ES2962209T3 - Composición inyectable que incluye ácido hialurónico y uso de dicha composición - Google Patents
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Composición inyectable en forma de hidrogel, que comprende agua, ácido hialurónico y trehalosa para inhibir la acción de la hialuronidasa en la condición inyectada de la composición, en la que dicho ácido hialurónico es del tipo lineal y comprende hialuronato de sodio con un peso molecular medio de entre 800 KDa y 2000 KDa, preferentemente entre 1200 KDa y 1500 KDa, y hialuronato sódico de bajo peso molecular inferior a 700 KDa, preferentemente entre 200 y 400 KDa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición inyectable que incluye ácido hialurónico y uso de dicha composición
[0001] La presente invención se refiere a una composición inyectable en forma de hidrogel, que comprende agua y ácido hialurónico.
[0002] El ácido hialurónico es un polisacárido natural muy biocompatible, presente en todos los tejidos humanos, y es uno de los componentes fundamentales de los tejidos conectivos. Se distribuye de forma ubicua en los tejidos y fluidos animales, en altas concentraciones en los líquidos sinoviales, en el humor vítreo y en la piel, y es el principal responsable de la viscosidad y la actividad lubricante del líquido sinovial. En el cartílago, el ácido hialurónico actúa como un soporte para la agregación de proteoglicanos y proteínas.
[0003] El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano largo compuesto por disacáridos repetidos de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina con alto peso molecular y alta viscosidad.
[0004] Actualmente, el ácido hialurónico se prepara en forma de gel a partir de un polvo en el que está presente en forma de sal (hialuronato de sodio), y en dicho gel forma micelas de agua gracias a su elevada afinidad con el agua en sí. Después se forma un gel cristalino que, inyectado, obtiene una duración prolongada en los tejidos, ya que mantiene la biocompatibilidad.
[0005] El ácido hialurónico se utiliza, por ejemplo, en medicina estética para aumentar el volumen de los tejidos faciales, para corregir arrugas, pliegues de la piel, para aumentar el volumen de los labios y, en general, para la corrección de imperfecciones de la piel. En este caso, se puede inyectar en una cicatriz o a nivel de la capa dérmica superficial para tratamientos cutáneos y actuar como hidratante para la dermis o incluso como relleno y, por lo tanto, antiarrugas. Esta acción es posible gracias a las propiedades viscoelásticas e hidratantes del ácido hialurónico, que está presente de forma natural en la matriz extracelular de la piel con la función de regular la hidratación y la elasticidad. La administración intradérmica del dispositivo proporciona al tejido una buena cantidad de ácido hialurónico para contrarrestar el proceso de envejecimiento de la piel.
[0006] Alternativamente, el ácido hialurónico se utiliza para la administración intraarticular, en el tratamiento de la osteoartritis, por ejemplo, a nivel de la rodilla, donde se encuentra de forma natural el líquido sinovial, del cual es el principal responsable de la alta capacidad lubricante gracias a su viscosidad. El ácido hialurónico ayuda a lubricar la articulación y a amortiguar el estrés mecánico y, por lo tanto, tiene al mismo tiempo una función lubricante y una función amortiguadora. Asimismo, protege el cartílago de la penetración de las células inflamatorias y de las enzimas líticas que lo degradan.
[0007] En las infiltraciones intraarticulares, la preparación consiste generalmente en una sal de sodio de una fracción de ácido hialurónico de alto peso molecular con un elevado grado de pureza. La corta semivida de esta molécula a nivel articular excluye que su eficacia esté ligada simplemente a la restauración de los niveles fisiológicos de ácido hialurónico en las articulaciones con osteoartrosis. Las evaluaciones realizadas en pacientes con artrosis y otras artropatías con afectación de rodilla han mostrado una acción que, en principio, ejerce una actividad antiinflamatoria de la molécula.
[0008] Los estudios de microartroscopia y los estudios ultraestructurales sobre el cartílago articular y la membrana sinovial también han mostrado que, en humanos, existe una posible reparación de lesiones articulares degenerativas después del uso intraarticular del fármaco.
[0009] Tanto a nivel cutáneo como a nivel intraarticular, las composiciones en forma de hidrogeles con ácido hialurónico conocidas actualmente chocan con el problema técnico de garantizar una buena viscosuplementación a la articulación o a la piel y, al mismo tiempo, permitir una fácil extrusión desde la aguja de la jeringa de inyección. De hecho, las elevadas viscosidades del hidrogel garantizan buenas viscosuplementaciones, pero pueden crear problemas durante la extrusión, ya que las agujas de inyección suelen tener secciones muy pequeñas. Por lo tanto, si el hidrogel es demasiado viscoso, puede ser necesario dar demasiada fuerza durante la inyección, generando un mayor riesgo tanto de crear un microtraumatismo al paciente como de posiblemente romper el vial.
[0010] Al mismo tiempo, las composiciones de este tipo tienen que lidiar con la degradación del ácido hialurónico a lo largo del tiempo; dicha degradación afecta, de hecho, a la denominada vida útil, es decir, la duración del período desde la producción hasta la venta en el que es necesario mantener intacta la calidad total del producto, así como la duración del efecto en el cuerpo tras la administración. La duración del ácido hialurónico depende en gran medida del tipo de tratamiento al que se somete y de su composición. Se pueden distinguir dos categorías: ácido hialurónico lineal y ácido hialurónico reticulado. Para pasar del ácido hialurónico lineal a uno reticulado, se utilizan agentes reticulantes específicos, como BDDE (1,4-butanodiol diglicidil éter) o DVS (divinil sulfona).
[0011] Actualmente, las composiciones que muestran una mayor duración son aquellas que comprenden ácido hialurónico reticulado. Sin embargo, la presencia de trazas de BDDE u otros agentes reticulantes al final de la reacción de reticulación resulta problemática debido a varios aspectos, por ejemplo, porque puede desencadenar inmediatamente acciones de reactividad intracutánea y, a largo plazo, puede provocar la aparición de granulomas bajo la piel.
[0012] Una causa principal de la degradación del ácido hialurónico es la acción de la enzima hialuronidasa. Dicha enzima actúa muy eficazmente sobre el ácido hialurónico lineal, mientras que la estructura tridimensional asumida por el ácido hialurónico reticulado gracias al proceso de reticulación dificulta la acción de la enzima.
[0013]Por lo tanto, de acuerdo con el estado de la técnica, la solicitud de una mayor duración de la composición requiere el uso de ácido hialurónico reticulado, pero a expensas de un aumento de los riesgos para la salud y la seguridad del usuario.
[0014]En el documento WO2012/062775 se describe una composición que comprende ácido hialurónico, una parte reticulada del cual consiste en una mezcla de ácido hialurónico de bajo peso molecular y ácido hialurónico de mayor peso molecular para una mejor facilidad de extrusión a través de la aguja de inyección. El documento indica que, para el ácido hialurónico lineal o solo ligeramente reticulado, dicho expediente no es necesario.
[0015]Sin embargo, las pruebas experimentales han demostrado que incluso el ácido hialurónico lineal puede tener problemas similares para garantizar, al mismo tiempo, una buena viscosuplementación y una facilidad de extrusión a través de la aguja de inyección.
[0016]Además, para garantizar una mayor duración del ácido hialurónico, se conoce el uso de trehalosa, un disacárido compuesto por dos moléculas de glucosa, que se sabe que es un fuerte antioxidante y un agente estabilizante, que actúa como protector de biomoléculas contra el estrés ambiental, por ejemplo, altas temperaturas. El uso de trehalosa como estabilizador en una composición que comprende ácido hialurónico se describe, por ejemplo, en el documento US8623839.
[0017]Por lo tanto, actualmente, existe una necesidad no satisfecha de una composición en forma de hidrogel que comprenda ácido hialurónico que, al mismo tiempo, garantice una buena viscosuplementación y una facilidad de extrusión a través de la aguja de inyección, así como una mayor duración y menores riesgos para el paciente.
[0018]La presente invención cumple con este requisito técnico y supera las limitaciones anteriormente expuestas relacionadas con las composiciones conocidas actualmente del estado de la técnica, y tiene como objetivo constituir una solución funcional y ventajosa tanto en términos de construcción como de uso.
[0019]Estos objetivos se obtienen, según la invención, proporcionando una composición inyectable en forma de hidrogel, que comprende agua, ácido hialurónico y trehalosa para inhibir la acción de la hialuronidasa en la condición inyectada de la composición, donde dicho ácido hialurónico es de tipo lineal y comprende hialuronato de sodio de peso molecular medio entre 800 KDa y 2000 KDa, preferiblemente entre 1200 KDa y 1500 KDa, y hialuronato de sodio de bajo peso molecular menor que 700 KDa, preferiblemente entre 200 y 400 KDa.
[0020]La mezcla de ácido hialurónico lineal con peso molecular medio y bajo peso molecular permite una alta concentración de ácido hialurónico en la composición, para una mayor viscosuplementación, al mismo tiempo que garantiza una extrusión facilitada para el hidrogel. Esto demostró ser inesperadamente ventajoso también para el ácido hialurónico lineal con respecto a lo indicado por el estado de la técnica, donde este aspecto se describe solo en relación con el ácido hialurónico reticulado.
[0021]De esta manera, es posible utilizar eficazmente el ácido hialurónico lineal, que no presenta los problemas para la salud del paciente que muestra en cambio el ácido hialurónico reticulado.
[0022]En esta perspectiva, la presencia en la composición de trehalosa se vuelve crucial, para contrarrestar la menor duración del ácido hialurónico lineal en comparación con el reticulado. Si bien la trehalosa es, de hecho, un conocido protector de ácido hialurónico frente a elementos de estrés ambientales como el calor, su efecto inhibidor sobre la hialuronidasa no está actualmente descrito, y se ha reconocido solo gracias a pruebas específicas sobre hialuronidasa, realizadas después del análisis de los resultados de estudios de biocompatibilidad, que revelaron la presencia de la molécula de ácido hialurónico incluso después de ocho semanas.
[0023]El ácido hialurónico reticulado tiene una forma tridimensional alterada que hace que no sea muy susceptible a la acción de la hialuronidasa, mientras que esto no sucede en el caso del ácido hialurónico lineal. Por lo tanto, la presente invención surge de la sorprendente constatación de que el ácido hialurónico lineal se puede proteger de la trehalosa enmascarando los sitios de acción de la hialuronidasa en el ácido hialurónico mediante la propia trehalosa.
[0024]Además, la trehalosa no genera toxicidad o problemas intracutáneos, que son específicos del ácido hialurónico reticulado y, de hecho, se excretan como tales o se dividen en dos moléculas de glucosa si el paciente tiene trehalasa, que no está presente en toda la población.
[0025]La composición objeto de la presente invención es, por lo tanto, un sustituto válido y más seguro para los productos de larga duración actualmente conocidos basados en ácido hialurónico reticulado.
[0026]De acuerdo con un ejemplo de forma de realización, el ácido hialurónico se proporciona en un porcentaje en peso comprendido entre 1,6 % y 3 %.
[0027]De acuerdo con una mejora, dicho ácido hialurónico consiste en dicho hialuronato de sodio de peso molecular medio en un porcentaje en peso comprendido entre 70 % y 90 % y dicho hialuronato de sodio de bajo peso molecular en un porcentaje en peso comprendido entre 10 % y 30 %.
[0028]En otro ejemplo de forma de realización, la trehalosa se proporciona en un porcentaje en peso comprendido entre 0,5 % y 5 %.
[0029]En un ejemplo de forma de realización, la viscosidad de la composición es de al menos 70000 cP. Este valor es adecuado tanto para la viscosuplementación intraarticular como para su uso intradérmico.
[0030] En la composición, la trehalosa no es solo un excipiente funcional capaz de proteger el ácido hialurónico, ralentizando su degradación, haciendo que el ácido hialurónico sea menos atacable por agentes externos, por ejemplo, por el calor, sino que actúa contra la acción de la hialuronidasa, permitiendo que mantenga las características de viscosuplementación a lo largo del tiempo. Las pruebas experimentales han mostrado que, en una composición sin trehalosa, el ácido hialurónico se degrada por una hialuronidasa estándar al 50 % después de una hora; en cambio, con la presencia de trehalosa en los porcentajes anteriormente descritos, el ácido hialurónico permanece sin cambios después de una hora.
[0031] Gracias a esta protección del ácido hialurónico con el tiempo, el producto acabado adquiere así una mayor estabilidad y una mayor durabilidad en el tiempo.
[0032] Las pruebas experimentales también han destacado que, gracias a la acción de la trehalosa, tras casi 2 años, la viscosidad del hidrogel disminuye solo en aproximadamente un 5 %, en concreto de 84231 cP a 80123 cP en las composiciones analizadas.
[0033] La trehalosa también actúa para proteger el ácido hialurónico durante la esterilización y, una vez que se administra el producto, ejerce una importante actividad antiinflamatoria en el paciente.
[0034] La composición también puede comprender ventajosamente excipientes para garantizar la estabilidad y la funcionalidad.
[0035] En una forma de realización, se incluye cloruro de sodio. Esto permite ajustar la osmolaridad de la composición.
[0036] En otra forma de realización, se incluye un sistema tampón. Dicho sistema tampón puede ser de cualquier tipo adecuado.
[0037] Preferiblemente, el sistema tampón comprende fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.
[0038] Alternativamente, el sistema tampón puede estar compuesto por otras sales, por ejemplo, las sales de potasio equivalentes, es decir, fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio monobásico.
[0039] En otra variante, el sistema tampón puede ser un tampón de citrato, que comprende ácido cítrico y citrato de sodio.
[0040] El tampón puede proporcionarse en todas sus formas de hidratación.
[0041] De acuerdo con un ejemplo ejemplificativo, dicho fosfato de sodio dibásico está en estado de hidratación anhidro y/o dihidrato y/o dodecahidrato y dicho fosfato de sodio monobásico está en estado de hidratación anhidro y/o dihidrato.
[0042] De manera similar, dichos estados de hidratación se pueden considerar en los casos anteriormente mencionados de un sistema tampón que comprende sales de potasio o un sistema tampón de citrato.
[0043] También es posible proporcionar aminoácidos en la composición.
[0044] En este caso, la trehalosa también actúa para proteger los aminoácidos posiblemente añadidos al producto.
[0045] Ventajosamente, la composición tiene el aspecto de un gel transparente, una condición importante para el control visual de las jeringas.
[0046] También es un objeto de la presente invención la composición anteriormente descrita para su uso en una inyección intraarticular con el fin de aumentar la capacidad lubricante del líquido sinovial de la articulación.
[0047] El uso de la composición anteriormente descrita en una inyección intradérmica para corregir las imperfecciones de la piel también es un objeto de la presente invención. La composición tiene un efecto hidratante en la piel y le da firmeza, ya que actúa en el interior de las capas de la dermis, aumentando el volumen y obteniendo un efecto corrector de las imperfecciones de la piel.
[0048] También es un objeto de la presente invención la composición anteriormente descrita para su uso en una administración de PRP.
[0049] El plasma rico en plaquetas es una técnica conocida utilizada para estimular y acelerar la curación de los huesos y tejidos blandos. Dicha técnica utiliza un volumen de plasma autólogo que tiene una concentración de plaquetas superior al valor base. El número normal de plaquetas en la sangre oscila entre 150.000/pl y 350.000/pl, con una media de aproximadamente 200.000/pl. La concentración útil para el efecto regenerador en los huesos y tejidos blandos normalmente se reconoce en 1.000.000/pl de plaquetas, usadas normalmente en un volumen de 5 ml de plasma. La inyección de PRP tiene lugar generalmente con ácido hialurónico, que ejerce una viscosuplementación necesaria para que la administración resulte exitosa. La composición objeto de la presente invención ha demostrado ser particularmente ventajosa en este tipo de aplicación.
[0050] Estas y otras características de la invención y las ventajas que se derivan de esta resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de una forma de realización, que es la que se prefiere de entre las diversas formas de realización ventajosas de la invención, representada a modo de un mero ejemplo no limitativo, en referencia a la tabla que se indica a continuación.
[0051]En esta forma de realización, el hialuronato de sodio consiste en un 80%en peso de hialuronato de sodio de peso molecular medio y un 20 % en peso de hialuronato de sodio de bajo peso molecular.
[0052]Con los valores de porcentaje en peso indicados en la tabla, la viscosidad total del hidrogel sigue siendo muy satisfactoria en cuanto a la viscosuplementación, pero se reduce en favor de la extrusión desde la aguja de inyección. Esto ocurre debido a que la presencia de ácido hialurónico de bajo peso molecular ofrece una contribución reducida a la viscosidad final.
[0053]La composición anterior presenta las siguientes características físicas, microbiológicas y químicas:
• pH: 6,50 -7,50
• osmolalidad: 270 - 400 mOsm/kg
• densidad: 1.000 - 1.015 g/cm3
• aspecto: gel transparente
• viscosidad: al menos 70000 cP
• título: concentración máxima de 25 mg/ml (esta concentración debe ser adecuada para ambos usos, uso intradérmico e intraarticular).
• Estéril
• Endotoxinas <5 EU/Ml
Claims (10)
1. Composición inyectable en forma de hidrogel, que comprende agua y
ácido hialurónico,
caracterizada por que
comprende trehalosa para inhibir la acción de la hialuronidasa en la condición inyectada de la composición, y dicho ácido hialurónico es de tipo lineal y comprende hialuronato de sodio de peso molecular medio entre 800 KDa y 2000 KDa, preferiblemente entre 1200 KDa y 1500 KDa, y hialuronato de sodio de bajo peso molecular menor que 700 KDa, preferiblemente entre 200 y 400 KDa.
2. Composición según la reivindicación 1, donde el ácido hialurónico se proporciona en un porcentaje en peso comprendido entre 1,6 % y 3 %.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2, donde la trehalosa se proporciona en un porcentaje en peso comprendido entre 0,5 % y 5 %.
4. Composición según una o más de las reivindicaciones anteriores, donde dicho ácido hialurónico consiste en dicho hialuronato de sodio de peso molecular medio en un porcentaje en peso comprendido entre 70 % y 90 % y dicho hialuronato de sodio de bajo peso molecular en un porcentaje en peso comprendido entre 10 % y 30 %.
5. Composición según una o más de las reivindicaciones anteriores, donde se incluye cloruro de sodio.
6. Composición según una o más de las reivindicaciones anteriores, donde se incluye un sistema tampón que comprende fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.
7. Composición según la reivindicación 6, donde dicho fosfato de sodio dibásico está en estado de hidratación anhidro y/o dihidrato y/o dodecahidrato y dicho fosfato de sodio monobásico está en estado de hidratación anhidro y/o dihidrato.
8. Composición según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en una inyección intraarticular en una articulación para aumentar la capacidad lubricante del líquido sinovial de la articulación.
9. Uso de la composición según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 en una inyección intradérmica para la corrección de imperfecciones en la piel.
10. Composición según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en una administración de PRP.
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