ES2960441T3

ES2960441T3 - Composición para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo

Info

Publication number: ES2960441T3
Application number: ES08771608T
Authority: ES
Inventors: Frank Marcum; John Seanor; Foster Northrop
Original assignee: Arthrodynamic Holdings LLC
Current assignee: Arthrodynamic Holdings LLC
Priority date: 2007-06-21
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2024-03-04
Anticipated expiration: 2028-06-20
Also published as: US9381211B2; EP2170055A4; WO2008157767A1; US20130251781A1; US8455458B2; BRPI0812725A2; AU2008265576B2; EP2170055A1; AU2008265576A1; US8871742B2; NZ582698A; EP2170055B1; JP2010530896A; PT2170055T; US20150030665A1; US20080003257A1

Abstract

La presente invención proporciona una composición, y un método de uso de la misma, para tratar daños en el tejido conectivo en humanos y animales, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano (ácido hialurónico). En particular, la presente invención proporciona una composición, y un método de uso de la misma, para tratar daño del tejido conectivo que incluye, entre otros, enfermedad artrítica, osteoartritis, artritis reumatoide, osteocondrosis desecante, daño del cartílago, lesión de las articulaciones, inflamación de las articulaciones, sinovitis de las articulaciones. , enfermedad degenerativa de las articulaciones (DJD), DJD posquirúrgica, lesión traumática, fractura, daño de tendones, daño de ligamentos, daño esquelético, daño musculoesquelético, daño de fibras, daño del tejido adiposo, daño de las células sanguíneas y daño del plasma. Las composiciones para administración de la presente invención incluyen aquellas para administración parenteral, oral y transmucosa y para colocación quirúrgica directa sobre los tejidos afectados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo

Campo de la invención

La presente invención se dirige en general a composiciones y a métodos de uso de las mismas, para el tratamiento de daños en el tejido conjuntivo en personas y en animales. Más particularmente, la presente invención proporciona una composición de proteoglicano para usar en el tratamiento, por ejemplo, de lesiones traumáticas, fracturas, daño de tendones, daño de ligamentos y daño esquelético, daño musculoesquelético, daño óseo y daño de fibras.

Antecedentes de la invención

Los cuatro tipos principales de tejidos de vertebrados son el tejido epitelial, el tejido muscular, el tejido nervioso y el tejido conjuntivo. Los tejidos conjuntivos suelen participar en la estructura y el soporte y suelen derivar de células del mesodermo. El tejido conjuntivo está muy extendido en el cuerpo y como su nombre indica, cumple principalmente una función de conexión para unir o fortalecer órganos u otros tejidos. También funciona dentro del cuerpo para dividir y compartimentar otras estructuras tisulares.

En los vertebrados, el tipo más común de tejido conjuntivo es el tejido conjuntivo laxo. El tejido conjuntivo laxo mantiene los órganos en su lugar y une el tejido epitelial a otros tejidos subyacentes. El tejido conjuntivo laxo recibe su nombre basándose en el "tejido" de las fibras que lo constituyen. Hay tres tipos de componentes principales de tejido conjuntivo laxo: fibras de colágeno, fibras elásticas y fibras reticulares. Las fibras de colágeno están hechas de colágeno y consisten en haces de fibrillas que son espirales de moléculas de colágeno. Las fibras elásticas están hechas de elastina y son extensibles. Las fibras reticulares unen tejidos conjuntivos a otros tejidos. El tejido conjuntivo laxo también incluye tejido adiposo que almacena grasa.

Otro tipo de tejido conjuntivo es el tejido conjuntivo fibroso, que se encuentra en tendones y ligamentos. El tejido conjuntivo fibroso está compuesto por grandes cantidades de fibras de colágeno muy compactadas. El cartílago es una forma de tejido conjuntivo fibroso que está compuesto de fibras de colágeno muy compactadas en una sustancia gelatinosa gomosa denominada condrina. Los esqueletos de los tiburones están compuestos de cartílago. El cartílago también proporciona soporte flexible para ciertas estructuras en los seres humanos, incluida la nariz, tráquea, orejas y articulaciones, por ejemplo.

El hueso y la sangre son otros dos tejidos conjuntivos especializados. El hueso es un tipo de tejido conjuntivo mineralizado que contiene colágeno y fosfato cálcico, un cristal mineral. El fosfato cálcico da firmeza al hueso. La sangre también se considera un tipo de tejido conjuntivo. Aunque tiene una función diferente a la de otros tejidos conjuntivos, sí tiene una matriz extracelular. La matriz es el plasma y los eritrocitos, los leucocitos y las plaquetas, están suspendidos dentro del plasma.

Los tejidos conjuntivos de seres humanos y de animales están constantemente sometidos a estrés y esfuerzos por fuerzas mecánicas y por enfermedades que pueden provocar aflicciones, tales como artritis, inflamación de las articulaciones, rigidez y lesiones del tejido conjuntivo, tales como tendinitis, bursitis, ligamentos y tendones tensos o desgarrados y similares. De hecho, las afecciones del tejido conjuntivo son bastante comunes, afectando en la actualidad a millones de estadounidenses. Además, tales aflicciones pueden ser no solo dolorosas sino, en su extremo, debilitantes.

Las enfermedades artríticas, caracterizadas por el dolor, la inflamación y la rigidez de las articulaciones, que conducen a una reducción del intervalo de movilidad, se deben a la degradación del tejido conjuntivo (principalmente cartílago) en las articulaciones. Estas enfermedades afectan especialmente a las articulaciones que soportan peso, tales como las caderas, rodillas, columna vertebral, tobillos y pies y a las articulaciones con movimiento frecuente como manos, brazos y cuello. Por ejemplo, la artrosis (OA, por sus siglas en inglés) en particular, es una enfermedad degenerativa del cartílago de la articulación que provoca un estrechamiento del espacio articular y cambios en el hueso subyacente (Barclay,et al.,The Annals of Pharmacotherapy, (Mayo, 1998) 32: 574-79). La artrosis es la forma más común de artritis y afecta aproximadamente a una de cada diez personas en América del Norte. La artrosis no se limita a los seres humanos, sino que se produce en otros mamíferos, tales como caballos, perros, gatos, ratones y cobayas también, haciendo que la artrosis sea una de las fuentes más comunes de dolor crónico observadas por los veterinarios.

En los seres humanos, la artritis reumatoide (AR) es una enfermedad del tejido conjuntivo que tiene algunos síntomas similares a los de la artrosis. La artritis reumatoide se encuentra entre las más debilitantes de todas las formas de artritis, provocando que las articulaciones duelan y palpiten y eventualmente se deformen. A veces, estos síntomas hacen que incluso las actividades diarias más simples sean difíciles de gestionar.

Se desconoce la causa exacta de la artritis reumatoide, sin embargo, se cree que es una enfermedad autoinmunitaria (Maini,et al.,Aetiopathogenesis of Rheumatoid Arthritis, en Mechanisms and Modes of Rheumatoid Arthritis, (1995) Academic Press Ltd. págs. 25-46), en la que el sistema inmunitario ataca a los tejidos del cuerpo, por ejemplo, a la membrana sinovial, como si fueran invasores extraños, culminando en respuestas inflamatorias y destructivas en las articulaciones, así como en otros tejidos. También se ha postulado que la artritis reumatoide esté provocada por una infección, posiblemente un virus o una bacteria en personas con una susceptibilidad hereditaria. Algunos investigadores también creen que las hormonas pueden estar implicadas en el desarrollo de la artritis reumatoide.

Al igual que con otras formas de artritis, la artritis reumatoide implica inflamación de las articulaciones. En la artritis reumatoide, los leucocitos, cuyo trabajo habitual es atacar a invasores no deseados, tales como bacterias y virus, pasan del torrente sanguíneo a la membrana sinovial. En este caso, estas células sanguíneas parecen desempeñar un papel importante en la inflamación de la membrana sinovial (sinovitis). Esta inflamación da como resultado la liberación de proteínas que, durante meses o años, provoca el engrosamiento de la membrana sinovial. Estas proteínas también pueden dañar el cartílago, huesos, tendones y ligamentos. Gradualmente, la articulación pierde su forma y su alineación y finalmente, se puede destruir.

En condiciones normales, el cuerpo mantiene la articulación sinovial en estado de homeostasis a través de una variedad de complejos mecanismos de retroalimentación hormonal y mecánica. El delicado equilibrio homeostático se puede alterar por varios tipos de ataque o lesión. Por ejemplo, traumatismo o estrés repetido (ataque crónico lento) en la articulación durante el uso diario, por ejemplo, el entrenamiento o rendimiento atlético a menudo es la causa que provoca la inflamación de las articulaciones y la pérdida de la homeostasis. Inicialmente, tal estrés produce únicamente inflamación de los tejidos blandos en forma de sinovitis o capsulitis (por ejemplo, sinovitis traumática). El daño del cartílago puede estar presente o no inicialmente en las primeras etapas de una lesión o inflamación relacionadas con estrés. Sin embargo, la liberación de mediadores inflamatorios en la articulación, tales como las prostaglandinas, citocinas, enzimas lisosomales y radicales libres, pueden provocar daños en el cartílago articular y provocar su degradación y provocar el desarrollo de una enfermedad articular degenerativa (DJD, por sus siglas en inglés).

Un segundo tipo de ataque o lesión, el defecto osteocondral, por ejemplo, una fractura por arrancamiento (en inglés, chip fracture), a menudo se asocia con una insuficiencia mecánica aguda o una lesión traumática, por ejemplo, una lesión aguda en carreras o entrenamiento, aunque, tal fractura puede deberse a complicaciones secundarias asociadas con la DJD crónica. En este escenario, la lesión a menudo comienza como un defecto inducido traumáticamente en el cartílago articular. Esto puede ocurrir como una fragmentación del tejido original de los márgenes de la articulación u otro defecto que comprometa la superficie y la integridad del cartílago articular. La exposición del hueso subcondral de soporte al líquido sinovial y las presiones intermitentes del líquido sinovial generadas por movimientos articulares repetidos (estrés y traumatismo repetidos de entrenamiento o de carreras) pueden conducir a una esclerosis progresiva del hueso subcondral y al eventual desprendimiento de la astilla o fragmento de hueso. Si se deja sin tratar, el daño resultante a menudo se vuelve progresivo y produce resultados de OID (véase, por ejemplo, Nixonet al.,"EQUINE FRACTURE REPAIR", W. B. Saunders Co., 1996 (ISBN 0-7216-6754 6)).

En cualquiera de los dos escenarios, una vez comprometido, el daño al cartílago articular suele ser permanente. En general, una vez dañado, la terapia normalmente está dirigida a limitar o reducir la inflamación de las articulaciones, limitando la liberación de mediadores inflamatorios, eliminando la causa desencadenante (por ejemplo, la astilla) y reemplazando los componentes del líquido sinovial. Estas medidas se combinan con un período de descanso para permitir la curación y el depósito de fibrocartílago en la zona afectada. El objetivo terapéutico a largo plazo se dirige a frenar la progresión de los procesos degenerativos y controlar los signos clínicos de la DJD. La prevención suele tener como objetivo limitar la inflamación de las articulaciones antes de que se produzca daño al cartílago y proporcionar un apoyo nutricional adecuado.

El tratamiento de las afecciones del tejido conjuntivo puede resultar bastante problemático. Una simple disminución del estrés al que está sometido el tejido conjuntivo muchas veces no es una opción, especialmente en el caso de deportistas y de animales tales como los caballos de carreras. En consecuencia, el tratamiento suele estar dirigido a controlar los síntomas de las afecciones y no a sus causas, independientemente de la etapa del proceso degenerativo. Actualmente, los esteroides, tales como corticosteroides y AINE, se utilizan ampliamente para el tratamiento de estas dolencias (Vidal,et al.,Pharmocol. Res. Commun., 10:557-569 (1978)). Sin embargo, los fármacos como estos, que inhiben los propios procesos curativos naturales del cuerpo, pueden provocar un mayor deterioro del tejido conjuntivo.

El tejido conjuntivo, por ejemplo cartílago articular, está naturalmente equipado para intentar repararse a sí mismo mediante la fabricación y remodelación de cantidades prodigiosas de colágeno y proteoglicanos (PG). Este proceso continuo se ve sometido a estrés cuando se produce una lesión. En tales casos, la producción de matriz de tejido conjuntivo (colágeno y proteoglicanos) puede duplicarse o triplicarse con respecto a los niveles normales, aumentando así la demanda de componentes básicos de colágenos y proteoglicanos. Los componentes básicos del colágeno son los aminoácidos, especialmente prolina, glicina y lisina. Los proteoglicanos son macromoléculas grandes y complejas, compuestas principalmente por largas cadenas de azúcares modificados llamados glicosaminoglicanos (GAG) o mucopolisacáridos. En la técnica se entiende que los términos glicosaminoglicanos y mucopolisacáridos son intercambiables. Debido a su denso contenido de iones negativos, las moléculas de proteoglicanos son capaces de atraer y retener agua dentro de la formación del cartílago, específicamente para la lubricación. Los proteoglicanos proporcionan propiedades mecánicas únicas para la flexibilidad, resiliencia, resistencia y recuperación bajo fuerzas de compresión.

Los glicosaminoglicanos son polisacáridos que se encuentran ampliamente en el reino animal. Los glicosaminoglicanos que están presentes en los tejidos de los animales vertebrados tienen principalmente una estructura lineal, que es la repetición de unidades de disacárido compuestas por dos monosacáridos. En los tejidos y fluidos de los vertebrados se encuentran cinco tipos de glicosaminoglicanos: sulfato de condroitina, sulfato de queratina, dermatán sulfatos, sulfatos de heparina y ácido hialurónico.

Los proteoglicanos y el colágeno son los principales elementos estructurales de todos los tejidos conjuntivos. Su síntesis es fundamental para el correcto mantenimiento y reparación de los tejidos conjuntivos. La introducción de glucosamina, un precursor clave para los GAG, se ha demostradoin vitroque aumenta la síntesis de colágeno y de GAG en los fibroblastos. La aplicación tópicain vivode glucosamina ha mejorado la cicatrización de heridas. La glucosamina también ha mostrado una mejora reproducible en los síntomas y la integridad del cartílago en humanos con artrosis (L. Bucci, Nutritional Supplement Advisor, Julio 1992)).

Los principales proteoglicanos que se encuentran en el cartílago son el sulfato de condroitina, dermatán sulfato, sulfato de queratán y ácido hialurónico (también conocido como hialuronano o AH). El sulfato de heparina también es un proteoglicano, aunque no es un componente del cartílago articular. Los nombres más nuevos para los proteoglicanos a veces hacen referencia a la función de la proteína central dentro de la molécula en que se encuentra en el sulfato de condroitina y en el sulfato de queratina. por ejemplo, agrecano, unos agregados de proteoglicano grande con hialuronina o a la situación de referencia (por ejemplo, decorina (dermatán sulfato), que decora las fibrillas de colágeno tipo I) o a la estructura primaria de referencia, biglicano que tiene dos cadenas de glisoaminoglicano. Los condrocitos son células activas dentro de la matriz del cartílago, que fabrican nuevas moléculas de colágeno y de proteoglicanos al tiempo que excretan enzimas, que ayudan en la eliminación del cartílago dañado y proteoglicanos.

El sulfato de condroitina se descompone en disacáridos de sulfato y N-acetil galactosamina. El ácido D-glucurónico es un sustrato clave que comprende la mitad de la molécula de hialuronano, el otro es N-acetil D-glucosamina. El sulfato de condroitina, como CS4 y CS6 dentro del cuerpo, se cree que es un glicosaminoglicano esencial que une el agua en la matriz del cartílago articular y es necesario para la formación de proteoglicanos.

En particular, el sulfato de condroitina es una cadena larga hidrofílica de azúcares repetidos. Este glicosaminoglicano se une a las moléculas de proteoglicano, ayudando en el transporte de agua y de nutrientes dentro del cartílago articular. La condroitina en su forma de sulfato incluye galactosamina, un sustrato primario de hialuronano y una ruta de disacáridos para la síntesis de proteoglicanos secundaria respecto a las vías de hexosamina utilizadas para la producción de glicosaminoglicanos. Las cadenas de sulfato de condroitina comprenden la formación de espacios de la matriz del cartílago y partes integrales de la molécula de proteoglicano. La condroitina estimula la producción de proteoglicanos, glicosaminoglicanos y colágeno, que son los componentes básicos del cartílago sano. El sulfato de condroitina también inhibe la secreción de enzimas degenerativas por parte de los condrocitos dentro del cartílago articular. Los sulfatos de condroitina no son tóxicos y actúan sinérgicamente con la glucosamina para hidratar y reparar el cartílago articular.

El hialuronano es una parte integral tanto del líquido sinovial como del cartílago articular. Dentro del cartílago articular, el hialuronano proporciona propiedades viscoelásticas que permiten la facilidad de movimiento entre superficies opuestas y aumentan la resistencia a la compresión. Dentro de la membrana sinovial, el hialuronano, como componente del líquido sinovial, proporciona una barrera eficaz que regula la introducción de componentes plasmáticos. En condiciones normales, el cuerpo sintetizará cantidades suficientes de componentes básicos para mantener y hacer crecer el cartílago articular sano, limitando al tiempo la producción y la liberación de proteinasas destructivas, mediadores inflamatorios y enzimas catabólicas.

La glucosamina, como glucosamina 5-fosfato, está presente de forma natural dentro del cuerpo y es un componente en la biosíntesis de glicosaminoglicanos, proteoglicanos, hialuronano y colágeno. La glucosamina está disponible en formas exógenas, sulfato de glucosamina de sodio, clorhidrato de glucosamina y N-acetil D-glucosamina. La N-acetil D-glucosamina también es un derivado de la glucosa, obtenida por hidrólisis química de la quitina. Este polisacárido es fácilmente soluble en agua y extremadamente biodisponible. La N-acetil D-glucosamina se une al ácido glucurónico y a la galactosa, lo que la convierte en un precursor de ácido hialurónico, queratán-sulfato y sulfato de condroitina. Este derivado único ayuda en la producción de proteoglicano, de colágeno y de glicosaminoglicanos. También se ha demostrado que la N-acetil D-glucosamina ayuda en la cicatrización de lesiones de tejidos blandos.

Ha habido innumerables enfoques terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad articular, proporcionar suplementos nutricionales de precursores metabólicos a la dieta para ayudar en la biosíntesis de proteoglicanos, GAG, hialuronano y colágeno (véanse, las patentes de Estados Unidos n.° 5.364.845 y 5.587.363). Otras numerosas divulgaciones sugieren también la introducción de suplementos nutricionales como terapia para el tratamiento de los tejidos conjuntivos. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 3.683.076 de Rovatiet al.enseña que los sulfatos de glucosamina son útiles para tratar afecciones artríticas. la patente de Estados Unidos n.° 3.697.652 de Rovatiet al.describe que la N-acetil glucosamina se puede usar para tratar afecciones degenerativas de las articulaciones. Las patentes de Estados Unidos n.° 5.364.845, 5.587.363, 6.492.349, 6.271.213 y 6.583.123 de Hendersonet al.,enseñan que la glucosamina, la condroitina, el manganeso y/o la S-adenosilmetionina (SAM), se utilizan para proteger y reparar el tejido conjuntivo. La patente de Estados Unidos n.° 6.632.804 de Ekanauake enseña que el ion ferroso y un ascorbato y un derivado de glucosamina son útiles en el tratamiento de la artrosis. La patente de Estados Unidos n.° 6.645.948 de Prtitoet al.muestra una composición nutricional para el tratamiento del tejido conjuntivo que incluye una sal de glucosamina, sulfato de condroitina, colágeno e hialuronato de sodio.

En la patente de Estados Unidos n.° 5.840.715 de Florio, se combinan sulfato de N-acetilglucosamina, sulfato de condroitina, ácido gamma linolénico, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaneoico y aspartato de manganeso para tratar los síntomas de la artritis. La patente de Estados Unidos n.° 5.916.565 de Roseet al.enseña una composición compuesta de clorhidrato de D-glucosamina, sulfato de condroitina, pimentón, jengibre, cúrcuma, yuca, garra del diablo, hoja de ortiga, cohosh negro, alfalfa y semillas de apio, para reparar y mantener tejidos dañados en las articulaciones de vertebrados. En la patente de Estados Unidos n.° 5.922.692, Marino divulga que se pueden añadir sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina a los productos alimenticios. La técnica relacionada adicional describe composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de tejido conjuntivo en seres humanos y en animales, tal como las Patentes de Estados Unidos n.° 4.216.204, 4.782.046, 4.808.576, 4.837.024, 5.141.928, 5.840.715, 5.442.053 y 5.929.050.

Los documentos US 2004/092479 A1 y WO 2004/034980 A2 describen una composición compuesta por cantidades terapéuticas de sulfato de condroitina, N-acetil-D-glucosamina y hialuronano en el tratamiento y/o prevención del daño del cartílago articular y sinovitis traumática. El documento US 2006/234978 A1 enseña el uso de una composición que comprende sulfato de condroitina, N-acetil-D-glucosamina e hialuronano en el tratamiento de la cistitis intersticial y afecciones relacionadas del tracto urinario en seres humanos y en animales.

En Bucciet al.("P196 Comparison between glucosamine with chondroitin sulfate and glucosamine with chondroitin sulfate and hyaluronate for symptoms of knee osteoarthritis", Osteoarthritis and Cartilage, Bailliere Tindall, Londres (GB), vol. 13, 2005) se divulgan cápsulas que contienen HCl de glucosamina, sulfatos de condroitina e hialuronato de sodio, que se toman por sujetos con artrosis de rodilla.

El documento US 2003/0216348 A1 describe composiciones que contienen S-adenosilmetionina y un aminoazúcar o sus sales, tal como la glucosamina o los glicosaminoglicanos, tales como sales de condroitina, para facilitar la reparación y reducir la inflamación del tejido conjuntivo en seres humanos y en animales.

El documento US 2004/0253212 A1 describe un kit de inyección de medicamentos para usar en la oclusión de una arteria y de una vena en un tejido diana e inyectar un medicamento terapéutico en el tejido diana ocluido para presurizar el tejido diana.

El documento US 2006/045872 A1 proporciona métodos y composiciones que utilizan células madre estromales derivadas de tejido adiposo para tratar fístulas.

El documento EP 1762 247 A1 se refiere a composiciones que comprenden un insaponificable de aguacate/soja (ASU, por sus siglas en inglés), un aminoazúcar y un glicosaminoglicano (GAG), que pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades, tal como artritis reumatoide, inflamación neutrofílica, artritis y artrosis.

La divulgación en el sitio web www.horseadvice.com/horse/messages/5/169244.html se refiere a la introducción de poliglicano en el espacio sinovial como lavado articular posquirúrgico. Dicha introducción posquirúrgica de poliglicano que tiene propiedades viscoelásticas y poliiónicas en la articulación proporciona la reposición del líquido sinovial.

El documento US 2003/069171 A1 describe una composición nutricional para ingestión oral o para administración parenteral que comprende una sal de glucosamina, sulfato de condroitina, colágeno e hialuronato de sodio, para tratar el tejido conjuntivo como condroprotectora para el tratamiento del tejido cartilaginoso.

El documento GB 2317109 A enseña una formulación oral que comprende N-acetil D-glucosamina y sulfato de condroitina, para la reparación del tejido conjuntivo.

Además, la aplicación tópica de hialuronano para la reparación del tendón flexor se ha divulgado en Amiel.et al."Hialuronano en la reparación del tendón flexor", The Journal of Hand Surgery, vol. 14A, n.° 5 de septiembre de 1989, páginas 837-843.

Si bien se ha descrito que todas las referencias anteriores son eficaces para el uso previsto, sigue existiendo una necesidad en la técnica de una composición terapéutica que demuestre una eficacia mejorada en el tratamiento de tejidos conjuntivos, que presente otras propiedades beneficiosas mejoradas y que proporcione aplicaciones aún más amplias en los modos de administración. La presente invención satisface estas necesidades al menos en parte.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición que demuestra una eficacia mejorada en la prevención o el tratamiento del daño del tejido conjuntivo. En una de las realizaciones preferidas de la invención, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina, glucosamina y hialuronano (ácido hialurónico). En la articulación, por ejemplo, el sulfato de condroitina actúa estimulando la producción de proteoglicanos, glicosaminoglicanos y colágeno, inhibe las enzimas degenerativas excretadas por los condrocitos y sinoviocitos y ayuda en el transporte de nutrientes dentro del líquido sinovial. La glucosamina, por ejemplo, la actualmente preferida N-acetil D-glucosamina, aumenta la producción de sinoviocitos y condrocitos y la posterior disponibilidad de hialuronano endógeno mediante la inclusión directain situde sus sustratos principales galactosamina (mediante asimilación de sulfato de condroitina) y N-acetil D-glucosamina. El hialuronano exógeno actúa reemplazando el hialuronano endógeno empobrecido y lubricando y recubriendo el tejido articular sano, así como el dañado durante el proceso de reparación. Los modos de acción anteriores se consideran precisos, sin embargo, los usos reivindicados de las presentes composiciones no se limitan a tales mecanismos de actividad hipotéticos para lograr eficacia.

En particular, la presente invención proporciona una composición para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde dicho tejido conjuntivo se selecciona del grupo que consiste en tendón, ligamento y hueso y en donde dicha composición se aplica directamente al tejido conjuntivo afectado.

En una realización preferida, el sulfato de condroitina comprendido en la composición es preferentemente 4-sulfato de condroitina (CS4), 6-sulfato de condroitina (CS6) o una mezcla tanto de CS4 como de CS6. Una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina y de N-acetil D-glucosamina está preferentemente entre aproximadamente 0,5 gramos y aproximadamente 1,5 gramos por forma farmacéutica, respectivamente y la cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronano es preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por forma farmacéutica.

En otra realización preferida, las composiciones proporcionadas en el presente documento están preferentemente en solución estéril, suspensión u otras formulaciones farmacéuticamente aceptables. La composición proporcionada en el presente documento se aplica directamente al tejido conjuntivo afectado o preferentemente, está adaptada para la administración intraarticular.

En una realización, las composiciones proporcionadas en el presente documento están adaptadas para inyección directa en un tejido conjuntivo diana, seleccionado de un tendón, un ligamento o un hueso o pueden estar adaptadas para su aplicación directa al tejido diana como, por ejemplo, en un material similar a un gel o pasta para mejorar y/o prolongar el contacto con el tejido diana. También se describe, pero no forma parte de la presente invención, que las composiciones están adaptadas para el suministro transmucoso para la adsorción directa en el torrente sanguíneo, tal como mediante la administración sublingual u otra administración transmucosa oral. Se contempla que la administración transmucosa puede incluir cualquier tejido mucoso que proporcione un área de superficie mucosa para la adsorción directa en el torrente sanguíneo y que no someta las composiciones a digestión y/u otra alteración a través de enzimas gástricas o intestinales. Las composiciones pueden proporcionarse en forma líquida o semisólida para la aplicación directa al tejido mucoso deseado. Las composiciones se pueden formular en cualquiera de una variedad de presentaciones diseñadas para mejorar y/o prolongar el contacto con el tejido mucoso deseado para promover la adsorción en el torrente sanguíneo. Por ejemplo, las composiciones se pueden incorporar en una película soluble o biodegradable para su colocación, por ejemplo, debajo de la lengua o como aerosol oral o nasal u otra presentación diseñada para mejorar y/o prolongar el contacto con la mucosa de la orofaringe u otro tejido mucoso diana.

En otra realización preferida más, la composición proporcionada en el presente documento está unida a una lámina de material adaptada para la implantación sobre o entre tejidos de un cuerpo de mamífero. Preferentemente, la composición se impregna en un material polimérico similar a una gasa o se recubre sobre un material similar a una gasa o se une al material mediante adhesión y/o acción capilar. El material sobre el que se une la composición puede ser un implante permanente o puede ser biodegradable. En otra realización preferida más, la composición proporcionada en el presente documento se une a un vendaje o a otros materiales quirúrgicos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, material de sutura quirúrgica, grapa quirúrgica o un dispositivo, tal como una hebilla.

La composición proporcionada en el presente documento puede comprender además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos diferentes, incluyendo, aunque no de forma limitativa, agentes corticosteroides sintéticos y no sintéticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos, inmunorreguladores, inmunosupresor, aumentadores de la función articular, inhibidores de la producción de interleucina, factor de crecimiento o células madre que tienen efectos terapéuticos. Cualesquier fármacos, agentes, compuestos, conocidos y/o por desarrollar, que muestren cualquier efecto terapéutico deseado, están dentro del alcance de esta invención. En otras realizaciones, la invención puede excluir específicamente uno o más de los agentes terapéuticos anteriores.

La presente invención proporciona una composición que demuestra una eficacia mejorada promoviendo el crecimiento saludable del tejido conjuntivo y en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "tejido conjuntivo" se refiere a los tejidos conjuntivos laxos, densos regulares y elásticos. Los tejidos conjuntivos laxos comprenden fibras constituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, fibras de colágeno, fibras elásticas, fibras reticulares. El tejido conjuntivo laxo también se refiere a un tejido adiposo. Los tejidos conjuntivos densos regulares incluyen, pero sin limitación, tendones, ligamentos, cartílago, esqueleto y otros tejidos conjuntivos fibrosos.

La composición de la presente invención se puede utilizar en la prevención o el tratamiento del daño del tejido conjuntivo, que incluye cualquier enfermedad o lesión primaria o secundaria de los tejidos conjuntivos en seres humanos o en animales. Tales enfermedades o lesiones incluyen lesiones traumáticas, fracturas, daño de tendones, daño de ligamentos, daño esquelético, daño musculoesquelético, daño óseo y daño de fibras.

La presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar el daño del tejido conjuntivo en seres humanos o en animales que comprende administrar a una persona o a un animal que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende sulfato de condroitina, glucosamina, por ejemplo, N-acetil D-glucosamina y hialuronano. La composición de la invención se aplica directamente a los tejidos conjuntivos afectados. En otra realización preferida, la composición proporcionada en el presente documento está adaptada para la administración intraarticular. Las administraciones sistémicas se describen en el presente documento, que pueden incluir, pero sin limitación, inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea. El daño del tejido conjuntivo al que se hace referencia en el presente documento incluye cualquier enfermedad o lesión primaria o secundaria de los tejidos conjuntivos en seres humanos o en animales.

La presente invención proporciona además un kit que comprende uno o más envases que comprenden la composición proporcionada en el presente documento, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina, glucosamina, por ejemplo, N-acetil D-glucosamina y hialuronano e instrucciones de uso de la composición para prevenir o tratar daños al tejido conjuntivo en personas o en animales. La invención del kit proporcionado en el presente documento también puede incluir o excluir específicamente, otros envases separados para otros fármacos, agentes, compuestos, que tengan efectos terapéuticos deseados. Entre los ejemplos de estos fármacos, agentes y compuestos, se incluyen, pero sin limitación, agentes corticosteroides sintéticos y no sintéticos, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antirreumáticos (por ejemplo, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), tales como bloqueadores del factor de necrosis tisular (TNF, por sus siglas en inglés)), inmunorreguladores, inmunosupresor, aumentadores de la función articular, inhibidores de la producción de interleucina, factores de crecimiento, tales como las proteínas morfogénicas derivadas del cartílago (por ejemplo, CDMP-2), proteínas morfogénicas óseas y células madre y/o células progenitoras que tienen efectos terapéuticos.

La composición proporcionada en el kit se puede almacenar en cualquier envase adecuado, incluyendo, aunque no de forma limitativa, jeringas y viales y en diversas unidades de dosificación. Preferentemente, las dosificaciones de sulfato de condroitina y de la glucosamina actualmente preferida, la N-acetil D-glucosamina, son de entre aproximadamente 0,5 gramos a aproximadamente 1,5 gramos por forma farmacéutica, respectivamente y la dosis de hialuronano es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por forma farmacéutica. El sulfato de condroitina, la N-acetil D-glucosamina y el hialuronano, incluidos en el kit están formulados en soluciones estériles, suspensiones o cualquier formulación farmacéuticamente aceptable y se almacenan en envases adecuados, por separado o en combinación, en diversas unidades de dosificación. Preferentemente, los envases del kit que contienen las composiciones proporcionadas en el presente documento son desechables.

En otra realización preferida más, el kit proporcionado en el presente documento contiene una lámina de material adaptada para su implantación sobre o entre tejidos de un cuerpo humano y con la composición adherida a la misma. Preferentemente, la lámina de material tiene forma de material impregnable y es soluble y biodegradable. Además, el kit proporcionado en el presente documento incluye instrucciones que indican un método de uso de la composición para tratar cualquier enfermedad o lesión primaria o secundaria de los tejidos conjuntivos en seres humanos o en animales.

Descripción detallada de la invención

Los objetos adicionales, las ventajas y otras características novedosas de la invención, se expondrán en parte en la descripción a continuación y en parte resultarán evidentes para los expertos en la técnica al examinar lo anterior o podrán aprenderse con la práctica de la invención.

A continuación, se exponen con mayor detalle detalles específicos relacionados con una composición que demuestra una eficacia mejorada en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo. La composición proporcionada en el presente documento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y un hialuronano adecuado (ácido hialurónico). Se cree que el sulfato de condroitina actúa estimulando la producción de proteoglicanos, glicosaminoglicanos y colágeno, inhibe las enzimas degenerativas excretadas por los condrocitos y sinoviocitos y ayuda en el transporte de nutrientes dentro del líquido sinovial. Se cree que la N-acetil D-glucosamina, aumenta la producción de sinoviocitos y condrocitos y la posterior disponibilidad de hialuronano endógeno mediante la inclusión directain situde sus sustratos principales galactosamina (mediante asimilación de sulfato de condroitina) y N-acetil D-glucosamina. Se cree además que el hialuronano exógeno actúa reemplazando el AH endógeno empobrecido y lubricando y recubriendo el tejido articular sano, así como el dañado durante el proceso de reparación. Los ejemplos y mecanismos de acción propuestos expuestos en el presente documento no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la invención.

Las composiciones de la invención proporcionan una mezcla única compuesta de glicosaminoglicanos naturales: sulfatos de condroitina CS4 y CS6, un hialuronano (ácido hialurónico) adecuado y N-acetil D-glucosamina.

Los sulfatos de condroitina son un componente importante de ciertas realizaciones de las composiciones de la invención. En general, los sulfatos de condroitina se encuentran ampliamente en los tejidos conjuntivos de los animales, en dos formas de disacáridos repetidos de ácido D-glucurónico y N-acetil galactosamina: el sulfato CS4, donde la n-acetil galactosamina mantiene un éster sulfato en su posición CS4 o el sulfato CS6, donde el éster sulfato está en la posición CS6. Tanto el sulfato de condroitina CS4 como el CS6 funcionan en la matriz articular como un constituyente principal. Los sulfatos de condroitina contribuyen a mantener las características normales de la matriz del cartílago mediante el aumento del conjunto de glicosaminoglicanos utilizado por los condrocitos para la síntesis de proteoglicanos, además de ralentizar el proceso inflamatorio actuando directamente sobre las enzimas, inhibiendo la cascada del complemento y presentando actividad antiprostoglandinas.

Otro componente importante de ciertas realizaciones de las composiciones de la invención, el hialuronano y su sal (por ejemplo, hialuronato de sodio), es un constituyente natural de los tejidos conjuntivos y del líquido sinovial, compuesto de unidades repetidas de disacáridos, cada una de las cuales consiste en ácido D-glucurónico y N-acetil D-glucosamina. Dentro de la cápsula articular, la superficie del cartílago articular está cubierta por una fina capa de hialuronato de sodio. Interactúa específicamente con los proteoglicanos del cartílago para formar un agregado estable. Dentro del líquido sinovial, confiere elasticidad viscal y propiedades lubricantes. El hialuronano ayuda a proporcionar nutrición y a eliminar los desechos de la matriz articular. También proporciona actividad bioquímica para ayudar a prevenir la formación de exceso de tejido fibroso en la matriz del cartílago.

Además, la N-acetil D-glucosamina también es importante para determinadas realizaciones de las composiciones de la invención y es un compuesto clave para la síntesis de la matriz del cartílago, dado que mejora la síntesis de glicosaminoglicanos en los condrocitos. La N-acetil D-glucosamina también posee la capacidad de mejorar la síntesis de componentes clave del líquido sinovial, al alimentar ambas reacciones necesarias para la producción de hialuronano y de proteoglicanos. Por tanto, al reemplazar los glicosaminoglicanos específicos perdidos por la invasión de la articulación diartrodial durante la cirugía y también, al proporcionar las moléculas clave para mejorar y promover la restauración de la síntesis normal de hialuronano y proteoglicanos, el personal médico o veterinario puede estar seguro de la capacidad de la composición para proteger la articulación, así como para ayudar en el proceso de curación.

Como se utiliza en el presente documento, el sulfato de condroitina comprendido en la composición es preferentemente 4-sulfato de condroitina (CS4), 6-sulfato de condroitina (CS6) o una mezcla tanto de CS4 como de CS6. La cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina y de N-acetil D-glucosamina está preferentemente entre aproximadamente 0,5 gramos y aproximadamente 1,5 gramos por forma farmacéutica, respectivamente y la cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronano es preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por forma farmacéutica. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende aproximadamente 1 gramo de sulfato de condroitina CS4 o aproximadamente 1 gramo de sulfato de condroitina CS6 o aproximadamente 1 gramo de una mezcla de sulfato de condroitina CS4 y CS6, por forma farmacéutica. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina es aproximadamente 1 gramo de sulfato de condroitina, que comprende aproximadamente un 40 % de sulfato de condroitina CS4 y aproximadamente un 60 % de sulfato de condroitina CS6.

Una cantidad terapéutica especialmente preferida de N-acetil D-glucosamina es aproximadamente 1 gramo de N-acetil D-glucosamina por forma farmacéutica de la composición. Las cantidades terapéuticas actualmente preferidas de hialuronano incluyen de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg de hialuronano por forma farmacéutica de la composición. Una cantidad terapéutica especialmente preferida de hialuronano es de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg de hialuronano por forma farmacéutica de la composición.

Un experto en la técnica puede apreciar que el hialuronano se puede seleccionar entre cualquiera de varias fuentes disponibles comercialmente, tal como hialuronato de sodio disponible comercialmente y puede incluir sales alternativas y precursores metabólicos o metabolitos de los mismos. Asimismo, existen numerosas fuentes comercialmente disponibles de N-acetil D-glucosamina y de sulfato de condroitina y diversas sales alternativas o precursores metabólicos o metabolitos de los mismos que están disponibles para usar en las composiciones expuestas en el presente documento.

Otra realización actualmente preferida de la invención proporciona una composición que comprende una solución o suspensión estéril, que comprende aproximadamente 1 gramo de sulfato de condroitina como una mezcla de sulfato de condroitina aproximadamente de CS4 al 40 % y de CS6 al 60 %; aproximadamente 1 gramo de N-acetil D-glucosamina; y aproximadamente 20-40 mg, pero especialmente aproximadamente 30 mg de hialuronano (por ejemplo, hialuronato de sodio), por forma farmacéutica de la composición.

Un ejemplo de una realización preferida de la invención comprende una forma farmacéutica de 10 ml de la composición. La composición se realiza de la siguiente manera. Se mezcla un gramo de sulfato de condroitina en polvo con un gramo de N-acetil D-glucosamina en polvo. Estos polvos se pesan, se mezclan y se añaden 2 ml de una solución de 10 mg/ml de hialuronato de sodio a la mezcla de polvo. La mezcla resultante de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina e hialuronato de sodio, se mezcla en cantidad suficiente con aproximadamente 10 ml de agua bacteriostática para lograr un volumen final de 10 ml. La concentración final de sulfato de condroitina en la composición es de 0,1 gramos/ml o de un 10 %. La concentración final de N-acetil D-glucosamina en la composición es 0,1 gramos/ml o de un 10 % y la concentración final de hialuronato de sodio en la composición es 0,2 ml/ml o de un 20 %.

Una realización actualmente preferida de la invención proporciona una composición que consiste esencialmente en cantidades terapéuticas de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina; y hialuronano. La composición puede excluir específicamente otros agentes terapéuticos, tales como analgésicos o puede incluir específicamente otros agentes terapéuticos, tales como inmunosupresores o bactericidas.

En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde el peso molecular por forma farmacéutica de la composición está entre aproximadamente 450.000 Daltons y aproximadamente 1.600.000 Daltons. En otra realización adicional, la invención proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde el peso molecular por forma farmacéutica de la composición está entre aproximadamente 500.000 Daltons y aproximadamente 1.400.000 Daltons. En otra realización más, la invención proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticas de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde el peso molecular por forma farmacéutica de la composición está entre aproximadamente 550.000 Daltons y aproximadamente 700.000 Daltons, pero especialmente es aproximadamente 600.000 daltons.

En una realización preferida, la invención proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticas de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde el peso molecular por forma farmacéutica de la composición es superior a aproximadamente 450.000 Daltons. En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticas de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde el peso molecular por forma farmacéutica de la composición es superior a aproximadamente 550.000 Daltons.

La preparación de la composición proporcionada en el presente documento se puede realizar mediante métodos convencionales. Por ejemplo, para preparar las composiciones de la invención, los ingredientes descritos anteriormente se combinan como el principio activo en un aditivo íntimo con o sin un vehículo adecuado, de acuerdo con las técnicas de composición convencionales.

Al preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, que no forma parte de la presente invención, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual. Para preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), pueden utilizarse medios que contienen, por ejemplo, agua, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Se pueden usar vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares para preparar sólidos orales (por ejemplo, polvos, cápsulas, píldoras, comprimidos oblongos, comprimidos, gránulos microencapsulados, microcomprimidos, gránulos recubiertos y pastillas para chupar). Las cápsulas o comprimidos son una forma farmacéutica oral preferida. También se pueden utilizar formas de liberación controlada. Debido a su facilidad de administración, las pastillas para chupar, los comprimidos, las píldoras, los comprimidos oblongos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar revestidos con azúcar o con revestimiento entérico mediante técnicas estándar. Las composiciones pueden estar en forma de una o más de estas formas de dosificación oral, es decir, una dosis única puede presentarse en múltiples formas.

Se describe, pero no forma parte de la invención, que la composición también se puede proporcionar en una forma de suministro que mejore la biodisponibilidad, transmucoso no gastrointestinal, tal como para un suministro sublingual o intranasal. Lea (Sublingual Absortion, Positive Health) y Tolson (Bulk Nutrition, HPBCD Basics) brindan una discusión detallada sobre la absorción sublingual y sus beneficios para el suministro de fármacos. Las formulaciones transmucosas pueden incluir vehículos o polímeros espesantes, tales como en aerosoles, pastas, geles o comprimidos o láminas solubles, que prolongan la adherencia de la composición a las membranas mucosas orales o nasales.

Se describe además, pero no forma parte de la invención, que la composición se puede formular para el suministro transmucoso en una pasta oral aromatizada que comprende polietilenglicol, aromas y potencia de esteviósido al 90 %. Además, la composición se puede formular para el suministro transmucoso, pero no forma parte de la invención, en un gel de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, 1 %)/propilenglicol. La composición también se puede formular para el suministro transmucoso en un gel acuoso de hidroxietilcelulosa (por ejemplo, 1,75 %)/glicerina (por ejemplo, 20 %)/propilenglicol (por ejemplo, 30 %). Además, la composición se puede formular en un gel acuoso de hidroxietilcelulosa (por ejemplo, 2,5%).

Para productos parenterales, el vehículo generalmente comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad o para fines de conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso, pueden emplearse los vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares.

En algunas realizaciones preferidas, la composición proporcionada en el presente documento está preferentemente en solución estéril, suspensión u otras formulaciones farmacéuticamente aceptables. La composición proporcionada en el presente documento se puede aplicar directamente al tejido conjuntivo afectado o está adaptada para la administración intraarticular. En una realización, las composiciones de la invención que se han adaptado especialmente para uso intraarticular son soluciones estériles o suspensiones compuestas de cantidades terapéuticas de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano. Además de los agentes activos mencionados anteriormente, un experto en la técnica puede apreciar que las composiciones de la invención, que están adaptadas para uso intraarticular y otros usos terapéuticos, también pueden comprender conservantes, vehículos farmacéuticamente activos, excipientes, estabilizantes, tampones, inhibidores del crecimiento antimicrobianos y similares y el uso de los mismos está contemplado en la invención.

También se contempla que otras formulaciones son posibles y están dentro del alcance de la invención, por ejemplo, una formulación en polvo adecuada para reconstitución con un líquido inyectable adecuado o para adición a un fluido de lavado preseleccionado. En particular, un experto en la técnica puede apreciar que los agentes activos de las composiciones se pueden almacenar en un estado criodesecado o liofilizado para su reconstitución y uso en el momento deseado.

En otra realización preferida más, la composición proporcionada en el presente documento está unida a un bolo impregnado o a una lámina de material adaptada para la implantación directamente sobre o entre tejidos conjuntivos de un cuerpo de mamífero, por ejemplo para prevenir la formación de adherencias postoperatorias, por ejemplo, formación de tejido cicatricial. Preferentemente, la composición se impregna en un material absorbente similar a una gasa o se recubre sobre el material o se une al material mediante adhesión y/o acción capilar a una malla o gasa. El material sobre el que se fija o absorbe la composición puede ser un implante permanente o puede ser biodegradable. En una realización, la composición terapéutica se dispersa sobre o dentro de un material maleable al que se le puede dar forma para su inserción en espacios de tejido enfermo o extirpado. En otra realización preferida más, la composición proporcionada en el presente documento se une a un vendaje o a otros materiales quirúrgicos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, material de sutura quirúrgica, grapa quirúrgica o un dispositivo, tal como una hebilla. Los dispositivos implantados quirúrgicamente y las láminas de materiales que tienen fármacos/composiciones adheridas se describen en la patente de Estados Unidos n.° 6.534.693.

La invención contempla que las composiciones proporcionadas en el presente documento demuestren una eficacia mejorada en el tratamiento de cualquier daño y/o lesión primaria y/o secundaria a cualquier tejido conjuntivo en seres humanos y en animales. Tales enfermedades y/o lesiones incluyen lesiones traumáticas, fracturas, daño de tendones, daño de ligamentos, daño esquelético, daño musculoesquelético, daño óseo y daño de fibras.

Se describen composiciones y métodos para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Se cree que la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria humana caracterizada por inflamación crónica de las articulaciones sinoviales y por la erosión progresiva de la matriz del cartílago articular. Aunque la etiología y la patología de la artritis reumatoide no se comprenden totalmente, ciertos parámetros siempre están presentes. Las citocinas, los radicales libres, las especies reactivas de oxígeno y las enzimas degradantes, se forman como resultado de la actividad fagocítica en la articulación afectada por la artritis reumatoide. A los mediadores inflamatorios, tales como IL1, TNF, MMP, RNO, se les ha implicado durante mucho tiempo como mediadores del daño articular en la artritis reumatoide, así como al AH de bajo peso molecular. La respuesta biológica a la presencia de estos productos en las articulaciones de la artritis reumatoide puede explicar el aumento de los niveles de GAG presentes a medida que los mecanismos de defensa del cuerpo se ven desbordados, según avanza la enfermedad.

Sin desear quedar ligados a ninguna teoría particular de funcionamiento, en el presente documento se postula que la respuesta normal del cuerpo a la artritis reumatoide puede no ser eficaz para controlar su patología y un aumento endógeno de GAG específicos dará como resultado una respuesta a largo plazo más favorable al tratamiento de la artritis reumatoide. La administración de una formulación de GAG múltiple como se establece en el presente documento reducirá la producción y la presencia de los mediadores inflamatorios antes mencionados a través de rutas biológicas y químicas específicas.

Por consiguiente, en el presente documento se describe el tratamiento de la artritis reumatoide que comprende administraciones periódicas de cantidades terapéuticas de las composiciones. Un experto en la técnica puede apreciar que el régimen de tratamiento (por ejemplo, frecuencia de administración y dosis) variará de acuerdo con la historia, descripción, estadio clínico y/o gravedad de la enfermedad de artritis reumatoide en un sujeto particular. Además, se describe que las composiciones pueden usarse junto con otros agentes de tratamiento de la artritis reumatoide conocidos, tales como, por ejemplo, los FARME, bloqueantes de TNF, los IL-1RA, inmunosupresores y similares.

Un método preferido proporcionado por la invención es un primer régimen de tratamiento que comprende un tratamiento previo, por ejemplo, con un FARME, un bloqueador del TNF u otro inmunosupresor adecuado, junto con la composición de la invención o como un pretratamiento separado para proporcionar una regulación negativa sistémica a corto plazo del proceso de la enfermedad, seguido de un segundo régimen de tratamiento con las composiciones de la invención para normalizar y estabilizar la respuesta del cuerpo, para aliviar los síntomas de la artritis reumatoide a largo plazo sin los efectos secundarios perjudiciales, por ejemplo, de agentes inmunosupresores sistémicos, tales como bloqueadores del TNF. Se contempla que el régimen de tratamiento inicial, por ejemplo, con un FARME, un bloqueador de TNF u otro inmunosupresor adecuado, puede ser junto con cantidades terapéuticas de las composiciones de la invención.

En otra realización más de la invención, las composiciones expuestas en el presente documento pueden comprender además una cantidad terapéuticamente eficaz de otros agentes terapéuticos adecuados que incluyen, aunque no de forma limitativa, antibióticos. Por ejemplo, los antibióticos adecuados para usar en las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, los antibióticos que pueden adaptarse para uso intraarticular, (véase, por ejemplo, "Infectious Arthritis" Alicia L, Bertone, págs. 397-409, en "JOINT DISEAs E IN THE HORSE", W. B. Sanders, 1996 (ISBN 0-7216-5135-6)). Como puede apreciarse por un experto en la técnica, la elección de antibióticos y otras terapias adecuadas y sus cantidades terapéuticamente eficaces, puede depender de muchos factores, incluyendo, aunque no de forma limitativa, por ejemplo, la etiología del organismo infeccioso que se está tratando o la preferencia particular del personal veterinario o médico tratante.

Las composiciones de la invención también pueden comprender o excluir otros agentes terapéuticos, en la medida en que se usen generalmente como un terapéutico para enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo, tendinitis). Entre los ejemplos de otros agentes terapéuticos de este tipo se incluyen, pero sin limitación, agentes corticosteroides sintéticos y no sintéticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos, inmunorreguladores, inmunosupresor, aumentadores de la función articular e inhibidores de la producción de interleucina. Los ejemplos específicos de agentes corticoesteroides incluyen, pero sin limitación, dexametasona, hidrocortisona, triamcinolona, betametasona, predonisolona, metilpredonisolona, halopredona, beclometasona y similares.

Los ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen, pero sin limitación, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, aspirina, diflunisal, ácido fulfenámico, floctafenina, ácido tolfenámico, sulindaco, fenbufeno, ácido salicílico, acemetacina, proglumetacina, nabumetona, ácido protizínico, tiaprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, alminoprofeno, zaltoprofeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno y similares.

En una realización, las composiciones de la presente invención pueden comprender además al menos un compuesto de pirazolil bencenosulfonamida, por ejemplo, como se establece en la patente de Estados Unidos n.° 5.756.529 y en la patente de Estados Unidos n.° 5.466.823. En particular, las composiciones de la invención pueden comprender además un pirazol sustituido con diarilo, útil para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor. Se contempla específicamente que las composiciones de la invención puedan comprender además cantidades terapéuticas de cualquiera de la clase de pirazoles sustituidos con diarilos, sus isómeros, análogos y/o metabolitos. En particular, estos compuestos reducen la inflamación y/o el dolor, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En una realización preferida de la invención, las composiciones proporcionadas comprenden además un agente no esteroideo que reduce la inflamación y/o el dolor, principalmente a través de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y con la ausencia sustancial de inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Los ejemplos de pirazoles sustituidos con diarilo adecuados para usar en las composiciones de la invención, incluyen, pero sin limitación, celecoxib, rofecoxib y similares.

Entre los ejemplos de otros agentes que pueden añadirse a las composiciones centrales expuestas en el presente documento se incluyen, axetilo, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, meloxicam, D-penicilamina, bucilamina, tiomalato de oro y sodio, auranofina, lobenzarit, salazosulfapiridina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mizoribina, ciclosporina y similares.

En una realización particularmente preferida, la invención también proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina, hialuronano y un antioxidante o eliminador de radicales libres adecuado. En una realización, las composiciones de la invención pueden comprender además una cantidad terapéutica de superóxido dismutasa (SOD) adecuada u otro antioxidante, incluyendo, aunque no de forma limitativa, los ejemplos expuestos en la patente de Estados Unidos n.° 6.127.356 de Crapoet al.

La presente invención proporciona además una composición para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo en seres humanos o en animales que comprende administrar a una persona o a un animal que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde la composición se aplica directamente a los tejidos conjuntivos afectados. En otra realización preferida, la composición proporcionada en el presente documento está adaptada para la administración intraarticular. El daño del tejido conjuntivo al que se hace referencia en el presente documento incluye cualquier enfermedad o lesión primaria o secundaria a los tejidos conjuntivos en seres humanos y/o en animales. Tales enfermedades o lesiones incluyen lesiones traumáticas, fracturas, daño de tendones, daño de ligamentos, daño esquelético, daño musculoesquelético, daño óseo y daño de fibras.

Un experto en la materia entenderá que en un método para tratar enfermedades del tejido conjuntivo, la dosis terapéutica variará de acuerdo con la afección específica que se esté tratando y con la gravedad de la enfermedad, etc. y por tanto, se puede dar en una dosis única y a continuación, repetirla según sea necesario o la dosis se puede dar de forma gradual en varias dosis más pequeñas. Por tanto, las composiciones de la presente invención se pueden formular de modo que la dosis terapéutica recomendada se logre mediante la administración de una dosis única o mediante la administración de varias dosis más pequeñas. En determinados métodos, la inyección se proporciona por vía sistémica cada 3-4 días o semanas y la inyección intralesional puede ser una inyección única o una serie de inyecciones, por ejemplo, a intervalos de 3 semanas.

Es evidente para un experto en la técnica que las composiciones de la presente invención pueden incluirse en un acondicionamiento comercial, junto con instrucciones para su uso contra una enfermedad del tejido conjuntivo. Por tanto, la presente invención proporciona además un kit que comprende uno o más envases que comprenden la composición proporcionada en el presente documento, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano e instrucciones de uso de la composición para tratar daños en el tejido conjuntivo en personas o en animales. El kit proporcionado en el presente documento también puede incluir otros envases separados para otros fármacos, agentes, compuestos, que tengan efectos terapéuticos deseados, incluyendo, aunque no de forma limitativa, agentes corticosteroides sintéticos y no sintéticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos, inmunorreguladores, inmunosupresor, aumentadores de la función articular e inhibidores de la producción de interleucina.

La composición proporcionada en el kit se puede almacenar en cualquier envase adecuado, incluyendo, aunque no de forma limitativa, jeringas y viales y en diversas unidades de dosificación. Preferentemente, las dosis de sulfato de condroitina y N-acetil D-glucosamina son de entre aproximadamente 0,5 gramos a aproximadamente 1,5 gramos por forma farmacéutica, respectivamente y la dosis de hialuronano es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por forma farmacéutica. El sulfato de condroitina, la N-acetil D-glucosamina y el hialuronano, incluidos en el kit están formulados en soluciones estériles, suspensiones o cualquier formulación farmacéuticamente aceptable y se almacenan en envases adecuados, por separado o en combinación, en diversas unidades de dosificación. Preferentemente, los envases del kit que contienen las composiciones proporcionadas en el presente documento son desechables.

En una realización preferida, el kit contiene múltiples jeringas precargadas. Al menos una jeringa está precargada con un volumen preseleccionado de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 ml de las composiciones de la presente invención, en una solución estéril compuesta de relaciones proporcionales de peso respecto a volumen de la composición que comprende, por ejemplo, aproximadamente 1 gramo de sulfato de condroitina como una mezcla de aproximadamente de sulfato de condroitina CS4 al 40 % y CS6 al 60 %, aproximadamente 1 gramo de N-acetil D-glucosamina y aproximadamente 20-40 mg, pero especialmente aproximadamente 30 mg de hialuronano (por ejemplo, hialuronato de sodio), por forma farmacéutica de la composición. Por supuesto, el volumen de la jeringa precargada variará dependiendo del estado de la enfermedad en el tejido diana y de la especie de animal, etc. El kit también puede contener una o más jeringas separadas precargadas con una cantidad deseada de otros agentes terapéuticos bien conocidos en la técnica. En otra realización preferida más, el kit contiene al menos tres envases separados, uno contiene sulfato de condroitina, tal como CS4 o CS6 o una mezcla de CS4 al 40 % y CS6 al 60 %, otro contiene N-acetil D-glucosamina y el otro contiene hialuronano (por ejemplo, hialuronato de sodio). Los tres componentes se mezclan en una unidad de dosificación deseada antes de que se administre.

En otra realización preferida más, el kit proporcionado en el presente documento contiene un material adaptado para la implantación sobre o entre tejidos de un cuerpo de mamífero y con la composición unida al mismo. Preferentemente, el material está en forma de un sustrato semisólido maleable o de un vehículo similar a una malla o gasa y es soluble o biodegradable. Preferentemente, la composición se impregna en el material o se recubre sobre el material o se une al material mediante adhesión y/o acción capilar, tal como a una malla, gasa o material similar a una gasa. Como alternativa, la composición está unida al material que también incluye, pero sin limitación, un vendaje, una sutura quirúrgica o material de grapas y un dispositivo quirúrgico, tal como una hebilla, adecuado para un proceso o dispositivo quirúrgico.

Además, el kit proporcionado en el presente documento incluye instrucciones que indican un método de uso de la composición para tratar cualquier enfermedad o lesión primaria o secundaria de los tejidos conjuntivos en seres humanos o en animales. Tales enfermedades o lesiones incluyen daño de tendones, daño de ligamentos y daño óseo. Las instrucciones normalmente se presentan en forma de material escrito, pero no se limitan a ello.

Habiendo analizado la composición de la presente invención y el método de uso de la misma, que proporciona una eficacia mejorada para el tratamiento de daños en el tejido conjuntivo, se percibirá más claramente y se entenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos específicos que pretenden proporcionar ejemplos de ciertas realizaciones preferidas y no limitar la presente invención.

Ejemplo 1:

Un caballo de carreras de pura sangre macho íntegro de tres años, presentado con una pata delantera media derecha dilatada. La pata estaba dolorida a la palpación acompañada de calor subyacente en el área afectada. El caballo enfermo había estado compitiendo en una compañía de apuestas de categoría y la lesión se descubrió dos días después de la carrera. La ultrasonido de diagnóstico del área afectada reveló una lesión central de grado III del treinta por ciento (30 %) del flexor digital superficial desde la zona 1B hasta la zona 3A. Se realizó un procedimiento quirúrgico de división del tendón utilizando una aguja de calibre 16 dirigida al centro de la lesión de caudal a craneal a intervalos de 1,27 cm (media pulgada). En cada uno de los seis sitios de división del tendón, se inyectaron 0,5 ml de una composición compuesta de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y ácido hialurónico (disponible comercialmente como POLYGLYCAN®, ArthroDynamic Technologies, Lexington, Kentucky) directamente en la lesión central.

Los cuidados postoperatorios incluyeron sudoración hipertónica de la pata afectada durante dos semanas, acompañado de caminatas de la mano. Treinta días después de la cirugía, se trasladó al caballo enfermo a un pequeño prado para realizar ejercicio limitado. A los sesenta días tras la cirugía y el tratamiento con la composición de la invención, el examen de ultrasonido reveló una reparación completa de la lesión central en las zonas 1B y 2A y una lesión de grado 1 en las zonas 2B y 3A de un quince por ciento (15 %). A los 150 días tras la cirugía y el tratamiento, el ultrasonido en el tendón flexor digital superficial aún reveló áreas hiperecoicas en la zona 3A; sin embargo, la estructura general de las fibras de buena calidad fue evidente en todo el tendón, incluyendo las zonas que anteriormente contenían la lesión central. A los ocho meses de la cirugía y el tratamiento, el ultrasonido realizado en el tendón estuvo dentro de los límites normales, excepto en que en la zona 3A hubo un leve agrandamiento con un patrón de fibras desordenado en el borde caudal. El caballo enfermo reanudó el entrenamiento ocho meses después del tratamiento y a los diez meses el tendón permaneció sin cambios con el caballo en pleno entrenamiento de carrera.

Ejemplo 2:

Un caballo de carreras de pura sangre, macho, castrado, de cuatro años de edad, presentado con una queja principal de cojera aguda de la extremidad anterior izquierda, grado 2 de 5. Los antecedentes de la presente enfermedad incluían una cojera aguda después de galopar. Los hallazgos en el examen incluyeron un mayor grado de cojera al flexionarse y la palpación del ligamento suspensorio superior aumentó la cojera al doble durante varios pasos. Para confirmar el diagnóstico, el ligamento suspensorio sospechoso fue bloqueado con 6 ml de carbocaína desde el borde lateral y el caballo trotó firme aproximadamente cinco minutos después. El examen de ultrasonido del ligamento suspensorio superior reveló una leve desmitis; sin embargo, no se encontró desgarro de las fibras ligamentosas.

Tratamiento: Al día siguiente, se inyectaron en el origen del suspensorio desde el borde lateral 2,5 ml de una composición compuesta por sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y ácido hialurónico (disponible comercialmente como POLYGLYCAN®, ArthroDynamic Technologies, Lexington, Kentucky) usando una aguja de calibre 21. El caballo enfermo se paseó durante tres días después de la inyección y a continuación, reanudó el entrenamiento. El caballo permaneció sano tres semanas después de la inyección, en donde ganó una carrera de asignación y se mantuvo sano después de un regreso exitoso a las carreras.

Ejemplo 3:

Un caballo de carreras pura sangre macho íntegro de cuatro años se presentó con un síntoma principal de una pata delantera media izquierda dilatada, dolorida tras la palpación acompañada de calor. La historia de la enfermedad actual incluyó el caso del caballo enfermo que volvió cojo después de una victoria en apuestas de grado 2. Los hallazgos mediante examen de ultrasonido de diagnóstico incluyeron una lesión central de grado II del veintidós por ciento (22 %) del flexor digital superficial frontal izquierdo desde la zona 1B a 2B.

El tratamiento consistió en un procedimiento quirúrgico de división del tendón del área afectada del tendón flexor digital superficial utilizando una aguja de calibre 16 dirigida al centro de la lesión de caudal a craneal a intervalos de 1,27 cm (media pulgada). En cada uno de los cinco sitios de división del tendón, se inyectaron 0,5 ml de una composición que comprendía sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y ácido hialurónico (disponible comercialmente como POLYGLYCAN®, ArthroDynamic Technologies, Lexington, Kentucky), usando una aguja de calibre 21, de modo que se utilizaron un total de 2,5 ml de la composición de la invención. El tratamiento posquirúrgico y de inyección consistió en sudor hipertónico durante dos semanas aplicado en la extremidad afectada y el animal enfermo se limitó a caminatas de la mano.

Treinta días después de la cirugía, se llevó al caballo a un pequeño prado. A los sesenta días después de la cirugía, el examen de ultrasonido de seguimiento del tendón flexor digital superficial reveló una lesión central de grado 1 del diez por ciento (10 %) en las zonas 1B a 2B. Ciento veinte días después de la cirugía, un ultrasonido de seguimiento reveló la resolución completa de la lesión central original. A los doscientos cuarenta días tras la cirugía, el examen de ultrasonido de seguimiento reveló una estructura normal del tendón. El caballo reanudó el entrenamiento y corrió nuevamente al nivel de asignación, terminando en segundo lugar. El tendón permaneció dentro de los límites normales de palpación después de un regreso exitoso a las carreras y no se realizaron más exámenes de ultrasonidos.

Ejemplo 4: (no de acuerdo con la invención)

Un gato doméstico macho adulto de pelo largo presentó antecedentes de anorexia y vómitos y diarrea intermitentes, de aproximadamente tres a cuatro días de duración. El animal enfermo tenía antecedentes de obstrucción intestinal temporal debido a la formación de bolas de pelo en el intestino delgado. El examen físico reveló un área engrosada de intestino delgado en el abdomen craneal izquierdo. Las radiografías de abdomen mostraron un área engrosada del intestino delgado y hallazgos radiológicos compatibles con neoplasia o con una obstrucción parcial crónica. Se realizó una celiotomía exploratoria y se identificó un área enferma del intestino delgado proximal de aproximadamente 25,4 30,48 cm (10-12 pulgadas) de largo. Las paredes del intestino se engrosaron y la luz funcional del intestino se redujo en la zona afectada. Había varias áreas de necrosis focal y adherencias mesentéricas. Se resecaron aproximadamente 38,1 cm (15 pulgadas) de intestino delgado para eliminar la porción enferma y se anastomosaron los dos extremos sanos del intestino.

Antes del cierre del abdomen, la zona de la anastomosis intestinal se recubrió con aproximadamente 4 ml de una composición compuesta de sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y ácido hialurónico, de acuerdo con la invención. El cierre del abdomen fue de rutina y el animal recibió antibióticos profilácticos después de la cirugía. La recuperación de la cirugía transcurrió sin incidentes y después una dieta restringida y confinamiento en jaula, el animal volvió a su actividad normal en aproximadamente dos semanas. El examen de seguimiento de la intervención no reveló hallazgos significativos, no se observaron adherencias abdominales tras la cirugía en el examen físico y las radiografías y el examen de ultrasonido de seguimiento fueron sin hallazgos significativos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde dicho tejido conjuntivo se selecciona del grupo que consiste en tendón, ligamento y hueso y en donde dicha composición se aplica directamente al tejido conjuntivo afectado.

2. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de condroitina comprende de entre aproximadamente 0,5 gramos a aproximadamente 1,5 gramos de sulfato de condroitina por forma farmacéutica de dicha composición y en donde dicho sulfato de condroitina se selecciona del grupo que consiste en 4-sulfato de condroitina, 6-sulfato de condroitina y una mezcla de los mismos.

3. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de N-acetil D-glucosamina es de aproximadamente 0,5 gramos a aproximadamente 1,5 gramos de N-acetil D-glucosamina por forma farmacéutica de dicha composición.

4. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de hialuronano es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg de hialuronano por forma farmacéutica de dicha composición.

5. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, en donde dicha composición se dispersa sobre o dentro de un material deformable semisólido o sólido adaptado para la implantación sobre o entre tejidos dañados, en donde dicho material es soluble o biodegradable en la forma de una malla, gasa o vendaje.

6. La composición de la reivindicación 5 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, en donde dicho material es material de sutura quirúrgica, material de grapa quirúrgica o hebilla, adecuado para un proceso o dispositivo quirúrgico.

7. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en un agente corticosteroide sintético o no sintético, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antirreumático, un agente de inmunorregulación, un agente inmunosupresor, un agente de aumento de la función articular, un inhibidor de producción interleucinas y un factor de crecimiento.

8. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un tejido o célula, en donde dicha célula es una célula madre que tiene un efecto terapéutico.

9. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 para usar como se ha definido en la reivindicación 1, en donde dicho daño del tejido conjuntivo resulta de una lesión seleccionada del grupo que consiste en lesión traumática, fractura, daño de tendones, daño de ligamentos, daño esquelético, daño musculoesquelético, daño óseo, daño de fibras, daño del tejido adiposo, daño de células sanguíneas y daño del plasma.

10. Una composición para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo en un mamífero, la composición que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de: sulfato de condroitina, N-acetil D-glucosamina y hialuronano, en donde dicho tejido conjuntivo se selecciona del grupo que consiste en tendón, ligamento y hueso y en donde dicha composición se aplica directamente al tejido conjuntivo afectado.

11. La composición como se ha definido en la reivindicación 1 o 10 para usar como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 10, en donde dicha composición es una solución estéril o está en una formulación adaptada para la aplicación directa al tejido diana.

12. La composición como se ha definido en la reivindicación 11 para usar como se ha definido en la reivindicación 11, en donde dicha formulación adaptada para la aplicación directa al tejido diana está en forma de gel o de un material similar a una pasta.

13. Un kit para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo que comprende:

a) uno o más envases que comprenden la composición de la reivindicación 1 y en donde dicha composición se aplica directamente al tejido conjuntivo afectado y

b) instrucciones de uso de dicha composición para tratar el daño del tejido conjuntivo en un mamífero.

14. El kit para usar de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además un envase separado que comprende uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en un agente corticosteroide sintético o no sintético, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antirreumático, un agente de inmunorregulación, un agente inmunosupresor, un agente de aumento de la función articular, un inhibidor de producción de interleucinas, un factor de crecimiento y un tejido o célula, en donde dicha célula es una célula madre que tiene un efecto terapéutico.

15. El kit para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho envase es una jeringa o un vial.