ES2324565T3 - Compuestos de aminoazucar, glucosaminoglicano o de tipo glucosaminoglicano y s-adenosilmetionina. - Google Patents
Compuestos de aminoazucar, glucosaminoglicano o de tipo glucosaminoglicano y s-adenosilmetionina. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición para la protección, el tratamiento o la reparación del tejido conjuntivo o para la reducción de la inflamación del mismo, comprendiendo dicha composición: a) un aminoazúcar o una sal del mismo o mezclas de ellos; y b) polisulfato de pentosán (PPS) o una sal del mismo o mezclas de ellos.
Description
Compuestos de aminoazúcar, glucosaminoglicano o
de tipo glucosaminoglicano y
S-adenosilmetionina.
La presente invención se refiere a composiciones
para la protección, el tratamiento, la reparación y la reducción de
la inflamación del tejido conjuntivo en humanos y animales y, en
particular, a composiciones capaces de estimular la
anti-inflamación, la condroprotección, la
condromodulación, la condroestabilización, la condrometabolización y
la reparación y sustitución de tejido conjuntivo humano y
animal.
Los tejidos conjuntivos de humanos y animales
están sujetos constantemente a tensiones y esfuerzos procedentes de
fuerzas mecánicas y de trastornos que pueden tener como resultado
enfermedades, como artritis, inflamación de las articulaciones y
rigidez. De hecho, las enfermedades del tejido conjuntivo son
bastante comunes y afectan actualmente a millones de americanos.
Además, dichas enfermedades no sólo pueden ser dolorosas, sino en su
extremo, debilitantes.
El tratamiento de las enfermedades del tejido
conjuntivo puede ser bastante problemático. A menudo la simple
reducción de la tensión a la que está sujeto el tejido conjuntivo no
es una opción, especialmente en el caso de atletas y animales como
caballos de carreras. Por consiguiente, el tratamiento se dirige a
menudo a controlar los síntomas de las enfermedades y no su causa,
independientemente de la fase del proceso degenerativo.
Actualmente, los esteroides, tales como los
corticosteroides y NSAIDs, se usan extensamente para el tratamiento
de estas dolencias. [Vidal, et al., Pharmacol. Res. Commun.,
10:557-569 (1978)]. Sin embargo, dichos
fármacos que inhiben los procesos curativos naturales del propio
cuerpo, pueden conducir a un deterioro adicional del tejido
conjuntivo.
El tejido conjuntivo, por ejemplo el cartílago
articular, está equipado de forma natural para repararse él mismo
mediante la producción y remodelación de cantidades prodigiosas de
colágeno (un componente principal de tejido conjuntivo como el
cartílago) y proteoglicanos (PGs) (el otro componente principal de
tejido conjuntivo como el cartílago). El curso de este proceso se
somete a tensión cuando se produce una lesión. En estos casos, la
producción de la matriz de tejido conjuntivo (colágeno y PGs) puede
duplicar o triplicar los niveles normales, incrementando de este
modo la demanda de bloques constructivos tanto de colágeno como de
proteoglicanos.
Los bloques constructivos para colágeno son
aminoácidos, especialmente prolina, glicina y lisina. Los PGs son
macromoléculas grandes y complejas que comprenden principalmente
cadenas largas de azúcares modificados llamados glucosaminoglicanos
(GAGs) o mucopolisacáridos. Se entiende que los términos GAGs y
mucopolisacáridos son intercambiables. Los PGs proporcionan el
armazón para la formación de colágeno y también retienen agua para
conferir flexibilidad, elasticidad y resistencia a la
compresión.
Como casi cada ruta biosintética en el cuerpo,
las rutas por las que tanto el colágeno como GAG forman moléculas
precursoras individuales son bastante largas. Como es también
característico de otras rutas biosintéticas, las rutas por las
cuáles se produce colágeno y GAG incluyen lo que se denomina una
etapa limitante de la velocidad, es decir, un punto de control
altamente regulado, más allá del cuál es obligado acabar. La
presencia de dichas etapas limitantes de la velocidad permite que
complicados procesos biosintéticos se controlen de forma más
sencilla y eficaz, permitiendo al organismo centrarse en un punto.
Por ejemplo, si las condiciones requieren producción y toda la
materia prima necesaria está en su lugar, la estimulación de la
etapa limitante de la velocidad provocará la producción del
producto final. Para parar o ralentizar la producción, el organismo
necesita simplemente regular la etapa limitante de la velocidad.
En la producción de PGs, la etapa limitante de
la velocidad es la conversión de glucosa en glucosamina para la
producción de GAGs. La glucosamina, un aminoazúcar, es el precursor
clave para todos los azúcares modificados encontrados en GAGs,
incluyendo el sulfato de glucosamina, galactosamina,
N-acetilglucosamina, etc. La glucosamina constituye
también hasta un 50% de ácido hialurónico - el esqueleto de los PGs
- al que se añaden otros GAGs, como sulfato de condroitín. Entonces
los GAGs se usan para construir PGs y, eventualmente, tejido
conjuntivo. Una vez se ha formado la glucosamina, no se aparta de
la síntesis de los polímeros GAG.
La glucosamina ha mostrado que se absorbe
rápidamente en los seres humanos y los animales tras la
administración oral. Una porción significativa de la glucosamina
ingerida se localiza en el cartílago y los tejidos de las
articulaciones, donde permanece durante largos periodos. Esto indica
que la administración oral de glucosamina alcanza el tejido
conjuntivo, donde la glucosamina se incorpora en el tejido
conjuntivo acabado de sintetizar.
Los glucosaminoglicanos y el colágeno son los
elementos estructurales principales de todos los tejidos
conjuntivos. Su síntesis es esencial para el mantenimiento adecuado
y la reparación del tejido conjuntivo. In vitro, la
introducción de glucosamina ha demostrado incrementar la síntesis de
colágeno y glucosaminoglicanos en fibroblastos, que es el primer
paso en la reparación del tejido conjuntivo. In vivo, la
aplicación tópica de glucosamina ha mejorado la curación de
heridas. La glucosamina también muestra una mejora reproducible en
los síntomas y en la integridad del cartílago en humanos con
osteoartritis. [L. Bucci, Nutritional Supplement Advisor,
(Julio 1992)].
La ruta para la producción de proteoglicanos se
puede describir brevemente como sigue. La glucosamina es el bloque
constructivo principal del tejido conjuntivo y se puede producir
mediante la conversión enzimática de la glucosa a través de la
dieta o la administración externa (ver Fig. 1). La glucosamina se
puede convertir en el otro componente principal del tejido
conjuntivo, es decir PGs, incorporando la glucosamina en GAGs (ver
Fig. 2).
Más específicamente, los GAGs son grandes
complejos de cadenas de polisacáridos asociadas con una pequeña
cantidad de proteína. Estos compuestos tienen la capacidad de unir
grandes cantidades de agua, produciendo así una matriz tipo gel que
forma la sustancia base del cuerpo. Los GAGs estabilizan y sostienen
los componentes celulares y fibrosos del tejido, manteniendo el
balance de agua y sal del cuerpo. La combinación de la proteína
insoluble y la sustancia base forma tejido conjuntivo. Por ejemplo,
el cartílago es rico en sustancia base, mientras que el tendón se
compone fundamentalmente de fibras.
Los GAGs son cadenas largas compuestas de
unidades disacárido repetidas a partir de monosacáridos (unidades
repetidas aminoazúcar-azúcar acídico). El
aminoazúcar es típicamente glucosamina o galactosamina. El
aminoazúcar también puede estar sulfatado. El azúcar acídico puede
ser ácido D-glucurónico o ácido
L-idurónico. Los GAGs, con excepción del ácido
hialurónico, están unidos covalentemente a una proteína, formando
monómeros de proteoglicano. Estos PGs consisten en una proteína
núcleo a la que se añaden cadenas de carbohidrato formadas por
monosacáridos. En el proteoglicano del cartílago, las especies de
GAGs incluyen sulfato de condroitín y sulfato de queratina. Los
monómeros de proteoglicano se asocian entonces con una molécula de
ácido hialurónico para formar agregados PG. La asociación de la
proteína núcleo al ácido hialurónico se estabiliza con proteínas de
unión.
Las cadenas de polisacárido se alargan mediante
la adición de azúcares acídicos y aminoazúcares, y la adición es
catalizada por una familia de transferasas. Los aminoazúcares, como
la glucosamina, se sintetizan a través de una serie de reacciones
enzimáticas que convierten la glucosa en glucosamina, o de forma
alternativa, se pueden aportar a través de la dieta. La glucosamina
se incorpora entonces en los GAGs como se describe arriba. Los
azúcares acídicos pueden aportarse mediante la dieta, se pueden
obtener a través de la degradación de los GAGs por enzimas
degradativos o se pueden producir a través de la ruta del ácido
urónico.
Como las unidades repetidas de disacáridos
contienen un aminoazúcar (como la glucosamina), está claro que es
importante la presencia de un aminoazúcar en la producción del
tejido conjuntivo. La glucosamina es, con diferencia, el
ingrediente más importante en la producción del tejido conjuntivo,
ya que es el bloque constructivo esencial de los GAGs. Ver
Fig. 1. Los GAGs contienen hexosamina o productos derivados del
ácido urónico de la ruta de la glucosa y de glucosaminas exógenas,
por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El condroitín sulfato es un GAG que proporciona
un sulfato adicional para la síntesis de proteoglicanos. La
provisión de condroitín en forma de sal (p. ej., sulfato) facilita
su liberación y absorción por parte de humanos y animales en la
producción del tejido conjuntivo. Además, la porción sulfato del
sulfato de condroitín está disponible para el uso en la
catalización de la conversión de glucosamina en GAGs. Los fragmentos
de GAGs, incluido el sulfato de condroitín, se pueden usar también
para proporcionar un sustrato para la síntesis de proteoglicanos, ya
que la unión a PG tiene lugar en el espacio extracelular.
Además, el sulfato de condroitín ha demostrado
ser beneficioso para la salud cardiovascular. [Morrison et al.,
Coronary Heart Disease and the Mucopolysaccharides
(Glycosaminoglycans), páginas 109-127 (1973)].
Así, la forma preferida de los glucosaminoglicanos incluidos en las
composiciones de la presente invención es sulfato de condroitín o
fragmentos del mismo.
El condroitín puede ser más eficaz que la
glucosamina para la rehabilitación de heridas. [Christensen,
Chiropractic Products, páginas 100-102 (Abril
1993)]. Se ha realizado una evaluación de la glucosamina frente al
condroitín para el tratamiento de la osteoartritis y se ha concluido
que, contrariamente a Christensen, se prefiere la glucosamina.
[Murray, MPI's Dynamic Chiropractic, páginas
8-10 (12 de Septiembre, 1993)]. La referencia no
indica ni sugiere la combinación de materiales. Bucci (Townsend
Letter for Doctors, páginas 52-54, Enero 1994),
da a conocer la combinación de glucosamina y condroitín para el
tratamiento de la osteoartritis. Bucci ha reconocido que esta
combinación le fue revelada personalmente por uno de los presentes
inventores.
El sulfato de condroitín actúa también
inhibiendo los enzimas degradativos que rompen el tejido conjuntivo.
Haciendo esto, el sulfato de condroitín favorece el mantenimiento
del tejido conjuntivo sano. Cuando se combina con la glucosamina,
que funciona esencialmente como bloque constructivo para la síntesis
del tejido conjuntivo, el sulfato de condroitín actúa en concierto
con la glucosamina pero puede trabajar de manera diferente. La
capacidad del sulfato de condroitín para bloquear la degradación es
una de sus funciones importantes.
Los GAGs pueden ser
semi-sintéticos, estando modificados químicamente
para contener más grupos sulfuro que en su forma extraída
inicialmente. Además, los GAGs pueden ser sintetizados total o
parcialmente y por consiguiente sus bloques constructivos (y por
tanto, el propio compuesto) puede ser de origen vegetal o
animal.
El polisulfato de pentosán (PPS) es un compuesto
que tiene actividad anti-inflamatoria, aumenta la
biosíntesis de macromoléculas condrocíticas dando como resultado un
incremento de la sustitución de la matriz del cartílago, estimula
la biosíntesis de ácido hialurónico de los fibroblastos sinoviales,
inhibe los enzimas implicados en la degradación de la matriz del
cartílago, moviliza los depósitos de trombina y fibrina en los
tejidos sinoviales y los vasos sanguíneos subcondriales, aumentando
así la perfusión del tejido, y moviliza lípidos y colesterol en los
vasos sanguíneos sinoviales y subcondriales. Como tal, se cree que
el PPS cumple varias de las mismas funciones que los GAGs. [Current
Therapeutic Research, vol. 33(2), 1983,
173-184, The J. of Rheumatology, 16(11),
1989, páginas 1454-1459 y Arthritis and Rheumatism,
37(1), 1994, páginas 125-136].
El PSS es un silano polisulfatado
semi-sintético que es una forma sulfatada de un
compuesto extraído de hemicelulosa de madera de haya, consistente
en unidades repetidas de
\beta-D-xilano-piranosas
unidas por enlace (1-4). El PPS es un polisacárido
lineal de bajo peso molecular, un heparinoide
semi-sintético que se considera una forma
sobresulfatada de un GAG.
Hay varias formas de PPS que presentan las
actividades descritas anteriormente. Tanto el PPS sódico como un
derivado de calcio de PPS (llamado CAPPS) se pueden usar para
cumplir las funciones del PPS. Cada una de estas formas de PPS
muestra una actividad similar a GAG y en adelante se hará referencia
a ellos como compuestos tipo GAG.
La S-adenosilmetionina (SAM) es
un compuesto fisiológico importante que está presente en el tejido
corporal y toma parte en numerosas reacciones biológicas como dador
de grupo metilo o como activador enzimático durante la síntesis y
el metabolismo de hormonas, neurotransmisores, ácidos nucleicos,
fosfolípidos y proteínas. La SAM puede ser la segunda, sólo después
del trifosfato de adenosina (ATP) en variedad de reacciones en que
actúa de cofactor. La SAM se metaboliza vía tres rutas metabólicas
de trans-metilación,
trans-sulfuración y aminopropilación.
[Stramentinoli, Am. J. Med., 83 (5A):
35-42 (1987)]. En los organismos superiores, la SAM
juega un papel importante en los procesos de transmetilación con más
de 40 reacciones anabólicas o catabólicas que involucran la
transferencia del grupo metilo de SAM a sustratos como ácidos
nucleicos, proteínas y lípidos, entre otros. O sea, la liberación
del grupo metilo de SAM es el inicio de una ruta de
"trans-sulfuración" que produce todos los
compuestos sulfuro endógenos. Después de donar su grupo metilo, SAM
se convierte en S-adenosilhomocisteína, que a su
vez se hidroliza a adenosina y homocisteína. Entonces, el aminoácido
cisteína se puede formar a partir de la homocisteína. La cisteína
así producida puede ejercer un efecto reductor por sí misma o como
parte activa del glutatión, que es un anti-oxidante
importante de la célula [Stramentinoli, citado arriba].
La SAM se ha usado para tratar varias
enfermedades. En varias formas de enfermedades del hígado, la SAM
actúa como agente anticolestático [Adachi et al., Japan Arch.
Inter. Med., 33:185-192 (1986)]. La SAM
también se ha administrado como antidepresivo para el uso en la
gestión de afecciones psiquiátricas [Caruso et al., Lancet,
1:904 (1984)], y como compuesto
anti-inflamatorio en la gestión de la osteoartritis
[Domljian et al., Int. J. Clin. Pharm. Toxicol.,
27(7):329-333 (1989)].
Se cree que bajos niveles de SAM juegan un papel
en la reducción del riesgo de ciertos cánceres [Feo et al.,
Carcinogenesis, 6:1713-20 (1985)].
Además, la administración de SAM también se ha asociado con una
reducción en la cantidad de nódulos reversibles tempranos y la
prevención del desarrollo de lesiones
pre-neoplásicas tardías y carcinomas
hepatocelulares. [Garcea et al., Carcinogenesis,
8:653-58 (1987)].
Desafortunadamente, la SAM es inestable per
se debido a su alta reactividad. Sin embargo, la síntesis
relativamente reciente de sales estables ha puesto la SAM a
disposición del uso terapéutico y de investigación. [Véanse, p. ej.,
las patentes nº 4,990,606 y 5,102,791].
SAM se ha usado fuera de los Estados Unidos en
numerosos ensayos clínicos concernientes al tratamiento de la
osteoartritis. Mientras en estos ensayos se ha usado esencialmente
como analgésico y sustituto para la terapia NSAID, la SAM es un
precursor de poliaminas. Además de sus propiedades analgésicas y
anti-inflamatorias y su capacidad de neutralizar
radicales libres, las poliaminas pueden estabilizar las
macromoléculas polianiónicas de los proteoglicanos. [Schumacher,
Am. J. Med., 83(5A):2 (1987)].
La SAM también puede funcionar como fuente de
sulfuro endógeno, que incrementa la sulfatación de los GAGs que se
incorporan en los proteoglicanos. La inclusión de SAM es
particularmente beneficiosa en caso de deficiencias subclínicas de
SAM, que tiene lugar especialmente en poblaciones de edad avanzada
con mayor riesgo de osteoartritis [Frezza et al.,
Gastroenterol., 99:211-215 (1990)]. El
suplemento de SAM puede ayudar en casos de deficiencia de SAM, en
los que puede estar comprometida la capacidad del cuerpo para
sulfatar los GAGs.
Además, numerosos metabolitos de SAM colaboran
en la reparación del tejido conjuntivo, incluyendo glutatión,
poliaminas, metiltioadenosina y adenosina. El glutatión actúa como
un producto neutralizador de los productos relacionados con el
oxígeno [Schumacher, Am. J. Med., 83(sup.
5a):1-4(1987); Matthews & Lewis,
Pharmacol. (Life Sci. Adv.), 9:145-152
(1990); Szabo et al., Science,
214:200-202 (1981)] y de este modo tiene un
efecto anti-inflamatorio. Las poliaminas, incluyendo
espermina, espermidina y putresceína, estabilizan las macromoléculas
polianiónicas de los proteoglicanos [Schumacher, citado arriba;
Conroy et al., Biochem. J.,
162:347-350 (1977)], protegiendo así los
enzimas proteolíticos y glucolíticos. Estas poliaminas también
tienen un efecto anti-inflamatorio [Bird et al.,
Agents Actions, 13:342-347 (1983);
Oyangui, Agents Actions, 14:228-237
(1984)], probablemente como neutralizador de productos relacionados
con el oxígeno [Kafy et al., Agents Actions,
18:555-559 (1986); Matthews & Lewis,
citado arriba] y tienen un efecto analgésico [Bird et al.,
citado arriba; Oyangui, citado arriba]. El metabolito de SAM
metiltioadenosina tiene un pronunciado efecto
anti-inflamatorio [Matthews & Lewis, 1990],
mientras que la adenosina tiene un efecto
anti-inflamatorio más modesto [Matthews & Lewis,
1990].
Los estudios han mostrado que varias formas de
SAM exógena son estables en los jugos digestivos cuando se
administran oralmente. [Stramentinoli et al., citado arriba;
Vendemiale et al., Scand. J. Gastroenterol.,
24:407-415 (1989)]. El metabolismo de la SAM
exógena parece seguir rutas conocidas del metabolismo de la SAM
endógena. [Kaye et al., Drugs,
40(supl.3):124-138 (1990)]. En humanos, la
SAM oral fue tolerada en la misma extensión que el placebo, con
efectos secundarios muy débiles, no específicos. [Schumacher, citado
arriba; Frezza et al., citado
arriba].
arriba].
El documento WO 96/33703 también da a conocer el
papel de la SAM y su uso en terapias, incluyendo el tratamiento de
enfermedades del tejido conjuntivo.
El manganeso juega un papel en la síntesis de
GAGs, colágeno y glucoproteínas que son constituyentes importantes
del cartílago y el hueso. El manganeso es importante para la
actividad enzimática de las glucosiltransferasas. Esta familia de
enzimas es responsable de la unión de azúcares con
glucosaminoglicanos, añadiendo azúcares a otras glucoproteínas,
añadiendo sulfato a aminoazúcares, convirtiendo los azúcares en
otros azúcares modificados y añadiendo azúcares a lípidos. Las
funciones enzimáticas de las glucosiltransferasas son importantes en
la síntesis del glucosaminoglicano (ácido hialurónico, sulfato de
condroitín, queratán sulfato, heparin sulfato y dermatán sulfato,
etc.), la síntesis del colágeno y en las funciones de muchas otras
glucoproteínas y glucolípidos.
El manganeso también juega un papel en la
síntesis de glucosaminoglicanos y glucoproteínas, que son
constituyentes importantes del cartílago y el hueso. Muchos
problemas reproductivos en caballos y anomalías esqueléticas en
yeguas han sido atribuidos a deficiencia de manganeso. [Current
Therapy in Equine Medicine, 2:404-403
(1987)].
La deficiencia de manganeso conduce a un
crecimiento anormal del hueso, articulaciones hinchadas y dilatadas
y tendones dislocados en humanos y animales. En humanos, las
deficiencias de manganeso se asocian también con pérdida ósea y
artritis. Los niveles de todos los glucosaminoglicanos se reducen en
los tejidos conjuntivos durante las deficiencias de manganeso,
agotándose en su mayoría los sulfatos de condroitín. Los organismos
deficientes en manganeso normalizan rápidamente la síntesis de
glucosaminoglicanos y de colágeno cuando se repone el
manganeso.
Aproximadamente el 40% del manganeso de la dieta
es absorbido por el tejido del cuerpo. El almacenamiento de
manganeso en el cuerpo es mínimo - en un momento dado sólo están
presentes 12 a 20 mg en el cuerpo. También se sabe que grandes
cantidades de calcio y fósforo en el intestino interfieren con la
absorción del manganeso. Las fuentes más ricas de la dieta son los
alimentos menos consumidos por el público general, como los cereales
y el pan integrales, los guisantes secos, las judías y los frutos
secos. La forma ascorbato del manganeso es preferida debido a la
alta biodisponibilidad y la necesidad de vitamina C (ácido
ascórbico) para la producción de colágeno. La vitamina C también
mejora la absorción del manganeso por el cuerpo.
Otros ingredientes opcionales en las
composiciones de la presente invención son los dadores de metilo o
cofactores dadores de metilo, como las vitaminas B_{12} y
B_{6}, el ácido fólico, la dimetilglicina, la trimetilglicina y
la betaína. Estos ingredientes aumentan la función de la SAM
actuando como cofactores en la metilación o estimulando la
producción de SAM endógena [Véase, p. ej., A. Barak et al.,
Alcoholism: Clin. And Exp. Res.,
17(3):552-555 (1993)]. Además, es probable
que estos compuestos falten en pacientes que sufren afecciones del
tejido conjuntivo. Por ejemplo, se estima que el 12% de la población
de edad avanzada de Estados Unidos sufre de deficiencia de vitamina
B_{12}, el grupo que con más probabilidad de sufrir afecciones del
tejido conjuntivo.
Una cantidad adecuada de vitamina B_{12}, por
ejemplo, tiene una importante influencia ambiental en la acumulación
de homocisteína que resulta del metabolismo de la SAM. En otras
palabras, los dadores de metilo o cofactores dadores de metilo,
como la vitamina B_{12} y las otras indicadas en el parágrafo
precedente, pueden reducir los niveles de homocisteína cuando se
administran solas y combinadas.
Se sabe que generalmente la vitamina B_{12}
funciona como un coenzima en reacciones bioquímicas tales como la
síntesis de ácido propiónico y de metionina. Evidencias recientes
sugieren que niveles elevados de homocisteína plasmática
incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares oclusivas.
Las cantidades adecuadas de vitamina B_{12} se consideran la
influencia ambiental más importante en la acumulación de
homocisteína innecesaria. [Joosten et al., Am. J. Clin.
Nutr., 58(4):468-76 (1993)]. Además,
también se entiende que la vitamina B_{12} puede jugar un papel en
la metilación del selenio. [Chen y Whanger, Tox. and Appl.
Pharm., 118:65-72 (1993)].
Específicamente, niveles elevados de vitamina B_{12} contribuyen
significativamente en la metilación del selenio y pueden reducir la
toxicidad global del selenio, previniendo su acumulación en los
tejidos [Chen y Whanger, citado arriba].
Varias publicaciones sugieren aportar cantidades
exógenas de glucosamina para eludir la etapa limitante de la
velocidad de la conversión de glucosa a glucosamina en las rutas que
producen PGs. Por ejemplo, la administración intravenosa de
glucosamina (un precursor de GAGs) y derivados de ésta se ha
publicado en la patente de Estados Unidos nº 3,232,836, concedida a
Carlozzi et al., para asistir en la curación de heridas en la
superficie del cuerpo. En la patente de Estados Unidos nº
3,682,076, concedida a Rovati, se revela el uso de glucosamina y
sales de la misma para el tratamiento de condiciones artríticas.
Finalmente, el uso de sales de glucosamina también se ha dado a
conocer para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto
gastrointestinal en la patente de Estados Unidos nº 4,006,224,
concedida a Pudden. In vitro, la glucosamina aumenta la
síntesis de colágeno y glucosaminoglicanos, la primera etapa en la
reparación del tejido conjuntivo, en los fibroblastos. In
vivo, la aplicación tópica de la glucosamina ha mejorado la
curación de heridas.
Varias publicaciones también sugieren, dando un
paso adelante en eludir la etapa limitante de velocidad de glucosa
a glucosalina, proporcionar cantidades exógenas de varios de los
azúcares modificados encontrados en GAGs para la producción de
proteoglicanos. Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº
3,6797,652 concedida a Rovati et al., se publica el uso de
N-acetilglucosamina para el tratamiento de
afecciones degenerativas de las articulaciones.
En otras publicaciones de las que estamos
enterados se enseña a ir un paso aún más adelante, eludiendo la
etapa limitante de velocidad de glucosa a glucosamina proporcionando
cantidades exógenas de los propios GAGs (con y sin varios de los
azúcares modificados). Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos
concedida a Furuhashi, se da a conocer un conservante para material
de injerto ocular, que incluye galactosa,
N-acetilglucosamina (un azúcar modificado
encontrado en los GAGs) y sulfato de condroitín (un GAG). En el
documento FR 2609397 también se presenta una combinación de
N-acetilglucosamina y sulfato de condroitín. En este
caso se indica que es útil para aumentar las reservas de energía de
los tejidos y las células. Adicionalmente, la patente de Estados
Unidos nº 4,486,416 concedida a Soll et al., publica un
método de protección de células endoteliales de la córnea expuestas
al trauma de la cirugía de implantación de lentes intraoculares al
administrar una cantidad preventivamente eficaz de condroitín
sulfato. También la patente de Estados Unidos nº 5,141,928 concedida
a Goldman publica la prevención y el tratamiento de heridas oculares
usando glucosaminoglican polisulfatos.
La patente de Estados Unidos nº 4,983,580
concedida a Gibson publica métodos para mejorar la curación de
incisiones en la córnea. Estos métodos incluyen la aplicación a la
incisión de una composición motora de la córnea, de fibronectina,
sulfato de condroitín y colágeno.
En la patente de Estados Unidos nº 4,801,619
concedida a Lindblad, se publica la administración
intra-articular de ácido hialurónico para el
tratamiento de la degeneración progresiva del cartílago causada por
la degradación de los proteoglicanos.
Se conoce el uso de PPS para tratar afecciones
del tejido conjuntivo. Por ejemplo, se ha demostrado que PPS,
cuando se administra intramuscularmente a 10 mg/kg, es eficaz para
controlar preventivamente la pérdida de proteoglicanos y la
degradación del cartílago articular en modelos de artritis en
conejos por inmovilización de las articulaciones de la rodilla.
[Golding y Ghosh, Current Therapeutics Res.,
33:173-184 (1983)]. En humanos, el PPS ha
demostrado reducir el dolor durante el movimiento de la
articulación, aumentar el rango de movimiento y reducir el dolor y
la fatiga cuando se inyecta intramuscularmente a una dosis de 100 mg
aproximadamente en días alternos durante un mes. [Engel, P. y
Juhran, W. Artzl. Praxis., 34(51):2010 (1982)].
El uso de una composición de SAM y selenio como
complemento nutritivo se publica en la solicitud de patente de
Estados Unidos nº 08/725,194 registrada por uno de los presentes
inventores e incorporada aquí por referencia. Además, uno de los
inventores de la presente invención ha mostrado, en la patente de
Estados Unidos nº 5,587,363 y el documento WO 94/22453, la
combinación de un aminoazúcar como la glucosamina y un
glucosaminoglicano, como el condroitín, para el tratamiento de las
enfermedades degenerativas de las articulaciones. Uno de los
presentes inventores también ha mostrado la inclusión opcional de
manganeso en una composición de un aminoazúcar y un
glucosaminoglicano en la patente de Estados Unidos nº 5,364,845.
Por consiguiente, se puede ver que continúa
habiendo necesidad de composiciones que incluyan componentes
analgésicos, anti-inflamatorios y antidepresivos,
así como componentes que proporcionen los bloques constructivos para
la producción de tejido conjuntivo en humanos y que también
protejan contra la degradación de este tejido.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar una composición para la protección y
reparación y para reducir la inflamación del tejido conjuntivo en
humanos y animales.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones que contienen compuestos tipo GAG, tales
como PPS, PPS sódico, PPS cálcico, y un aminoazúcar, como
glucosamina, para facilitar la protección, la reparación y la
reducción de la inflamación del tejido conjuntivo en humanos y
animales.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar composiciones que contienen
S-adenosilmetionina, un aminoazúcar o sales del
mismo y compuestos tipo GAG o fragmentos de ellos para facilitar la
protección, la reparación y la reducción de la inflamación del
tejido conjuntivo en humanos y animales.
Otro objeto es proporcionar opcionalmente
manganeso a cualquiera de estas composiciones para humanos y
animales.
Otro objeto más es proporcionar opcionalmente
dadores de metilo o cofactores dadores de metilo, tales como las
vitaminas B_{12} y B_{6}, ácido fólico, dimetilglicina,
trimetilglicina y betaína, a cualquiera de estas composiciones de
la presente invención para humanos y animales si así se desea.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar métodos para la administración de estas
composiciones.
Estos y otros objetos de la presente invención
se volverán evidentes después de la lectura de la siguiente
descripción detallada y los ejemplos.
Fig: 1 es una secuencia para la biosíntesis de
hexosaminas.
Fig: 2 es un diagrama esquemático que ilustra la
ruta biológica a través de la cuál la composición de la presente
invención colabora en la protección y reparación del tejido
conjuntivo.
Fig: 3 es una ampliación de una parte del
diagrama de la Fig. 2.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición para la protección, el tratamiento o la
reparación del tejido conjuntivo o para la reducción de la
inflamación en éste, comprendiendo dicha composición
a) una aminoazúcar o una sal del mismo o mezclas
de ellos; y
b) pentosán polisulfato (PPS) o una sal del
mismo o mezclas de ellos.
El manganeso, preferiblemente las sales de
manganeso, se puede incluir de forma opcional en estas
composiciones. Además, otros ingredientes opcionales incluyen
dadores de metilo o cofactores dadores de metilo, tales como las
vitaminas B_{12} y B_{6}, ácido fólico, dimetilglicina,
trimetilglicina y betaína. La composición puede actuar para cumplir
varias funciones, incluyendo evitar la etapa limitante de la
velocidad de glucosa a glucosamina en la producción natural de
proteoglicanos en humanos y animales, y produciendo cantidades
adicionales de colágeno y proteoglicanos para el uso en la
reparación del tejido conjuntivo dañado. Además, la inflamación del
tejido conjuntivo se puede reducir mediante las composiciones de la
invención. Las composiciones de la presente invención pueden
conseguir estas funciones directamente o a través de rutas
indirectas - es decir, a través de su efecto en otros componentes
en el sistema vivo que a su vez pueden aumentar la síntesis de
tejido conjuntivo o reducir la inflamación.
Los componentes principales de las composiciones
de la presente invención (es decir, el aminoazúcar y el PPS o una
sal de ellos y otros componentes opcionales) se han definido aquí en
términos generales y el alcance de la presente invención pretende
cubrir los componentes como se definen aquí y los equivalentes
importantes de ellos.
El componente aminoazúcar de las composiciones
de la presente invención puede comprender aminoazúcares naturales,
sintéticos o semi-sintéticos, incluyendo pero sin
limitarse a ellos, glucosamina, clorhidrato de glucosamina,
galactosamina, sulfato de glucosamina,
N-acetilglucosamina y fragmentos, sales y mezclas de
ellos. Además, el término aminoazúcar también se usa aquí para
abarcar aminoazúcares que pueden haberse modificado químicamente
pero manteniendo aún su función. Dichas modificaciones químicas
incluyen sin limitar, esterificación, sulfatación, polisulfatación,
acetilación y metilación. Además, se contempla que el término
aminoazúcar se pueda extender a cualquier composición de
importancia que no sea sustancialmente diferente del aminoazúcar
como se describe arriba.
Además de PPS, las composiciones pueden incluir
un componente glucosaminoglicano ("GAG") adicional, que puede
comprender GAGs naturales, sintéticos o semisintéticos o precursores
de GAG, incluyendo ácido hialurónico y fragmentos, sales y mezclas
de ellos.
Las sales de PPS preferidas son los derivados de
calcio de PPS y PPS sódico. Por consiguiente, PPS es un compuesto
tipo GAG preferido que se puede usar en las composiciones de la
presente invención.
Cuando S-adenosilmetionina
("SAM") está presente en las composiciones de la presente
invención, puede comprender SAM natural, sintética o
semi-sintética o precursores de SAM, incluyendo sin
limitar, SAM y fragmentos, sales y mezclas de ellos. Además, el
término SAM como se usa aquí también abarca formas de SAM que han
sido alteradas químicamente pero mantienen su función. Dichas
modificaciones incluyen sin limitar, esterificación, sulfatación,
polisulfatación y metilación. Además, se pretende que el término SAM
se pueda extender a cualquier composición de interés que no sea
esencialmente diferente de la SAM descrita arriba, que cumple la
función de SAM - es decir, funciona como dador de metilo.
En una realización preferida, la composición de
la presente invención incluye un aminoazúcar, tal como la
glucosamina (preferiblemente en forma de sal) y PPS, PPS sódico y
PPS cálcico. Las composiciones pueden incluir manganeso
opcionalmente. Una forma de manganeso preferida en dichas
composiciones es una sal de manganeso, como el ascorbato de
manganeso, porque el ascorbato es una forma soluble de manganeso que
también proporciona ácido ascórbico, una sustancia necesaria para
la síntesis del colágeno. Sin embargo, se pueden usar opcionalmente
otras sales de manganeso, como por ejemplo sulfato o gluconato. Cada
una de estas composiciones puede contener opcionalmente uno o
varios dadores de metilo o cofactores dadores de metilo,
seleccionados del grupo consistente en las vitaminas B_{12} y
B_{6}, ácido fólico, dimetilglicina, trimetilglicina y
betaína.
Alternativamente, las composiciones de la
presente invención pueden incluir un GAG no sulfatado. Por ejemplo,
se contempla que el ácido hialurónico (un GAG no sulfatado) y PPS se
puedan combinar para formar una composición de la presente
invención.
En referencia a las Figs. 2 y 3, la ruta
biosintética para la producción de tejido conjuntivo que está
afectada por el método de la presente invención por virtud de los
componentes de la composición de la presente invención que ayudan
en la reparación del tejido conjuntivo, funciona como se describe en
la anterior sección de antecedentes de esta solicitud.
En una realización preferible, el aminoazúcar
glucosamina es la base de la composición, proporcionando el
sustrato primario para la síntesis del colágeno y del proteoglicano.
La glucosamina es el sustrato preferido para la síntesis del
proteoglicano, incluyendo sulfatos de condroitín y ácido
hialurónico. La glucosamina está preferiblemente en forma salina,
para de este modo facilitar su administración y absorción por
humanos y animales. Las formas salinas preferidas son el
clorhidrato de glucosamina, el sulfato de glucosamina y la
N-acetilglucosamina.
La administración de una realización preferida
de la composición de la presente invención proporciona al organismo
humano o animal cantidades exógenas de SAM, un aminoazúcar o sales
del mismo y un glucosaminoglicano o un compuesto tipo
glucosaminoglicano o fragmentos del mismo. Si se desea, las
composiciones de la presente invención pueden incluir dadores de
metilo o cofactores dadores de metilo, como las vitaminas B_{12} y
B_{6}, el ácido fólico, la dimetilglicina, la trimetilglicina y
la betaína.
La glucosamina exógena proporcionada por la
composición de la presente invención se convierte en proteoglicanos,
como se observa en la Fig. 2 y como se describe arriba.
En el caso anterior, la glucosamina se puede
convertir con ayuda de manganeso directamente en GAG, incluyendo
ácido hialurónico (que es 50% glucosamina y que forma el esqueleto
de los proteoglicanos). Esta proteína núcleo se une entonces al
ácido hialurónico vía la proteína de unión, como se ve en la Fig.
3.
En el último caso, los aminoácidos libres, con
la ayuda de cofactores de manganeso y zinc (y ácido ascórbico o
vitamina C), se convierten en protocolágeno. El protocolágeno se
convierte entonces en colágeno con la ayuda de los cofactores de
cobre o hierro y la vitamina C (ácido ascórbico) y quelatos de
sulfato.
Una realización preferida de la composición de
la presente invención contiene SAM, glucosamina y PPS, PPS sódico y
PPS cálcico y mezclas y fragmentos de ellos y también estimula de
forma ventajosa la síntesis de colágeno y glucosaminoglicanos o
mucopolisacáridos (GAGs), incluyendo el ácido hialurónico,
proporcionando así una función natural de reparación del tejido.
Esta composición proporciona la función superior de reparación del
tejido conjuntivo de la glucosamina, los beneficios arriba descritos
de SAM y los beneficios arriba descritos de los PPS, PPS de sodio y
PPS de calcio. Los PPS, PPS de sodio y PPS de calcio también operan
con SAM y glucosamina en la inhibición los enzimas degradativos
sinoviales. Los PPS, PPS de sodio y PPS de calcio también
contribuyen directamente a la mezcla de GAGs del tejido
cartilaginoso. El manganeso proporciona un beneficio adicional si
existe una deficiencia de minerales. Como con las composiciones
descritas arriba, los dadores de metilo o cofactores dadores de
metilo, como las vitaminas B_{12} y B_{6}, el ácido fólico, la
dimetilglicina, la trimetilglicina y la betaína, se puede incluir
opcionalmente en estas composiciones para ayudar a mejorar la
mutilación y de este modo convertir la homocisteína en metionina.
Así, la reparación del tejido se puede llevar a cabo, en el
contexto del tratamiento y la reparación de tejido conjuntivo y el
tratamiento de condiciones artríticas, en casi todas las áreas del
cuerpo, tanto humano como animal.
Otra realización preferida de la composición de
la invención reivindicada supone la combinación de GAGs o
compuestos tipo GAG sobresulfatados, como PPS, PPS de sodio y PPS de
calcio, y un aminoazúcar, como la glucosamina. Cada uno de estos
compuestos funciona como se describe arriba. La adición opcional de
manganeso proporciona un beneficio adicional si existe una
deficiencia del mineral o si, de otro modo, se desea.
En el método presente para la protección,
tratamiento y reparación y para la reducción de la inflamación del
tejido conjuntivo en humanos y animales, se pueden administrar a
humanos y animales composiciones preferidas que comprenden
cantidades de SAM en combinación con glucosamina incluyendo sales de
las mismos en combinación con PPS, PPS sódico y PPS cálcico o
fragmentos de ellos, o cantidades de SAM y PPS, PPS sódico y PPS
cálcico o fragmentos de ellos en combinación con glucosamina
incluyendo sales de ésta.
Las sales de manganeso se pueden incluir
opcionalmente en cada composición en casos donde exista una
deficiencia de manganeso. Los dadores de metilo o cofactores
dadores de metilo, como las vitaminas B_{12} y B_{6}, el ácido
fólico, la dimetilglicina, la trimetilglicina y la betaína también
se pueden incluir opcionalmente en estas composiciones.
Las composiciones de la presente invención se
administran para mejorar la reparación del tejido, incluyendo la
reparación del cartílago y la protección y tratamiento de
condiciones artríticas, así como de lesiones del tejido conjuntivo
en humanos y animales. El efecto antidepresivo de SAM puede ayudar a
aliviar la carga de la enfermedad en algunos pacientes, mejorando
así su calidad de vida. Este efecto, así como el efecto analgésico
y anti-inflamatorio de SAM, que ayudará a aliviar el
dolor asociado con las condiciones artríticas, puede ayudar a
eliminar impedimentos a la actividad física. A su vez, niveles
elevados de actividad física pueden aportar las fuerzas de carga y
descarga necesarias para la regeneración del cartílago articular.
Los suplementos con glucosamina, con su papel condroprotector,
ayudan así a asegurar que las materias primas están disponibles
para soportar el aumento de regeneración del cartílago. Se cree que
las composiciones de la presente invención también juegan un papel
en la condromodulación, la condroestabilización y la
condrometabolización.
La dosis de SAM en los suplementos nutritivos de
la presente invención se encuentra entre unos 5 mg a unos 5000 mg
en humanos y animales pequeños, y de unos 2 mg a unos 20000 mg en
animales grandes (p. ej., equinos). La dosis de glucosamina en los
suplementos nutritivos de la presente invención se encuentra entre
unos 50 mg a unos 5000 mg en humanos y animales pequeños, y de unos
250 mg a unos 40000 mg en animales grandes (p. ej., equinos).
La dosis de PPS, PPS sódico y PPS cálcico en los
suplementos nutritivos de la presente invención se encuentra entre
unos 15 mg a unos 5000 mg en humanos y animales pequeños, y de unos
100 mg a unos 30000 mg en animales grandes. Cuando se incluye en
las composiciones de la presente invención, el manganeso puede estar
presente opcionalmente en el intervalo entre unos 2 mg a unos 75 mg
en humanos y animales pequeños, y de unos 10 mg a unos 500 mg en
animales grandes. El componente ascorbato del ascorbato de manganeso
puede estar en el intervalo entre unos 10 mg a unos 500 mg en
humanos y animales pequeños, y de unos 50 mg a unos 2500 mg en
animales grandes. Cuando se incluyen en las composiciones de la
presente invención, los dadores de metilo o cofactores dadores de
metilo como las vitaminas B_{12} y B_{6}, el ácido fólico, la
dimetilglicina, la trimetilglicina y la betaína pueden estar
presentes en el intervalo
entre unos 0,1 mg a unos 5 g en humanos y animales pequeños, y de unos 1 mg a unos 50 g en animales grandes.
entre unos 0,1 mg a unos 5 g en humanos y animales pequeños, y de unos 1 mg a unos 50 g en animales grandes.
Como realización preferida, una dosis de las
composiciones de suplementos nutritivos de la presente invención
pueden consistir en una o varias cápsulas o comprimidos para el
consumo oral de humanos o animales pequeños. En dicha realización,
el peso preferido de la dosis se encuentra entre unos 5 mg a unos
5000 mg y preferiblemente unos 2500 mg. La dosis se puede
administrar en una forma de dosificación diaria única en la que
están presentes todos los componentes, p. ej., una cápsula o
comprimido de preferiblemente 2500 mg. La dosis también se puede
administrar en más de una forma de dosificación en la que cada forma
de dosificación contiene al menos un componente. Cuando se
administra una sola dosis en más de una forma de dosificación, las
formas de dosificación múltiples se pueden
co-administrar como una sola dosis. Así, por
ejemplo, una sola dosis puede estar comprendida por una forma de
dosificación de SAM co-administrada con una forma de
dosificación de sales de glucosamina y condroitín.
Alternativamente, las composiciones de
suplementos nutritivos de la presente invención se pueden
administrar más de una vez al día. Así, por ejemplo, las
composiciones de suplementos nutritivos de la presente invención
pueden encontrarse en forma de una forma de dosificación oral de
1250 mg administrada dos veces al día o 833 mg administrada tres
veces al día. El número de administraciones diarias dependerá de las
necesidades del receptor humano o animal. Diferentes afecciones y
lesiones del tejido conjuntivo requieren cantidades diferentes de
las composiciones de la presente invención. Con respecto a esto, se
pueden administrar varias dosis dependiendo de las necesidades
particulares del humano o animal.
Alternativamente, y de uso particular en
animales grandes, las composiciones de la presente invención se
pueden administrar, por ejemplo, en forma de bolas. Dicha
administración puede tomar la forma, por ejemplo, de una cucharada
que contiene aproximadamente 1800 mg de glucosamina, aproximadamente
600 mg de sales de condroitín, aproximadamente 16 mg de manganeso
(cuando se incluye en la forma de ascorbato de manganeso) y
aproximadamente 104 mg de ascorbato (cuando se incluye en la forma
de ascorbato de manganeso).
Estas preparaciones se pueden hacer por métodos
convencionales. Por ejemplo, para preparar las composiciones de la
invención, los ingredientes arriba descritos se combinan como el
principio activo en mezcla íntima con un excipiente adecuado según
las técnicas de composición convencionales. Este excipiente puede
tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, p. ej., oral,
inyectable, sublingual, nasal, gutural, rectal, transdérmica o
parenteral.
En la preparación de composiciones en la forma
de dosificación oral se puede emplear cualquier medio farmacéutico.
Para preparaciones orales líquidas (p. ej., suspensiones, elixires y
soluciones) se pueden usar medios que contienen, por ejemplo, agua,
aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes
colorantes y similares. Los excipientes como almidones, azúcares,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes desintegrantes y similares se pueden usar para preparar
sólidos orales (p. ej., polvos, cápsulas, píldoras, comprimidos
oblongos, comprimidos, granulados
micro-encapsulados,
micro-comprimidos, granulados recubiertos y
comprimidos para chupar). Las cápsulas o comprimidos son la forma de
dosificación oral preferida. También se pueden usar formas de
liberación controlada. Por su facilidad de administración,
comprimidos para chupar, comprimidos, píldoras, comprimidos
oblongos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden
recubrir con azúcar o con recubrimiento entérico mediante las
técnicas estándar. Las composiciones de la presente invención
pueden estar en forma de una o varias de estas formas de
dosificación oral -es decir, una dosis individual puede encontrarse
en formas múltiples.
Para productos parenterales, el excipiente
comprende normalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros
ingredientes, p. ej., para ayudar a la solubilidad o con finalidad
de conservación. También se pueden preparar suspensiones
inyectables, en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares.
Habiendo discutido la composición de la presente
invención, ésta se percibirá más claramente y se entenderá mejor a
partir de los ejemplos específicos siguientes que pretenden
proporcionar ejemplos de las realizaciones preferidas y no limitan
la presente invención. Además, como se indica arriba, los
componentes preferidos descritos en estos ejemplos pueden ser
reemplazados o complementados con cualquiera de los componentes de
las composiciones de la invención descritas arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de la presente invención se
realiza en una o varias cápsulas para la administración oral en
humanos y animales pequeños. En una realización preferida, cada
dosis contiene:
SAM 5-5000 mg
Glucosamina 50-5000 mg
PPS 15-5000 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Para las situaciones en que se desea
complementación de manganeso, se añade una sal de manganeso a la
composición del Ejemplo 1, de manera que cada dosis contiene:
SAM 5-5000 mg
Glucosamina 50-5000 mg
PPS 15-5000 mg
Manganeso (como ascorbato) 2-75
mg
Ascorbato (como ascorbato de manganeso)
10-500 mg
Para animales más grandes, como los caballos, la
composición del Ejemplo 1 se administra en forma de bolas
rellenas.
SAM 2-20000 mg
Glucosamina 250-40000 mg
PPS 100-30000 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Para esas situaciones en que se desea
complementación de manganeso, se pueden añadir sales de manganeso a
la composición del Ejemplo 3, de manera que cada dosis contiene:
SAM 2-20000 mg
Glucosamina 250-40000 mg
PPS 100-30000 mg
Manganeso (como ascorbato)
10-500 mg
Ascorbato (como ascorbato de manganeso)
50-2500 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Para esas situaciones en que se desean dadores
de metilo o cofactores dadores de metilo, dichos compuestos se
pueden añadir a la composición del Ejemplo 1, de manera que cada
dosis contiene:
SAM 5-5000 mg
Glucosamina 50-5000 mg
PPS 15-5000 mg
Vitamina B_{12} 0,1-10 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Para esas situaciones en que se desea
complementación de manganeso, se añade una sal de manganeso a la
composición del Ejemplo 5, de manera que cada dosis contiene:
SAM 5-5000 mg
Glucosamina 50-5000 mg
PPS 15-5000 mg
Manganeso (como ascorbato) 2-75
mg
Ascorbato (como ascorbato de manganeso)
10-500 mg
Vitamina B_{12} 0,1-10 mg
\newpage
Para animales más grandes, como los caballos, la
composición del Ejemplo 5 se administra en forma de bolas
rellenas.
SAM 2-20000 mg
Glucosamina 250-40000 mg
PPS 100-30000 mg
Vitamina B_{12} 1-100 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Para esas situaciones en que se desea
complementación de manganeso, se pueden añadir sales de manganeso a
la composición del Ejemplo 7, de manera que cada dosis contiene:
SAM 2-20000 mg
Glucosamina 250-40000 mg
PPS 100-30000 mg
Manganeso (como ascorbato)
10-500 mg
Ascorbato (como ascorbato de manganeso)
50-2500 mg
Vitamina B_{12} 1-100 mg
Claims (13)
1. Una composición para la protección, el
tratamiento o la reparación del tejido conjuntivo o para la
reducción de la inflamación del mismo, comprendiendo dicha
composición:
a) un aminoazúcar o una sal del mismo o mezclas
de ellos; y
b) polisulfato de pentosán (PPS) o una sal del
mismo o mezclas de ellos.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el aminoazúcar es glucosamina,
clorhidrato de glucosamina, sulfato de glucosamina,
N-acetilglucosamina o galactosamina.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la sal de
polisulfato de pentosán es PPS sódico o PPS cálcico.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un
glucosaminoglicano no sulfatado.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el glucosaminoglicano es ácido
hialurónico.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, que incluye además
S-adenosilmetionina (SAM).
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además manganeso o una
sal del mismo.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, que comprende ascorbato de manganeso.
9. El uso de una composición como la
reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la
preparación de un agente para la protección, tratamiento o
reparación del tejido conjuntivo o para la reducción de la
inflamación del mismo.
10. El uso que se reivindica en la
reivindicación 9, en el que el agente se propone para el tratamiento
de humanos o animales pequeños y comprende el aminoazúcar en una
cantidad de 50 a 5000 mg.
11. El uso que se reivindica en la
reivindicación 9, en el que el agente se propone para el tratamiento
de animales grandes y comprende el aminoazúcar en una cantidad de
250 a 40000 mg.
12. El uso que se reivindica en la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el agente se
propone para el tratamiento de humanos y animales pequeños y
comprende PPS o una sal del mismo en una cantidad de 15 a 5000
mg.
13. El uso que se reivindica en la
reivindicación 9 o la reivindicación 11, en el que el agente se
propone para el tratamiento de animales grandes y comprende PPS o
una sal del mismo en una cantidad de 100 a 30000 mg.
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