ES2906331T3 - Rellenos dérmicos de ácido hialurónico reticulados con ácido cítrico, método para fabricarlos y usos de estos - Google Patents
Rellenos dérmicos de ácido hialurónico reticulados con ácido cítrico, método para fabricarlos y usos de estos Download PDFInfo
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Abstract
Una composición de relleno dérmico en forma de un hidrogel que comprende ácido hialurónico reticulado, en donde el ácido hialurónico está reticulado con ácido cítrico o una sal de este.
Description
DESCRIPCIÓN
Rellenos dérmicos de ácido hialurónico reticulados con ácido cítrico, método para fabricarlos y usos de estos Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a composiciones a base de ácido hialurónico para uso estético, y más concretamente a una composición de relleno dérmico en forma de hidrogel, que comprende ácido hialurónico reticulado con ácido cítrico o una las sales de este. Además, la presente invención se refiere a un método para preparar dicha composición de relleno dérmico y su uso con fines estéticos, en particular para el rejuvenecimiento no terapéutico de la piel y la corrección de arrugas finas.
Antecedentes de la invención
Los procedimientos de rejuvenecimiento no quirúrgicos que usan rellenos dérmicos inyectables se consideran actualmente los segundos tratamientos estéticos no quirúrgicos más comunes realizados en todo el mundo, detrás de las inyecciones de toxina botulínica. Si bien existen numerosos tipos de relleno disponibles para el médico, el ácido hialurónico es, con mucho, el material de relleno más usado en la actualidad.
El ácido hialurónico es un polisacárido natural compuesto por unidades repetidas unidas de N -acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico. Se encuentra en todo el cuerpo humano (por ejemplo, en la piel) y generalmente es bien tolerado y seguro. Debido a su capacidad para unir y retener agua, el ácido hialurónico también desempeña un papel de apoyo en la hidratación de la piel. Además, el ácido hialurónico exhibe excelentes propiedades viscoelásticas y tiene una alta capacidad de levantamiento de tejidos (efecto voluminizador), lo que hace que el ácido hialurónico sea el material de relleno dérmico de elección. En este contexto, el documento US2013096081 es relevante.
Desafortunadamente, el ácido hialurónico se degrada rápidamente in vivo por degradación enzimática y de radicales libres, lo que resulta en una vida media in vivo de solo alrededor de 24-48 horas. Por lo tanto, en la mayoría de los productos comerciales, el ácido hialurónico se entrecruza para aumentar su longevidad. Si bien se han investigado y usado muchos agentes de reticulación diferentes en productos de ácido hialurónico reticulado, el éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) es ahora el agente de reticulación más usado, por delante de otros reticulantes como la divinilsulfona (DVS) y el 2,7,8-diepoxioctano (DEO).
A pesar de ser el estándar actual de la industria, el BDDE tiene algunas desventajas. Por ejemplo, cualquier producto HA reticulado con BDDE siempre contiene algunas cantidades de BDDE sin reaccionar (es decir, "libre"), así como BDDE parcialmente hidrolizado (es decir, epoxidioles; EPD). Estas "impurezas de epóxido" contienen grupos epóxido reactivos y, por lo tanto, generalmente se consideran tóxicas. Por lo tanto, es necesario establecer un laborioso procedimiento de purificación para eliminar estas impurezas en la mayor medida posible.
Objeto de la invención
En vista de lo anterior, el objeto de la presente invención es encontrar un reticulante que tenga un perfil de seguridad mejorado y que al mismo tiempo proporcione propiedades reológicas deseables al producto de relleno dérmico final. Resumen de la invención
El objeto anterior se consigue mediante el uso de ácido cítrico, o de las sales de este, para reticular ácido hialurónico (HA). El producto a base de HA reticulado con ácido cítrico ofrece excelentes propiedades reológicas para su uso en aplicaciones cosméticas (estéticas) no terapéuticas, como el rejuvenecimiento de la piel y el tratamiento de arrugas finas. Además, el uso de ácido cítrico como agente de reticulación se considera más seguro que el agente de reticulación BDDE convencional, ya que el ácido cítrico es un intermediario en el ciclo de Krebs (o ácido tricarboxílico) y se forma y metaboliza en grandes cantidades todos los días en los seres humanos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición de relleno dérmico en forma de hidrogel que comprende ácido hialurónico (HA) reticulado, en donde el ácido hialurónico está reticulado con ácido cítrico o una de sus sales.
La composición de relleno dérmico de HA según la reivindicación 1, generalmente está presente en forma de un gel reticulado inyectable y tiene una gama de propiedades muy adecuadas para su uso como relleno dérmico. En particular, se encontró que el gel entrecruzado era suficientemente estable a la esterilización por calor para proporcionar un relleno dérmico de HA estéril con un módulo elástico suficientemente alto, baja fuerza de inyección y buenas propiedades de flujo.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una composición de relleno dérmico en forma de hidrogel de acuerdo con el primer aspecto de la invención que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una mezcla acuosa que comprende ácido hialurónico (HA) en estado no reticulado y ácido cítrico o una de sus sales,
(b) hacer reaccionar la mezcla acuosa para obtener un producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico, (c) purificar el producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico, y
(d) esterilizar el producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico para obtener una composición de relleno dérmico.
La etapa de purificación del producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico se realiza preferentemente mediante diálisis y la etapa de esterilización se realiza preferentemente mediante esterilización por calor tal como esterilización en autoclave. El paso de purificación está típicamente precedido por un paso de neutralización y, opcionalmente, un paso de hinchamiento.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición de relleno dérmico de acuerdo con la reivindicación 1, obtenible mediante el método de acuerdo con la presente invención.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende una composición de relleno dérmico de acuerdo con el primer y/o tercer aspecto de la invención, y opcionalmente las instrucciones de uso.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición de relleno dérmico de acuerdo con la reivindicación 1 (es decir, de acuerdo con el primer y/o tercer aspecto de la invención) para aplicaciones cosméticas. Las aplicaciones preferentes de las composiciones de relleno dérmico incluyen el uso en el rejuvenecimiento no terapéutico de la piel (por ejemplo, uso como "refuerzo de la piel") y en el tratamiento de arrugas y pliegues, especialmente las arrugas finas. Los ejemplos de aplicaciones cosméticas incluyen, pero no se limitan a, los tratamientos cosméticos no terapéuticos de líneas faciales, arrugas faciales, arrugas glabelares, pliegues nasolabiales, arrugas de marioneta, comisuras bucales, arrugas perilabiales, patas de gallo, escote, arrugas del cuello, manos y parte superior de los brazos.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un método no terapéutico para reemplazar o rellenar un tejido biológico o aumentar el volumen de un tejido biológico con fines cosméticos, en particular para tratamientos cosméticos como los mencionados anteriormente en relación con el quinto aspecto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de la composición de relleno dérmico de acuerdo con la reivindicación 1. Las realizaciones preferentes de la presente invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones adicionales y otros objetos, ventajas y características de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y los ejemplos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de que el uso de ácido cítrico o una sal de este como una alternativa más segura al reticulante BDDE comúnmente usado permite la fabricación de un hidrogel de HA reticulado adecuado para su uso como relleno dérmico en un procedimiento de entrecruzamiento de dos pasos simple y conveniente. El hidrogel de HA reticulado de la presente invención exhibe propiedades únicas y adecuadas para su uso como relleno dérmico, tales como un módulo de elasticidad suficientemente alto (G') en combinación con una fuerza de inyección baja a través de agujas finas y buenas características de flujo.
Además, dado que el ácido cítrico es un intermediario bien conocido en el ciclo del ácido cítrico del cuerpo humano y se metaboliza sin generar efectos secundarios notables, incluso en concentraciones muy altas, se espera que el ácido cítrico tenga un perfil de seguridad mejorado en comparación con el de otros agentes reticulantes como el BDDE. Lo que es más, el ácido cítrico se considera un reticulante "verde" y también tiene ventajas de precio sobre otros compuestos comúnmente usados para reticular HA. Por todas estas razones, el ácido cítrico se considera una alternativa más segura a los reticulantes usados convencionalmente (por ejemplo, BDDE) que tiene un potencial prometedor para el desarrollo de rellenos dérmicos, en particular de nuevos productos de relleno indicados para el rejuvenecimiento de la piel y/o la reducción de las arrugas finas.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición de relleno dérmico en forma de hidrogel que comprende ácido hialurónico reticulado, en donde el ácido hialurónico está reticulado con ácido cítrico o una sal de este.
El uso de ácido cítrico como agente de entrecruzamiento resulta en entrecruzamientos covalentes entre moléculas de HA separadas (entrecruzamientos intermoleculares) y/o entrecruzamientos covalentes dentro de la misma molécula de HA (entrecruzamientos intramoleculares). El producto reticulado generalmente tiene la forma de una red tridimensional o estructura de "gel". El término "gel", tal como se usa en el presente documento, normalmente se refiere a un material que tiene una fluidez a temperatura ambiente o corporal entre la de un líquido y la de un sólido. Dado que generalmente es capaz de absorber agua, también puede denominarse "hidrogel" en este documento.
El término "relleno dérmico" o "composición de relleno dérmico", como se usa en el presente documento, se refiere a un material diseñado para agregar volumen, reemplazar o aumentar el volumen de áreas de tejido blando de la piel. Generalmente, el relleno dérmico descrito en el presente documento es inyectable, es decir, puede dispensarse desde jeringas o dispositivos similares en condiciones normales a presión normal en el sitio objetivo deseado (por ejemplo, en la dermis y la hipodermis). Es normalmente estéril y en forma de gel, en particular en forma de gel cohesivo.
El término "cohesivo" o "cohesividad" en el sentido de la presente invención se define como la capacidad de un material (por ejemplo, de un hidrogel) de no disociarse debido a la afinidad de sus moléculas entre sí. Esto es, la cohesión es importante con respecto a la integridad del gel. En el contexto de la presente invención, la cohesión puede determinarse mediante el uso de la escala de cohesión de Gavard-Sundaram (Sundaram y otros, Plast. Reconstr. Surg. 136:678-686, 2015). Preferentemente, el relleno dérmico de la presente invención tiene una cohesividad de 3, 4 o 5 en la Escala de Cohesividad de Gavard-Sundaram de cinco puntos.
Dentro de la presente invención, el HA se reticula mediante el uso de ácido cítrico o una sal de este. Mientras que el ácido cítrico es un ácido tricarboxílico (C6H8O7) que tiene la siguiente fórmula estructural:
una "sal de ácido cítrico" en el sentido de la presente invención generalmente se refiere a una sal de metal alcalino de ácido cítrico, una sal de metal alcalinotérreo de ácido cítrico, una sal mixta de metal alcalino y metal alcalinotérreo de ácido cítrico, o una combinación de estos. Las sales de ácido cítrico preferentes para usar en el presente documento incluyen sales de metales alcalinos de ácido cítrico. Dentro de la presente invención, el metal alcalino se selecciona preferentemente entre sodio, potasio o una combinación de estos, y el metal alcalinotérreo se selecciona preferentemente entre magnesio, calcio o una combinación de estos. Particularmente adecuado para su uso en el presente documento es el citrato de sodio (es decir, uno o más de citrato monosódico, citrato disódico y citrato trisódico), citrato de potasio (es decir, uno o más de citrato monopotásico, citrato dipotásico y citrato tripotásico), o cualquier combinación de estos.
El término "ácido hialurónico" o "HA", como se usa en el presente documento, incluye ácido hialurónico, hialuronato y cualquiera de sus sales de hialuronato, tales como sales de hialuronato y sodio, potasio, litio, magnesio, calcio o combinaciones de estos. El término "no entrecruzado", como se usa en el presente documento, se refiere a moléculas de HA que no están entrecruzadas, o muy poco entrecruzadas (muy bajo grado de entrecruzamiento o esencialmente no entrecruzadas, por ejemplo, un grado de modificación de menos del 1 % o menos del 0,1 %). La masa molecular de HA no está particularmente limitada y puede estar, por ejemplo, entre 2,0 x 105 Da y 5,0 x 106 Da, preferentemente entre 5,0 x 105 Da y 4,0 x 106 Da, con mayor preferencia entre 1,0 x 106 Da y 3,5 x 106 Da, y con la máxima preferencia entre 2,0 x 106 Da y 3,0 x 106 Da.
Se contempla además dentro de la presente invención que el HA de, o usado para fabricar, el relleno dérmico de la presente invención es una mezcla de dos o más materiales de HA que difieren entre sí por su peso molecular medio. Por ejemplo, el HA puede comprender una mezcla de HA de alto peso molecular que tiene un peso molecular de, por ejemplo, 2,0 x 106 Da a 4,0 x 106 Da, y un HA de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de, por ejemplo, 0,2 x 106 Da a 1,0 x 106 Da.
La relación de HA de alto peso molecular a HA de bajo peso molecular puede estar entre 10:90 y 90:10, particularmente entre 51:49 y 90:10 o entre 65:35 y 80:20. En una realización, el 50% o más, el 60% o más, el 70 % o más, el 80 % o más, el 90 % o más, o el 100 % del HA está compuesto por HA que tiene un peso molecular superior a 1,0. x 106 Da, preferentemente al menos 1,0 x 106 Da y con mayor preferencia 2,0 x 106 Da a 4,0 x 106 Da.
También está dentro del alcance de la presente invención que el HA no solo esté monorreticulado, es decir, reticulado en una sola reacción de reticulación, sino doblemente reticulado o triplemente reticulado en términos similares a los procedimientos usados para fabricar los geles reticulados con BDDE. descrito en, por ejemplo, WO 2005/085329 (geles de HA polidensificados) y WO 2014/198406 A1 (geles de HA triplemente reticulados). En una realización preferente, el HA está mono-reticulado con ácido cítrico o una de sus sales.
La referencia a "peso molecular" o "masa molecular" de HA debe entenderse, para los fines de la presente invención, como una indicación de la masa molecular promedio de viscosidad (Mv). La masa molecular promedio de viscosidad puede calcularse al relacionar la viscosidad intrínseca medida (n) con el peso molecular promedio (Mv) mediante la siguiente ecuación de Mark-Houwink: [n] = K x Mva, donde [n] = viscosidad intrínseca en m3/kg, Mv = masa molecular, K = 2,26 x 10-5m3/kg, y a = 0,796.
La viscosidad intrínseca puede medirse a 25 °C mediante el uso de una solución tampón de cloruro de sodio 0,15 M en solución tampón de fosfato 0,01 M (pH 7,0) por medio de un viscosímetro de nivel suspendido (viscosímetro tipo Ubbelohde) de acuerdo con el procedimiento definido en la Farmacopea Europea 7.0 (ver monografía de hialuronato de sodio 01/2011:1472)
De acuerdo con la presente invención, el ácido hialurónico reticulado está presente en la composición de relleno dérmico en una cantidad de entre 1 mg/ml y 50 mg/ml, preferentemente entre 5 mg/ml y 40 mg/ml, con mayor preferencia entre 10 mg/ml y 35 mg/ml, aún con mayor preferencia entre 15 mg/ml y 30 mg/ml, y con la máxima preferencia entre 20 mg/ml y 25 mg/ml.
El grado de modificación (MoD) del HA entrecruzado en la composición de relleno dérmico, expresado como la proporción de la suma de entrecruzadores de ácido cítrico mono-, doble y triplemente entrecruzados a la suma de unidades de disacáridos repetitivas de HA, es preferentemente de 0,5 % a 50 %, de 1 % a 20 %, de 5 % a 15 %, o aproximadamente de 10 %.
El grado de modificación puede determinarse por los expertos en la técnica mediante el uso de RMN de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica (ver Edsman y otros, Dermatol. Surg. 2012, 38:1170-1179; Guarise y otros, Carbohydrate Polymers 2012, 88:428-434; and Kenne y otros, Carbohydrate Polymers 2013, 91:410-418). Un experto en la materia podrá identificar los picos característicos de HA y del reticulante de ácido cítrico para determinar el grado de modificación.
La composición de relleno dérmico de la presente invención exhibe una apariencia "suave" deseada de acuerdo con como se desee y generalmente es cohesiva. Después de la esterilización por calor (por ejemplo, después de esterilizar en autoclave a 121 °C durante 10 min), la composición de relleno dérmico tiene una o más de las siguientes propiedades: (a) un módulo de elasticidad (G'1 Hz) de al menos 50 Pa, particularmente 50 Pa a 200 Pa o 100 Pa a 150 Pa, (b) una tangente de pérdida (tan 81 Hz) de menos de 1,00, particularmente menos de 0,90, 0,80, 0,70, 0,60 o 0,50, y una fuerza de inyección de menos de 10 N, particularmente menos de 5 N, de acuerdo con como se determina a través de una aguja de 27G1^ a una velocidad de extrusión de aproximadamente 0,21 mm/s mediante el uso de una jeringa de vidrio de 1,0 ml.
Dentro del contexto de la presente invención, la composición de relleno dérmico puede comprender polímeros, compuestos o aditivos adicionales. A este respecto, se enfatiza que el término "comprende", tal como se usa en el presente documento, por ejemplo en el contexto de "un compuesto que comprende..." o "un método que comprende...", pretende abarcar tanto el término terminado "incluye" y la frase cerrada "que consiste en".
En particular, la composición de relleno dérmico de la presente invención puede comprender además HA no reticulado, por ejemplo como lubricante para mejorar las propiedades reológicas del relleno como para reducir su fuerza de extrusión. El peso molecular del HA no reticulado está preferentemente entre 3,0 * 105 Da y 4,0 * 106 Da, en particular entre 1,0 * 106 Da y 3,0 * 106 Da.
La cantidad de HA no reticulado presente en el relleno dérmico no está específicamente limitada, pero típicamente es inferior a 200 mg/g o inferior a 150 mg/g, con mayor preferencia inferior a 150 mg/g o inferior a 100 mg/g, y con la máxima preferencia inferior a 50 mg/g o inferior a 20 mg/g, y típicamente al menos 0,001 mg/g o al menos 0,01 mg/g, preferentemente al menos 0,1 mg/g o al menos 1 mg/g, con mayor preferencia al menos 2 mg/g o al menos 5 mg/g, y con la máxima preferencia al menos 10 mg/g o al menos 20 mg/g. Preferentemente, la cantidad de HA no reticulado presente en el relleno dérmico es de 0,001 mg/g a 100 mg/g, en particular de 0,1 mg/g a 50 mg/g, y más particularmente de 1 mg/g a 10 mg/g. Alternativamente, la composición de relleno dérmico de la presente invención también puede estar libre de cualquier HA no reticulado añadido, es decir, estar desprovista o esencialmente desprovista de cualquier HA no reticulado.
El relleno dérmico de la presente invención también puede comprender al menos un polisacárido reticulado y/o no reticulado distinto de HA. Los ejemplos no limitantes de tales polisacáridos opcionales son celulosa y derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa (CMC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y glicosaminoglicanos (GAG) tales como heparosano, sulfato de condroitina y sulfato de dermatán). En una realización, el otro polisacárido es carboximetilcelulosa (CMC) (no reticulada). Estos otros polisacáridos, en forma reticulada o no reticulada, pueden estar presentes en el relleno dérmico en una cantidad de 20 % en peso o menos, 15 % en peso o menos, 10 % en peso o menos, 8 % en peso o menos, 6 % en peso o menos, 4 % en peso o menos, 2 % en peso o menos, 1 % en peso o menos o 0,01 % en peso o menos. El límite inferior no está específicamente limitado y puede ser, por ejemplo, 0,001 % en peso. En una realización preferente, no hay polisacáridos distintos de HA en la composición de relleno dérmico de la presente invención.
Además, la composición de relleno dérmico puede comprender opcionalmente un anestésico, particularmente un anestésico local. El anestésico se agrega para reducir el dolor causado por la inyección del relleno dérmico. Generalmente, la cantidad total de agente(s) anestésico(s) incluido(s) en la composición de relleno dérmico de la presente invención está en el intervalo de 0,01 % en peso a 5 % en peso y, en particular, en el intervalo de 0,1 % en peso a 2 % en peso.
Los anestésicos locales adecuados para su uso en el presente documento incluyen, entre otros, ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodon, diciclonina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, parethoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, psuedococaína, pirrocaína, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina y sales de estos. También pueden usarse en el presente documento combinaciones de dos o más de los agentes anestésicos mencionados, por ejemplo, una combinación de lidocaína y otros anestésicos de "caína" como prilocaína.
Preferentemente, el al menos un agente anestésico es lidocaína o una de sus sales, tal como clorhidrato de lidocaína (lidocaína HCl). La concentración de lidocaína en las composiciones descritas en el presente documento, en particular en la composición de relleno dérmico, puede estar en el intervalo de 0,05 % en peso a 5 % en peso, por ejemplo, de 0,1 % en peso a 2,0 % en peso o de 0,2 % en peso. a 1,0 % en peso. Preferentemente, la concentración de lidocaína es de aproximadamente 0,3 % en peso.
La composición de relleno dérmico de la presente invención puede comprender además, pero no se limita a, uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico y derivados de este, tocoferoles, carotenoides y derivados de estos, retinol, glutatión y ubiquinonas), aminoácidos (por ejemplo, prolina, lisina, arginina, leucina, isoleucina y metionina), sales metálicas (por ejemplo, una sal de zinc), partículas de hidroxiapatita (por ejemplo, partículas de hidroxiapatita cálcica, preferentemente con un diámetro medio de menos de aproximadamente 200 pm, por ejemplo, de 10 pm a 80 pm), así como también polioles y vitaminas.
Los polioles adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerol, manitol, sorbitol, propilenglicol, eritritol, xilitol, maltitol y lactitol. Particularmente adecuados para su uso en el presente documento son el manitol y el glicerol. Además, el poliol es preferentemente glicol, opcionalmente en combinación con uno o más de los compuestos de poliol antes mencionados, en particular manitol. Los polioles pueden, por ejemplo, incluirse en la composición de relleno dérmico inyectable en una concentración de 0,1 % a 25 % volumen/volumen o de 1 % a 20 % volumen/volumen o de 2 % a 15 % volumen/volumen, particularmente en una concentración de 5 % a 10 % volumen/volumen.
Los ejemplos de vitaminas incluyen, pero no se limitan a, vitamina C, vitamina E y vitaminas del grupo B, es decir, una o más de las vitaminas B1, B2, B3, B5, Be, B7, Bg y B12. La concentración de vitamina C o de vitamina E es preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10,0mg/ml, con mayor preferencia de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5,0 mg/ml, y la concentración total de las vitaminas del grupo B es preferentemente de 0,01 mg/ml a aproximadamente 10,0 mg/ml, con mayor preferencia de 0,1 mg/ml a alrededor de 5,0 mg/ml. La concentración total de vitaminas es generalmente de 15 mg/ml o menos, 10 mg/ml o menos o 5 mg/ml o menos. Las vitaminas pueden estar presentes para estimular y mantener el metabolismo celular y, por lo tanto, promover la producción de colágeno. Particularmente preferente para uso en esta invención es la vitamina C, la vitamina E y la vitamina B 6.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para elaborar una composición de relleno dérmico en forma de hidrogel de la presente invención que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una mezcla acuosa que comprende ácido hialurónico (HA) en estado no reticulado y ácido cítrico o una de sus sales,
(b) hacer reaccionar la mezcla acuosa para obtener un producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico, (c) purificar el producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico, y
(d) esterilizar el producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico para obtener una composición de relleno dérmico.
En el paso (a), el ácido cítrico o una sal de este puede proporcionarse, o añadirse a la mezcla acuosa, como ácido cítrico o una sal de ácido cítrico como se ha definido anteriormente. La mezcla acuosa proporcionada en el paso (a) y sometida a reticulación puede tener un pH de 5 a 10, particularmente de 6 a 10, de 7 a 10 o de 7 a 9.
La mezcla acuosa puede proporcionarse de cualquier forma y no se limita a una secuencia particular de pasos. Por ejemplo, el HA puede combinarse con una solución acuosa (por ejemplo, agua, tampón de fosfato o solución salina tamponada con fosfato) para obtener una mezcla acuosa de hA hidratado en estado no reticulado, seguido de contacto de la mezcla acuosa con ácido cítrico. Alternativamente, el HA seco puede combinarse con una solución acuosa de ácido cítrico o una sal de este.
El paso (b) comprende hacer reaccionar la mezcla acuosa con ácido cítrico o una sal de este en condiciones que resulten en un producto de gel de HA reticulado con ácido cítrico. El término "HA reticulado con ácido cítrico", como se usa en el presente documento, significa HA reticulado con ácido cítrico o una sal de este. La concentración de HA
durante la reticulación está normalmente entre 50 mg/ml y 150 mg/ml, particularmente entre 75 mg/ml y 125 mg/ml, más particularmente entre aproximadamente 100 mg/ml. El grado de entrecruzamiento (cruce D), expresado como la relación molar de ácido cítrico presente en la mezcla acuosa proporcionada en la etapa (a) y sometido a entrecruzamiento en la etapa (b) a unidades repetidas de disacárido de HA presente en la mezcla acuosa proporcionada en la etapa (a) y sometido a reticulación en el paso (b) está típicamente en el intervalo de 0,1 a 20, más típicamente en el intervalo de 1 a 15 o 2 a 10, en particular en el intervalo de 3 a 5.
La temperatura de reticulación (Tretic) en °C y el tiempo de reticulación (tretic) en minutos pueden seleccionarse de modo que se cumpla la siguiente ecuación: (Tretic)27tretic = 5 * 105 a 3 * 107, preferentemente 7 * 105 a 2 * 107 y con mayor preferencia 1 * 105 a 1 * 107 Además, o por separado, la temperatura de reticulación (Tretic) es generalmente de al menos 25 °C, preferentemente de al menos 30 °C o al menos 35 °C, con mayor preferencia de al menos 40 °C, al menos 45 °C o al menos 50°C.
El límite superior de la temperatura de reticulación está determinado por la tendencia de los hidrogeles de HA a degradarse a temperaturas excesivamente altas. Los expertos en la técnica podrán seleccionar fácilmente las temperaturas apropiadas para limitar la degradación a un nivel aceptable. Aunque no pretende ser limitativo, el límite de temperatura superior puede ser, por ejemplo, 65 °C, 60 °C, 55 °C o 50 °C. Por lo tanto, los intervalos de temperatura adecuados ejemplares son de 25 °C a 65 °C, de 30 °C a 60 °C, de 35 °C a 55 °C, de 40 °C a 55 °C o de 45 °C a 50 °C.
Después de la reticulación, la mezcla de reacción obtenida en la etapa (b) generalmente se neutraliza mediante la adición de una cantidad adecuada de una solución acuosa que contiene un ácido o una base. En este sentido, puede utilizarse una solución de NaOH o HCl en agua, tampón de fosfato o solución salina tamponada con fosfato. Sin embargo, la etapa de neutralización también puede ocurrir simultáneamente con la purificación, como en el curso de la diálisis.
Opcionalmente, puede realizarse una etapa de hinchamiento antes de la purificación (y después de la etapa de neutralización, si está presente) en el que se permite que los hidrogeles de HA hidratados y entrecruzados se hinchen en una solución acuosa (por ejemplo, en un tampón de fosfato, especialmente en una solución salina tamponada con fosfato) por un tiempo determinado (por ejemplo, de 6 h a 50 h) y una temperatura (por ejemplo, de 2 °C a 8 °C). Alternativamente, el hinchamiento no es una etapa separada sino que puede ocurrir simultáneamente con la purificación, como durante la diálisis.
La etapa (c) de purificación del producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico puede realizarse mediante métodos tales como precipitación con alcohol o diálisis. La etapa de purificación sirve para eliminar las impurezas no deseadas, en particular, el reticulante de ácido cítrico que no ha reaccionado. Puede agregarse opcionalmente agua adicional o una solución tampón acuosa después de la purificación (por ejemplo, de la diálisis) para ajustar la concentración de HA del gel de acuerdo a como se desee.
En el contexto de la presente invención, el hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico se purifica preferentemente mediante diálisis. La diálisis normalmente se realiza a bajas temperaturas, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 8 °C. Sin embargo, también pueden usarse temperaturas más altas siempre que la degradación de HA todavía esté dentro de un nivel aceptable. Generalmente, la diálisis se realiza durante 6 h a 96 h, típicamente durante aproximadamente 12 h a 50 h, con múltiples cambios de tampón, y el volumen del tampón de diálisis es comúnmente al menos 50 a 200 veces el volumen de la muestra de gel. Otras condiciones adecuadas para la diálisis serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
El tampón de diálisis usado para la diálisis no está particularmente limitado. Por ejemplo, puede usarse un tampón de fosfato, como una solución salina tamponada con fosfato. Una "solución salina tamponada con fosfato" en el sentido de la presente invención es un tampón de fosfato que contiene una o más sales tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico y cloruro magnésico. La concentración de fosfato puede ser de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 100 mM, particularmente de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM o de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 20 mM. El pH del tampón de diálisis puede ser de 6,0 a 8,0, preferentemente de 6,5 a 7,8, con mayor preferencia de 6,8 a 7,4. Además, el tampón de diálisis (por ejemplo, un tampón de fosfato) contiene preferentemente cloruro de sodio en una cantidad tal que la osmolalidad del tampón de diálisis está entre aproximadamente 250 mOsm/kg y 350 mOsm/kg.
También se contempla dentro de la presente invención que el método comprenda opcionalmente añadir HA no reticulado y/o un anestésico, particularmente lidocaína, al producto HA Z reticulado con CA antes de la esterilización. Además, el pH puede ajustarse a un valor deseado antes o después de la adición de un anestésico como la lidocaína. Además, el método normalmente comprende una o varias etapas de homogeneización, por ejemplo, etapa(s) de agitación mecánica, etapa(s) de tamizado, etapa(s) de cribado y similares, como antes o después de la diálisis y antes de la esterilización.
En la etapa (d), el hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico se esteriliza para obtener una composición de relleno dérmico estéril. Esta etapa generalmente se realiza al someter el gel de HA reticulado a esterilización por calor
húmedo. La esterilización puede lograrse, por ejemplo, esterilizando el gel en autoclave en condiciones apropiadas, como a una temperatura de 121 °C a 130 °C durante 1 a 20 minutos, por ejemplo, a 121 °C durante 5 minutos. Otras condiciones adecuadas son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
Convenientemente, el hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico puede esterilizarse en una jeringa. Antes de llenar el gel en la jeringa, generalmente se homogeneiza el gel. Las jeringas precargadas estériles resultantes son formas convenientes para la administración intradérmica mediante inyección, especialmente en la versión lista para usar. Como se explicó anteriormente en relación con la composición de relleno dérmico de acuerdo con el primer aspecto de la invención, la composición de relleno dérmico puede contener opcionalmente uno o más polímeros, compuestos o aditivos adicionales, incluidos HA no reticulado, polisacáridos reticulados y/o no reticulados además de HA, anestésicos locales como lidocaína, antioxidantes, aminoácidos, sales metálicas, partículas de hidroxiapatita, polioles y vitaminas.
Estos compuestos opcionales pueden agregarse al hidrogel de HA reticulado en cualquier etapa apropiada del proceso antes de la esterilización final, pero preferentemente se agregan después de la diálisis y antes de la esterilización. Las explicaciones y definiciones dadas anteriormente con respecto a estos polímeros, compuestos o aditivos adicionales se aplican, mutatis mutandis, al método de la presente invención.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una composición de relleno dérmico que puede obtenerse mediante el método de acuerdo con la presente invención. En particular, esta composición de relleno dérmico es una preparación de relleno dérmico que ha sido esterilizada por calor húmedo, como se describe anteriormente en el presente documento.
Las condiciones de esterilización por calor húmedo se seleccionan preferentemente de modo que el relleno dérmico resultante sea estéril y sus propiedades reológicas no disminuyan indebidamente debido a la exposición a altas temperaturas. Por ejemplo, el módulo de elasticidad (G') después de la esterilización preferentemente no disminuye en más del 60 %, 50 % o 40 %, y con mayor preferencia no disminuye en más del 30 % o 20 %, en comparación con el valor G' antes esterilización.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende una composición de relleno dérmico de acuerdo con la presente invención, más concretamente de acuerdo con el primer y/o tercer aspecto de la invención, y opcionalmente las instrucciones de uso.
El kit comprende preferentemente una jeringa precargada con la composición de relleno dérmico de la presente invención. Las instrucciones de uso prescriben preferentemente que el uso previsto del kit es para aplicaciones cosméticas, en particular las descritas en el presente documento. El término "cosmético" se usa en el presente documento de manera intercambiable con el término "estético".
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso no terapéutico de una composición de relleno dérmico de acuerdo con la presente invención para aplicaciones cosméticas, por ejemplo, para mejorar el aspecto visual, en particular del rostro.
Ejemplos de aplicaciones cosméticas no terapéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aumento o relleno de arrugas y líneas de la piel, en particular de líneas y arrugas faciales (por ejemplo, arrugas glabelares, pliegues nasolabiales, pliegues del mentón, arrugas de marioneta, comisuras bucales, arrugas periorales y patas de gallo). Otras aplicaciones cosméticas ejemplares incluyen el tratamiento de la región perioral, la región infraorbitaria, el escote, las arrugas del cuello, las manos y la parte superior de los brazos y/o mejorar la hidratación de la piel y la textura de la piel.
En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a un método no terapéutico para reemplazar o rellenar un tejido biológico o aumentar el volumen de un tejido biológico con fines cosméticos, en particular para tratamientos cosméticos de líneas y arrugas de la piel, que comprende administrar a un sujeto si lo necesita, una cantidad efectiva de la composición de relleno dérmico de acuerdo con la presente invención.
La composición de relleno dérmico de acuerdo con la reivindicación 1, se administra generalmente por inyección, más específicamente por inyección subcutánea o intradérmica, mediante el uso de técnicas conocidas en la técnica tales como la técnica de punción en serie. En particular, la composición de relleno dérmico puede inyectarse en la dermis y/o el tejido subcutáneo, preferentemente en la dermis profunda y/o el tejido subcutáneo superior. El término "cantidad efectiva", tal como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a la cantidad de la composición de relleno dérmico suficiente para lograr resultados cosméticos (estéticos) no terapéuticos beneficiosos o deseados. Un "sujeto" en el sentido de la presente invención es cualquier individuo o paciente, generalmente un ser humano, que necesita un tratamiento de una condición particular.
La presente invención se ilustrará ahora adicionalmente mediante el siguiente ejemplo no limitativo.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes demuestran que el ácido cítrico o una sal de este puede reticular el ácido hialurónico (HA) y conduce a propiedades reológicas beneficiosas del producto de hidrogel de HA reticulado resultante.
Se usó ácido hialurónico de sodio (NaHA) con una masa molecular de 3,3 * 106 Da para preparar los geles, y el agente de reticulación fue ácido cítrico o una sal de este (en lo sucesivo, "ácido cítrico" o "CA"). Las condiciones de reacción fueron las siguientes:
- peso inicial NaHAseco = 3 g
- molar CA:HAdisac. relación unitaria = ~4,45
- tiempo dereticulación = 3 h
- temperatura dereticulación = 50 °C
- [NaHA]reticulación— 100 mg/ml
- [NaHA]final = 20 mg/ml
Mediciones reológicas
Las mediciones reológicas se realizaron mediante el uso de un reómetro AR2000 (TA Instruments) con una geometría plana de 40 mm y un espacio de aire de 1000 |jm. El módulo elástico (G'), el módulo viscoso (G") y la tangente de pérdida (tan 8 = G"/G') se determinaron mediante un barrido de frecuencia de 0,1 a 100 Hz. Estos valores reológicos se indican a 1 Hz. Todas las mediciones reológicas, que incluye la medición de la viscosidad (n 0), se realizaron a una temperatura constante de 25 °C.
Medición de la fuerza de extrusión
La fuerza de extrusión (EF) se determinó a través de una aguja TSK 27G1^ a una velocidad de extrusión de 12,5 mm/min mediante el uso de un estándar 1,0 ml jeringa de vidrio (BD) por medio de un probador de compresión Ametek LS1.
Ejemplo 1
Preparación de geles de HA reticulados con ácido cítrico
Se preparó una solución de ácido cítrico al 22 % con pH 6,6 colocando 38,65 g de una solución de NaOH 5 M y 11,11 g de ácido cítrico en un matraz de 50 ml. Se controló el pH y, si el pH era 6,6, se agregó agua destilada csp.
50 ml y, en caso contrario, se ajustó adecuadamente el pH mediante el uso de una solución de NaOH 5 M o una solución de HCl 1 M. Además, se preparó de la misma manera una solución de ácido cítrico al 22 % con pH 8,0, excepto que se colocaron 38,7 g de una solución de NaOH 5 M en un matraz de 50 ml. Además, se preparó de la misma manera una solución de ácido cítrico al 22 % con pH 9,8, excepto que se colocaron 46,7 g de una solución de NaOH 5 M en un matraz de 50 ml.
A continuación, se añadieron 33 g de cada una de las soluciones de ácido cítrico (CA) al 22 % (p/v) con pH 6,6 o pH 8,0 o pH 9,6 a 3,3 g de fibras NaHA secas (Mw = 3,3 * 106 Da; relación molar de Ca :Ha unidad de disacárido = ~4,45). Las fibras de NaHA en la solución de CA se sometieron a una primera hidratación estática durante 15 min y después se homogeneizaron mediante mezcla manual con una espátula durante 10 min. Después de una segunda hidratación estática de las fibras de NaHA en la solución de CA durante 45 minutos, la mezcla resultante se homogeneizó a mano durante 10 minutos y después se permitió que se reticulara durante 3 horas a 50 °C.
Posteriormente, el gel reticulado obtenido se neutralizó a pH = 6,8 mediante la adición de aproximadamente 132 g de agua desionizada (gel a pH 6,6), 132 g de una solución acuosa de HCl (gel a pH 8,0) y 132 g de una solución acuosa de HCl diferente. solución (gel con pH 9,8), y se dejó hinchar durante unas 12 horas a 2-8°C en un agitador turbula. Después de homogeneizar el gel reticulado durante 10 min mediante agitación, el gel se introdujo en membranas de diálisis (celulosa regenerada; límite de separación: masa molecular = 60 kDa) y se dializó durante 24 h a 2-8 °C frente a una solución tampón de fosfato (pH = 7) con cuatro cambios de la solución tampón para purificar el gel y eliminar el CA libre y sin reaccionar del gel. La concentración de HA del gel final fue de 20 mg/ml. Para los estudios de estabilidad, los geles entrecruzados se almacenaron a temperatura ambiente durante 14 días.
A continuación, el gel se colocó en jeringas de vidrio BD estándar de 1 ml y se esterilizó durante 10 min o 20 min a 121 °C. El pH, la osmolaridad, la fuerza de eyección y la reología (barrido de frecuencia y viscosidad) de los geles reticulados obtenidos y de los geles reticulados almacenados durante 14 días se midieron antes y después de la esterilización.
Ejemplo 2
Propiedades de los geles HA reticulados con citrato antes y después de la esterilización
El pH, la osmolaridad, la fuerza de eyección (EF) y la reología (barrido de frecuencia y viscosidad) de los geles preparados en el Ejemplo 1 se midieron antes y después de la esterilización 1 (121 °C, 10 min) y la esterilización 2 (121 °C, 20 min). Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 3.
Como puede verse en la TABLA 1 a continuación, los valores de EF, G', G", tan 8 y n 0 antes de la esterilización están todos dentro del mismo intervalo para los tres geles A, B y C. Además, los valores de pH de los tres geles están todos dentro del intervalo deseado.
TABLA 1. Resultados antes de la esterilización
Como puede verse en la TABLA 2 a continuación, el pH es esencialmente estable tras la esterilización 1 (10 min a 121°C), con un aumento de pH de solo alrededor de 0,02 unidades. La fuerza de eyección no es significativamente diferente del valor obtenido antes de la esterilización. No se observa diferencia para la osmolaridad antes y después de la esterilización 1. G' disminuye aproximadamente un 35-40% tras la esterilización. En consecuencia, tan 8 después de la esterilización 1 es mayor que antes de la esterilización.
TABLA 2. Resultados después de la esterilización 1 (10 min a 121°C)
Como puede verse en la TABLA 3 a continuación, los valores de pH y osmolalidad después de la esterilización 2 (20 min a 121°C) son esencialmente idénticos a los valores medidos después de la esterilización 1 (10 min a 121°C). Los valores de la fuerza de eyección aumentan entre un 40 y un 50 % en comparación con los valores medidos antes de la esterilización 1. Como resultado de la esterilización 2, G' disminuye aproximadamente un 57-60 % en comparación con una disminución de G' de aproximadamente un 35-40 % observada para la esterilización 1. Como consecuencia, también tan 8 después de la esterilización 2 es mayor que después de la esterilización 1.
TABLA 3. Resultados después de la esterilización 2 (20 min a 121 °C)
En resumen, los resultados anteriores muestran que es posible la reticulación de HA con CA y conduce a geles con propiedades interesantes y valiosas. Aunque las propiedades de los geles se ven significativamente afectadas por la esterilización (lo que probablemente afecte los enlaces éster formados por el entrecruzamiento de CA), especialmente después de la esterilización durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, pérdida de G' de aproximadamente 35-40% y aproximadamente 57- 60% después de las esterilizaciones 1 y 2, respectivamente), las propiedades de los geles estériles finales (por ejemplo, un G' bajo a medio de alrededor de 60-100 Pa) son muy útiles y prometedoras con respecto al desarrollo de nuevos productos de relleno de HA.
Ejemplo 3
Estabilidad de geles de HA reticulados con CA antes y después de la esterilización
El pH, la osmolaridad, la fuerza de eyección y la reología (barrido de frecuencia y viscosidad) de los geles preparados en el Ejemplo 1 y almacenados durante 14 días después de la reticulación se midieron antes y después de la esterilización 1 (121°C, 10 min) y la esterilización 2 (121 °C, 20 minutos). Los resultados se muestran en las Tablas 4 a 6.
Como puede verse en la TABLA 4 a continuación, los valores de pH, EF, G', G", tan 8 y n 0 medidos 14 días después de la reticulación y antes de la esterilización son muy similares (casi idénticos) a los valores respectivos antes de la esterilización que se muestran en TABLA 1. Por lo tanto, estos resultados muestran que los tres geles probados muestran propiedades estables en el tiempo.
TABLA 4. Resultados 14 días después de la reticulación - antes de la esterilización
Como puede verse en las TABLAS 4 y 5 a continuación, los valores de pH, EF, G', G", tan 5 y n o medidos 14 días después de la reticulación y después de la esterilización durante 10 min a 121 °C (esterilización 1) o para 20 min a 121°C (esterilización 2) son muy similares (casi idénticos) a los valores respectivos después de las esterilizaciones 1 y 2 que se muestran en la TABLA 2 y la TABLA 3, respectivamente. Por lo tanto, estos resultados muestran propiedades notablemente estables a lo largo del tiempo para los tres geles probados.
TABLA 5. Resultados 14 días después de la reticulación - después de la esterilización 1 (10 min a 121 °C)
TABLA 6. Resultados 14 días después de la reticulación - después de la esterilización 2 (20 min a 121 °C)
(continuado)
En general, los experimentos presentados anteriormente muestran que el uso de CA como agente de reticulación resulta en geles de HA reticulados con CA con propiedades interesantes y prometedoras. En particular, se observó que el uso de CA como agente de entrecruzamiento permite la fabricación de un gel de HA entrecruzado "suave" después de la esterilización, con un G' de bajo a medio. Dado que el CA es una molécula bien conocida que está presente en el cuerpo humano, se espera que el CA tenga un perfil de seguridad mejorado y, por lo tanto, represente un reticulante alternativo prometedor al BDDE, lo que abre la posibilidad de desarrollar nuevos productos de relleno indicados, por ejemplo, para el rejuvenecimiento de la piel y/o para el tratamiento de arrugas finas.
Claims (15)
1. Una composición de relleno dérmico en forma de un hidrogel que comprende ácido hialurónico reticulado, en donde el ácido hialurónico está reticulado con ácido cítrico o una sal de este.
2. La composición de relleno dérmico de la reivindicación 1, en donde la sal de ácido cítrico se proporciona como una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal mixta de metal alcalino y metal alcalinotérreo, o una combinación de estos, el metal alcalino se selecciona preferentemente de sodio y potasio, y el metal alcalinotérreo se selecciona preferentemente de magnesio y calcio.
3. La composición de relleno dérmico de la reivindicación 1 o 2, en donde el ácido hialurónico comprende ácido hialurónico que tiene un peso molecular promedio superior a 1 ^ 106 Da, en donde el peso molecular promedio significa la masa molecular promedio de viscosidad, que puede calcularse como se indica en el párrafo [0028] de la descripción.
4. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido hialurónico está presente en la composición de relleno dérmico en una cantidad de entre 1 mg/ml y 50 mg/ml.
5. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el grado de modificación del HA entrecruzado, expresado como la proporción de la suma de entrecruzadores de ácido cítrico mono-, doble y triplemente enlazados a la suma de unidades de disacárido de ácido hialurónico, es de 0,5 % a 50 %.
6. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además HA no reticulado y/o un anestésico, particularmente lidocaína.
7. Un método para hacer una composición de relleno dérmico en forma de hidrogel de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende las etapas de:
(a) Proporcix|onar una mezcla acuosa que comprende ácido hialurónico (HA) en estado no reticulado y ácido cítrico o una de sus sales,
(b) hacer reaccionar la mezcla acuosa para obtener un producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico,
(c) purificar el producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico, y
(d) esterilizar el producto de hidrogel de HA reticulado con ácido cítrico para obtener una composición de relleno dérmico.
8. El método de la reivindicación 7, en donde la mezcla acuosa proporcionada en la etapa (a) y sometida a reacción en la etapa (b) tiene un pH de 5 a 10.
9. El método de la reivindicación 7 u 8, en donde el grado de reticulación, expresado como la relación molar del reticulante de citrato sometido a reticulación a unidades repetidas de disacárido de HA sometidas a reticulación es de 0,1 a 20.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la etapa (b) la temperatura de reticulación es de al menos 30 °C, y la temperatura de reticulación (Tretic) en °C y el tiempo de reticulación (tretic) en minutos satisfacen el ecuación: (Tretic)27 tretic = 5 * 105 a 3 * 107.
11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la etapa de purificación (c) se realiza mediante diálisis y/o la etapa de esterilización (d) se realiza mediante esterilización por calor húmedo.
12. Una composición de relleno dérmico que puede obtenerse mediante el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11.
13. Un kit que comprende una composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 12, y opcionalmente las instrucciones de uso.
14. El uso no terapéutico de una composición de relleno dérmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 12 para aplicaciones cosméticas.
15. Un método no terapéutico para reemplazar o rellenar un tejido biológico o aumentar el volumen de un tejido biológico con fines cosméticos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de la composición de relleno dérmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 12.
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