックスの前記総重量に対して０．００２重量％～０．０６重量％であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の生体適合性生成物。
- 前記二価の亜鉛カチオンが、亜鉛の塩又は亜鉛糖類、好ましくは、グルコン酸亜鉛、塩化亜鉛、又は硫酸亜鉛の添加によって前記マトリックス中に含まれることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の生体適合性生成物。
- －ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物を含む群から選択される多糖類の濃度が、前記マトリックスの前記総重量に対して０．０１重量％～３重量％であり、かつ／又は
－キトサン、キトサン誘導体、若しくはキトサンの塩の濃度が、前記マトリックスの前記総重量に基づいて０．０１重量％～３重量％であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の生体適合性生成物。 - 前記キトサン誘導体が、カルボキシアルキルキトサン、好ましくはカルボキシメチルキトサンであることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の生体適合性生成物。
- 前記多糖類が、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩であり、好ましくは０．１ＭＤａ～５ＭＤａの分子量を有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の生体適合性生成物。
- 請求項１～８のいずれか一項に記載の生体適合性生成物を含む、化粧品又は医薬組成物。
- 好ましくはポリオール及び／又はリン脂質を含有する、生理学的に許容される緩衝剤を含む、請求項９に記載の化粧品又は医薬組成物。
- 特に、皮下、皮内、粘膜、眼球、眼内、若しくは関節内の経路による、前記組成物の局所適用、埋め込み、点滴、又は注射を含む美容的処置又は治療的処置の方法に使用するための、請求項９又は１０に記載の組成物。
- 請求項１１に記載の使用のための組成物であって、
－生体組織の充填若しくは置き換え、及び／又は
－前記生体組織の体積の増加、及び／又は
－生体液の補充若しくは置き換え、によって改善又は回避され得る病態の予防及び／又は治療のためのものである、組成物。 - 変形性関節症の治療方法に使用するため、又は軟骨欠損の修復のための、請求項１１又は１２に記載の使用のための組成物であって、前記組成物が、例えば、滑液への注射による投与、若しくは血液と混合した後の軟骨への埋め込み、又はドライアイの治療方法のために製剤化されている、組成物。
- 特に、リウマチ学、眼科学、婦人科学、美容医学、形成外科学、臨床外科学、整形外科学における治療、術後の組織癒着の予防のための治療、及び皮膚科学における治療を含む、治療的、外科的、又は美容的な処置方法に使用するための、請求項９又は１０に記載の組成物。
- ドライアイ症候群、角膜損傷、又は眼若しくは関節の炎症の治療的処置に使用するための、請求項９又は１０に記載の組成物。
- 特に、眼表面を潤滑化又は再生する目的で、角膜損傷又はドライアイ症候群を予防する又はそれと闘うために、眼表面への滴下によって前記組成物が適用される治療的処置に使用するための、請求項９又は１０に記載の組成物。
- 請求項１～８のいずれか一項に記載の生体適合性生成物を含む、点眼組成物。
- 請求項１～８のいずれか一項に記載の生体適合性生成物、又は請求項９～１７のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
ａ．同じ水溶液に、
ｉ． ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸、セルロース誘導体、及びそれらの混合物を含む群から選択される多糖類、好ましくはヒアルロン酸又はヒアルロン酸の塩、
ｉｉ． キトサン、好ましくはキトサン誘導体、又はキトサンの塩、を溶解するステップ、
ｂ． 前記水溶液に架橋剤を添加し、混合物の架橋を誘発して、マトリックスを形成するステップ、
ｃ． ステップｂの前及び／又は後に二価の亜鉛カチオンを添加するステップ、を含む、方法。 - 生体適合性生成物又は組成物のｐＨが、６～８、好ましくは７に調整されることを特徴とする、請求項１８に記載の製造方法。
- 前記生体適合性生成物又は組成物が、滅菌熱処理、好ましくは、１２０℃～１４０℃の温度で１～２０分間の期間熱処理に供されることを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の製造方法。
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