Tarifname DOKU VE KIKIRDAK REIENERASYONU IÇIN EKLEM IÇI IEL Bulusun Ilgili Oldugu Alan Mevcut bulus, doku ve kikirdak rejenerasyonu saglayan bir eklem içi jel bilesimi ve bunun bir tasiyici sivi içerisinde sunuldugu jel formülasyonu ile ilgilidir. Daha özel olarak mevcut bulus, pH stabilitesi büyük ölçüde iyilestirilmis olan bir eklem içi jel bilesimi ve formülasyonu ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Osteoartrit (0A), eklemin kemik ve yumusak dokularini etkileyen dejeneratif bir eklem hastaligidir. Romatizmal hastaliklar grubuna girmekte olan osteoartrit, bu kategori içerisinde bir tür artrit (eklem iltihabi /kireçlenmesi] olarak nitelendirilir. Osteoartrit (0A), hastalarda belirgin bir agriya ve hareket güçlügüne sebep olan kronik ve ilerleyici bir hastaliktir. Kikirdak, sinoviyal sivinin yardimiyla neredeyse sürtünmesiz eklem hareketine imkan saglayan sert ve kaygan bir dokudur. Osteoartrit, eklemlerdeki kemiklerin uç kisimlarinda tampon vazifesi gören kikirdagin asinmasi ile meydana gelir. Bir diger deyisle, osteoartrit hastalarinda kikirdakta yipranma ve asinma meydana gelir ve zamanla kikirdak dokusu bozulur. Bu da kemik yapisinda degisikliklere yol açarak, eklemi bir arada tutan ve kaslari kemige baglayan bag dokularin dejenerasyonuna yol açar. Bunlara ek olarak, eklem kapsülünde enflamasyon olusur. Sinoviyal sivi, eklemlerde iki kemigin birlestigi bölgeyi saran sinoviyal zarin salgiladigi kayganlastirici bir maddedir. Bu kayganlastirici madde eklemin kolaylikla hareket etmesini saglar. Sinoviyal sivinin normal fizyolojik kosullar altindaki pH'i alkalidir ve yaklasik 7.3 ila 7.6 araligindadir. Ancak osteoartrit hastalarinda, eklem dokusu içinde ve çevresinde enflamatuar metabolik ürünlerin birikmesi nedeniyle, sinoviyal sivinin pH'i asidik araliga dogru ilerlemekte ve kimi zaman 6.0 degerine kadar düsebilmektedir (jin, T., vd. (2020]. Intra-articular delivery of celastrol by hollow mesoporous Silica nanoparticles for pH-sensitive anti-inflammatory therapy against knee osteoarthritis. ] Nanobiotechnol 18, 94). Osteoartrit tedavisinde, eklem bosluguna enjekte edilerek kullanima uygun olan doku ve kikirdagin rejenerasyonuna yönelik terapötik ajanlarin/kompozisyonlarin pH'inin sinoviyal sivinin pH'indan önemli ölçüde farklilik göstermesi durumunda hastalarda eklem dokusunda tahris ve/veya agri meydana gelebilmektedir. Buna ek olarak, eklem içi uygulamaya yönelik terapötik kompozisyonlarin pH'inin, osteoartrit hastalarindaki düsük pH degerleri ile uyumlu olmasi, kompozisyon içinde yer alan etken maddenin etkinliginin ve stabilitesinin eklem içinde de korunmasini mümkün kilmaktadir. Osteoartrit tedavisine yönelik eklem içi enjeksiyonlarin incelendigi bir derleme yayin kapsaminda, eklem içi enjeksiyon sonrasinda agri, alevlenme, cilt pigment degisiklikleri, yag atrofisi ve eklem enfeksiyonu gibi çesitli olumsuz etkilerin ortaya çikabilecegi; 7.4 veya bundan düsük bir pH degerine sahip kompozisyonlarin ise enflamatuar enzimleri aktive etmeden ilaci stabilize edebilecegi belirtilmektedir (lannitti, T., Lodi, D., & Palmieri, B. (201 1). lntra-articular injectionsfor the treatment of osteoartliritis: focus on the clinical use of hyaluronic acid. Drugs in R&D, 11 ( 1), 13-27). Bu bilgiler isiginda görülmektedir ki, eklem içi uygulamaya yönelik formülasyonlarin pH degerlerinin, osteoartrit hastalarinin sinoviyal sivilarinda gözlenen ve saglikli insanlarin sinoviyal sivilarinda gözlenen pH degerlerine kiyasla düsük olan pH degerleriyle (örnegin pH 7.0 civari] uyumlu olacak sekilde stabil tutulmasi ilgili teknik alanda önem arz etmektedir. Kikirdak dejenerasyonun erken safhasinda yaygin olarak uygulanan eklem içi sivi takviyelerinin örnekleri arasinda; hyaluronik asit-sodyum, hyaluronik asit-sodyum/kondroitin sülfat veya hyaluronik asit-sodyum/kondroitin sülfat/N-asetilglukozamin ihtiva eden karisimlar yer almaktadir. Hyaluronat (hyaluronik asit ve hyaluronan olarak da bilinmektedir] yüksek hayvanlarin hücre disi boslugunda, özellikle yumusak bag dokularinda dogal olarak bulunan yüksek moleküler kütleli bir polisakkarittir. Tekrarlayan n-asetilglukozamin ve glukuronik asit monomerlerinden olusan lineer bir polimerdir. Hyaluronat, eklem yüzeyleri boyunca yük aktarimini tamponlayarak eklem lubrikasyonuna katkida bulunmak suretiyle sinoviyal eklemin korunmasinda önemli bir rol oynar (Schiavinato, A., Finesso, M., Cortivo, R., & Abatangelo, G. (2002]. Comparison ofthe eßects of intra-articular injections onyaluronan and its chemically cross-linked derivative (Hylan G-FZO) in normal rabbit kneejoints. Clinical and experimental rheumatology, 20(4], 445-454). Osteoartrit tedavisinde doku rejenerasyonu amaciyla kullanimi bulunan hyaluronatin en yaygin kullanilan formu, sodyum tuzu olan sodyum hyaluronattir. Sodyum hyaluronat, eklem için hem tampon hem de kayganlastirici (lubrikant) olarak islev görmesi için osteoartrit tedavisi kapsaminda eklem içine enjekte edilir. Sinoviyal sivinin viskozitesini artirarak, eklemde kayganlastirmaya, yastiklamaya ve agriyi azaltmaya yardimci olur. Sodyum hyaluronat asagida verilen kimyasal yapiya sahiptir: Sodyum hyaluronat Kimyasal yapisi asagida verilen N-Asetilglukozamin (GlcNAc) ise, monosakarit glikozun bir amid türeVidir. Glukozamin ve asetik asit arasinda ikincil bir amiddir. A.R. Shikhman ve çalisma grubu tarafindan fareler üzerinde yapilan çalismalar sonucunda, N-asetil-D-glukozamin'in kikirdak matriksi bilesenlerinin üretiminde önemli bir rol oynadigi ortaya koyulmustur (Shikhman, A. R., vd. (2005). Chondroprotective activity of N-acetylglucosamine in rabbits with experimental osteoarthritis. Annals of the rheumatic diseases, 64( 1), 89-94). N-Asetilglukozamin EP2886104A1 sayili patent dokümani kapsaminda, sodyum hyaluronat, N-asetil glukozamin ve kondroitin sülfat ihtiva eden ve osteoartrit tedaVisinde kullanima yönelik olarak sunulan bir eklem içi jel formülasyonu açiklanmaktadir. Glisin, NHz-CHz-COOH kimyasal formülüne sahiptir ve en basit kararli amino asittir. Glisin farmasötik formülasyonlarda tampon ajan, islatici ajan, hacim arttirici ajan, diyet takViyesi, tablet parçalayici ve dondurarak kurutma ajani olarak kullanilabilmektedir (Raymond C Rowe, Paul ], Sheskey & Marian E, Quinn (. Bir diger amino asit olan prolin, EP3544616A1 sayili patent dokümani kapsaminda dalbavansin içeren liyofilize formülasyonun stabilizasyonunun saglanmasi amaciyla söz konusu formülasyona dahil edilmektedir. Glisin ve prolin amino asitleri, eksipiyan olarak kullanimlarinin yani sira eklemlerdeki kolajen sentezi için önemli yapitaslaridir. Osteoartrit hastalari, osteoartrite bagli olarak azalan kolajen sentezinin normal seViyelere yükseltilmesi için büyük oranlarda glisin, prolin ve lizine ihtiyaç duymaktadir (de Paz-Lugo, P., vd. (2018], High glycine concentration increases collagen synthesis by articular chondrocytes in vitro: acute glycine deficiency could be an important cause of EP1713464A2 sayili patent dokümani, bu tür bir artisa ihtiyaç duyan bir hayvanda kikirdak esnekligini artirmaya yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Söz konusu yöntem bir memeliye, glisin ve prolinin en az birinin kikirdak esnekligini artirmak için etkili bir miktarda uygulanmasini içerir. EP2515897B1 sayili patent dokümani glisin ve prolin kombinasyonunu ihtiva eden bir eklem içi jelin osteoartrit tedavisinde kullanimina iliskindir. Söz konusu kombinasyon ayrica, dogal veya sentetik Viskozite kontrol eden bir polimer ihtiva edebilmektedir. Görülecegi üzere, ilgili alanda osteoartrit tedavisine yönelik eklem içi jel formülasyonlari bilinmektedir. Ancak ilgili teknik alanda, doku ve kikirdak rejenerasyonu tedavisinde kullanimi bulunan ve pH stabilitesi saglanmis olan eklem içi jel formülasyonlarina yönelik ihtiyaç devam etmektedir. Mevcut bulus bu amaçla, osteoartrit hastalarinda gözlenen sinoviyal sivi pH araligi ile uyumlu olan stabil bir pH'a sahip bir eklem içi jel formülasyonu saglamaktadir. Söz konusu formülasyon, uygulama sirasinda ve sonrasinda ortaya çikabilecek tahris ve agrinin önüne geçerek hasta uyuncunu artirmaktadir. Ayrica mevcut bulus ile, yüksek stabiliteye sahip ve böylece raf ömrü uzatilmis bir bilesim ve formülasyon saglanmis olmaktadir. Dolayisiyla mevcut bulusa ait bilesim ve formülasyonlar, pH stabilitesine sahip, etken maddenin etkinlik ve stabilitesinin korundugu ve yan etkilerin minimize edildigi ürünlerin saglamasi sebepleriyle avantajlidir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bulus bir yönüyle bir eklem içi jel bilesimi saglamakta olup, söz konusu bilesim agirlik itibariyle asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: - %0.1 ila %2 NaH2P04, - %1 ila %8 NazHPO4, - %25 ila %15 NaCl, - %20 ila %40 N-asetil-D-glukozamin, - %75 ila %225 glisin, - %35 ila %20 prolin, ve - %15 ila %45 sodyum hyaluronat. Bulusa ait eklem içi jel bilesimi tercihen agirlik itibariyle asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: - %025 ila %1.75 NaH2P04, - %15 ila %6 NazHPO4, - %35 ila %125 NaCl, - %225 ila %375 N-asetil-D-glukozamin, - %10 ila %20 glisin, - %5 ila %15 prolin, ve - %20 ila %40 sodyum hyaluronat. Bulusun daha ileri tercih edilen bir yapilanmasinda, bulusa ait eklem içi jel bilesimi agirlik itibariyle asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: - %05 ila %15 NaH2P04, - %2 ila %5 NazHPO4, - %5 ila %10 NaCl, - %25 ila %35 N-asetil-D-glukozamin, - %125 ila %175 glisin, - %75 ila %125 prolin, ve - %25 ila %35 sodyum hyaluronat. Bulusa ait eklem içi jel bilesimi ayrica bir tasiyici sivi, daha tercihen enjeksiyonluk su ile karistirilarak uygun formülasyonlar olusturulabilmektedir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonu 1 ml su içerisinde tercihen 5 mg ila 40 mg arasinda sodyum hyaluronat ihtiva etmektedir. Daha ileri tercihlerde, sodyum hyaluronat miktari 15 mg'dir. Bulusa ait eklem içi jel bilesimi veya formülasyonunda yer alan prolin ve glisin amino asitleri tercihen L konfigürasyonundadir. Bulus bir diger yönüyle, insanlar veya hayvanlarda doku ve/veya dejenerasyonunun önlenmesi ve /veya tedavisinde kullanilmak üzere bulusa ait eklem içi jel formülasyonunu saglamaktadir. Söz konusu doku ve/veya kikirdak dejenerasyonu tercihen osteoartrite bagli doku ve/veya kikirdak dejenerasyonudur. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulus, pH stabilitesi yüksek bir eklem içi jel formülasyonu ile ilgilidir. Söz konusu formülasyon NaH, N-asetil-D-glukozamin, glisin, prolin ve sodyum hyaluronat ihtiva etmektedir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonu, kikirdakta meydana gelen dejenerasyonun önlenmesi ve/veya tedavi edilmesinde, özellikle de ostesoartrit tedavisinde etkilidir. Dolayisiyla mevcut bulus bir yönüyle bir eklem içi jel formülasyonu saglamakta olup, söz konusu formülasyon agirlik itibariyle asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: - %0.1 ila %2 NaH2P04, - %1 ila %8 NazHPO4, - %25 ila %15 NaCl, - %20 ila %40 N-asetil-D-glukozamin, - %75 ila %225 glisin, - %35 ila %20 prolin, ve - %15 ila %45 sodyum hyaluronat. Bulusa ait formülasyon söz konusu bilesenleri tercihen agirlik itibariyle asagidaki oranlarda ihtiva etmektedir: - %025 ila %1.75 NaH2P04, - %15 ila %6 NazHPO4, - %35 ila %125 NaCl, - %225 ila %375 N-asetil-D-glukozamin, - %10 ila %20 glisin, - %5 ila %15 prolin, ve - %20 ila %40 sodyum hyaluronat. Bulusa ait formülasyon söz konusu bilesenleri daha tercihen agirlik itibariyle asagidaki oranlarda ihtiva etmektedir: - %05 ila %15 NaH2P04, - %2 ila %5 NazHPO4, - %5 ila %10 NaCl, - %25 ila %35 N-asetil-D-glukozamin, - %125 ila %175 glisin, - %75 ila %125 prolin, ve - %25 ila %35 sodyum hyaluronat. Mevcut bulusa göre olan bilesim veya formülasyon ile, pH stabilitesi yüksek bir ürünün ortaya koyulmasi amaçlanmaktadir. Mevcut bulus sahipleri, bilesime ait bilesenlerin yukarida verilen oranlarda bir araya getirilmesinin, ileride daha detayli olarak açiklanacagi gibi, pH stabilitesi yüksek bir ürünün eldesine imkan verdigini fark etmislerdir. Buna göre, mevcut bulusa ait bilesim NaH2P04, NazHPO4, NaCl, N-asetil-D-glukozamin, glisin, prolin ve sodyum hyaluronat bilesenlerini yukarida belirtilen agirlikça yüzde araliklari içinde yer alan herhangi bir yüzdede, %100'e tamamlanacak sekilde ihtiva edebilir. Örnegin bulusa ait eklem içi jel bilesimi agirlikça: - %2 NaH2P04, - %4 NazHPO4, - %7 NaCl, - %30 N-asetil-D-glukozamin, - %15 glisin, - %10 prolin, ve - %32 sodyum hyaluronat ihtiva edebilir. Mevcut bulusa ait bilesim ayrica bir tasiyici sivi, daha tercihen enjeksiyonluk su ile karistirilarak bulusa ait formülasyonlar elde edilebilmektedir. Formülasyondaki bilesenlerin içinde çözüldügü enjeksiyonluk su miktari tercihen 1 ml'dir. Bulusa ait eklem içi jel bilesiminde yer alan prolin ve glisin amino asitleri tercihen L konfigürasyonundadir. Bulus diger bir yönüyle, insanlarda veya hayvanlarda doku ve/veya kikirdak dejenerasyonunun önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanilmak üzere bulusa göre olan eklem içi jel bilesimi veya formülasyonunu saglamaktadir. Söz konusu doku ve/veya kikirdak dejenerasyonu tercihen osteoartrite bagli doku ve/veya kikirdak dejenerasyonudur. Bulusa ait eklem içi jel bilesiminin ihtiva ettigi sodyum hyaluronatin molekül agirligi tercihen 800 kDa ila 3 MDa araliginda, daha tercihen 1 MDa ila 2.5 MDa araligindadir. Bulusa ait formülasyonda yer alan sodyum hyaluronatin moleküler agirligi örnegin 800 kDa, 1 MDa, 1.5 MDa, 2 MDa, 2.5 MDa veya 3 MDa olabilir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonunun 1 ml'sindeki (yani, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki] sodyum hyaluronat miktari tercihen 5 mg ila 40 mg araliginda, daha tercihen 7.5 mg ila 30 mg araligindadir. Daha özel olarak, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki sodyum hyaluronat miktari 10 mg ila 20 mg araligindadir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki sodyum hyaluronat miktari örnegin hyaluronat miktari en tercihen 15 mg'dir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonunun 1 ml'sindeki (yani, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki] glisin miktari tercihen 1 mg ila 15 mg araliginda, daha tercihen 2.25 mg ila 12.5 mg araligindadir. Daha özel olarak, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki glisin miktari 5 mg ila 10 mg araligindadir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki glisin miktari örnegin 5 mg, 6 mg, 7.5 mg, 9 mg veya 10 mg olabilir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki glisin miktari en tercihen 7.5 mg'dir. Söz konusu glisin tercihen L-glisindir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonunun 1 ml'sindeki (yani, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki] prolin miktari tercihen 1 mg ila 12.5 mg araliginda, daha tercihen 2.5 mg ila 7.5 mg araligindadir. Daha özel olarak, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki prolin miktari 3.75 mg ila 6.5 mg araligindadir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki prolin miktari örnegin 3.75 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg veya 6.5 mg olabilir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki prolin miktari en tercihen mg'dir. Söz konusu prolin tercihen L-prolindir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonunun 1 ml'sindeki (yani, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki] N-asetil-D-glukozamin miktari tercihen 5 mg ila 30 mg araliginda, daha tercihen 7.5 mg ila 25 mg araligindadir. Daha özel olarak, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki N-asetil-D-glukozamin miktari mg ila 20 mg araligindadir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki prolin miktari örnegin 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg olabilir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki N-asetil-D-glukozamin miktari en tercihen 15 mg'dir. Söz konusu N-asetil-D-glukozamin sentetik olabilir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonunun 1 ml'sindeki (yani, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki] mg ila 0.60 mg araligindadir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki NaHzPO4 miktari en tercihen 0.45 Bulusa ait eklem içi jel formülasyonunun 1 ml'sindeki (yani, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki] NazHPO4 (disodyum fosfat] miktari tercihen 0.5 mg ila 5 mg araliginda, daha tercihen 1 mg ila 3.5 mg araligindadir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki NazHPO4 miktari en tercihen 2 mg'dir. Bulusa ait eklem içi jel formülasyonunun 1 ml'sindeki (yani, 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki] NaCl (sodyum klorür) miktari tercihen 2.5 mg ila 7.5 mg araliginda, daha tercihen 3.5 mg ila 6 mg araligindadir. 1 ml enjeksiyonluk su içerisindeki NaHzPO4 miktari en tercihen 4.5 mg'dir. Bulusa ait formülasyon, formülasyona ait bilesenlerin yukarida verilen miktar araliklarina karsilik gelen miktarlarinin herhangi bir kombinasyonunu ihtiva edebilir. Bulus sahipleri, formülasyonu olusturan bilesenlerin bu miktar araliklarinda bir araya getirilmesinin avantajli olarak hem etken maddenin etkinliginin hem de formülasyonun pH stabilitesinin yüksek tutulmasina imkan verdigini kesfetmislerdir. F 0 rm ülasyon Örnek 1: 1 ml Enieksivonluk Su Icerisindeki Eklem Ici lel Formülasvonu Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasina göre olan eklem içi jel formülasyonu asagidaki Tablo 1'de verilmektedir. Tablo 1: 1 ml Enjeksiyonluk Su Içerisindeki Eklem Içi [el Formülasyonu Bilesen ismi Miktar (mg) NazHPO4 2.00 N-Asetil-D-glukozamin 15.00 L-glisin 7.50 L-prolin 5.00 Sodyum hyaluronat 15.00 Örnek 1'e ait jel, sinoviyal sivi yetersizligine bagli olarak ortaya çikan osteoartrit, dejeneratif eklem hastaliklari ve dejeneratif menisküs yirtigi tedavisinde ve kikirdak rejenerasyonunun desteklenmesinde etkili olan bir eklem içi matriks jeldir. Söz konusu jel, enjeksiyon yoluyla eklem içine uygulanir. DH Stabilitesi Calismalari Yukarida ayrintili olarak açiklandigi gibi, eklem içi jel formülasyonlarinin tercih edilen bir pH degerinde stabil tutulmasi zaruridir. Bulus sahipleri, gerçeklestirdikleri gözlemler sonucunda osteoartrit hastalarina uygulamaya yönelik olarak sunulan bulusa ait jelin pH 7.0 civarinda stabil tutulmasi gerektigini fark etmislerdir. Bulusa göre olan ve asagidaki Tablo 2 ve Tablo 3'te Hyaluronat ihtiva eden eklem içi jel formülasyonlari için iki farkli kosulda pH stabilitesi degerlendirmesi yapilmistir: 1] Glisin ve Prolin Içermeyen ]el Örnekleri için pH Degerleri (Tablo 2] ve 2] Glisin ve Prolin Içeren ]el Örnekleri için pH Degerleri (Tablo 3). Tablo 2: Glisin ve Prolin Içermeyen [el Örneklerinin Sterilizasyon Öncesi ve Sterilizasyon Sonrasi pH Degerleri .. _ _ .. _ pH (Sterilizasyon Sonrasi) Ornekler pH (Sterilizasyon Oncesi) (121°C 15 dakika) mg/ml Hyaluronat içeren 7.01 7.16 eklem içi iel formulasyonu 13 mg/ml Hyaluronat içeren 6.92 7.09 eklem içi iel formulasyonu mg/ml Hyaluronat içeren 7.28 7.60 eklem içi iel formulasyonu 18 mg/ml Hyaluronat içeren 7.03 7.26 eklem içi iel formulasyonu mg/ml Hyaluronat içeren iel 7.05 7.45 formulasyonu Tablo 3: Glisin ve Prolin Içeren [el Örneklerinin Sterilizasyon Öncesi ve Sterilizasyon Sonrasi pH Degerleri .. _ _ .. _ pH (Sterilizasyon Sonrasi) Ornekler pH (Sterilizasyon Oncesi) (121°C 15 dakika) mg/ml Hyaluronat içeren 7.00 6.93 eklem içi iel formulasyonu 13 1 H 1 t ' mg/m_ . ya urona içeren 6.99 6.98 eklem içi iel formulasyonu mg/ml Hyaluronat içeren 7.01 7.00 eklem içi iel formulasyonu 18 mg/ml Hyaluronat içeren 7.00 6.98 eklem içi iel formulasyonu mg/ml Hyaluronat içeren 7.00 6.99 eklem içi iel formulasyonu Tablo Z'ye bakildiginda, glisin ve prolin içermeyen jel formülasyonlarinin pH degerlerinin Hyaluronat içeren formülasyonlarin ise 7.0 civarinda bulundugu görülmektedir. Ancak 121°C'de dakika otoklavin ardindan tüm konsantrasyonlar için pH degerlerinde büyük bir sapma gözlenmekte ve hatta pH degerleri kimi konsantrasyonlar için 7.4 degerinin üzerine çikmaktadir. Tablo 3'e bakildiginda ise, glisin ve prolin içeren jel formülasyonlarinin pH degerlerinin hem sterilizasyon öncesinde hem de sterilizasyon sonrasinda pH 7.0 civarinda yüksek bir stabilite gösterdigi görülmektedir. Bu bilgiler isiginda görülmektedir ki, bulusa ait jel formülasyonu örnekleri, glisin ve prolin ihtiva etmeleri durumunda sterilizasyon (otoklav) öncesinde ve sonrasinda pH stabilitelerini büyük ölçüde korumaktadir. 7.4 veya bundan yüksek bir pH degerine sahip eklem içi kompozisyonlarin enflamatuar enzimleri aktive ederek enjeksiyon sonrasinda agri, alevlenme, cilt pigment degisiklikleri, yag atrofisi ve eklem enfeksiyonu gibi çesitli olumsuz etkilere yol açabilecegi ve ilacin stabilizasyonunu olumsuz etkileyebilecegi ilgili teknikte bilinmektedir (Iannitti, T., Lodi, D., clinical use of hyaluronic acid. Drugs in R&D, 11( 1), 13-27). Dolayisiyla, mevcut bulusa ait olan ve glisin ve prolin bilesenleri ve bunlarin formülasyon içindeki spesifik yüzdeleri sayesinde yüksek derecede stabil bir pH degerine sahip olan formülasyonlar, sahip olduklari pH stabilitesi sayesinde hasta uyuncunu artirmakta ve etken maddenin maksimum etkinlikle enjektesine imkan vermektedir. Mevcut bulusa ait eklem içi jel formülasyonu, içerdigi bilesenler ve bunlarin spesifik agirlikça yüzdeleri sayesinde stabildir, formülasyonun pH seviyesi 7.0 civarinda büyük ölçüde korunur ve böylece hastada tahris veya agriya sebep olmadan sinoviyal siviya güvenle enjekte edilebilir. TR