ES2856930T3 - Composición para el tratamiento de afecciones articulares - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende: a) ácido hialurónico como compuesto (A) o sales de este, y/o células autólogas reprogramadas para sintetizar y secretar un compuesto (A), y b) des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero que presenta de 1 a 5 residuos de aminoácidos ausentes en el N-terminal.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para el tratamiento de afecciones articulares
Campo de la invención
[0001] La invención se refiere a una composición y métodos para mejorar la estabilidad intraarticular de los polisacáridos o derivados de estos, y/o para prolongar los efectos de los polisacáridos intraarticulares o derivados de estos. La invención se refiere también a una composición y métodos para tratar las articulaciones que lo necesiten. La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de dicha composición.
Antecedentes de la invención
[0002] El cartílago articular y el fluido sinovial sanos son elementos funcionales esenciales de las articulaciones que disipan repetidamente las fuerzas biomecánicas que oscilan entre 3 veces el peso corporal (al caminar) y 20 veces el peso corporal (al saltar). Los factores de estrés mecánicos, como las fuerzas y la compresión del ejercicio con carga de peso, suponen una agresión continua para la integridad y la funcionalidad biomecánica del líquido sinovial y su capacidad para promover la salud del cartílago articular y el sinovio.
[0003] El cartílago articular y el sinovio son más o menos susceptibles a los cambios degenerativos debido al equilibrio entre la síntesis, la degradación y la remodelación de las macromoléculas esenciales por los condrocitos, los sinoviocitos y las células inmunes. Estas células regulan el recambio de las macromoléculas esenciales mediante cascadas de citocinas y factores de crecimiento autoparacrino. El líquido sinovial y el cartílago resultantes mantienen la funcionalidad articular.
[0004] Las lesiones del cartílago articular debidas a un líquido sinovial y/o a un cartílago biomecánicamente inferiores que no pueden disipar adecuadamente los factores de estrés físico y las secuelas a largo plazo de estas lesiones son una causa importante de discapacidad y de costes médicos o veterinarios. Se han documentado daños en el cartílago en hasta el 61,5 % de las artroscopias realizadas por síntomas en la rodilla y en Estados Unidos se realizan anualmente unas 41 000 intervenciones quirúrgicas para reparar defectos cartilaginosos. Los problemas articulares son muy comunes en los animales domésticos, especialmente en perros y caballos. En los caballos, la cojera debida a problemas articulares ha demostrado ser la causa más común de eutanasia o muerte en algunas poblaciones equinas. En los caballos y perros utilizados para trabajos atléticos rápidos, las lesiones articulares y la posterior osteoartritis son extremadamente comunes, y constituyen una de las principales razones por las que los caballos/perros no pueden competir o entrenar. La obesidad también es un factor de riesgo importante que provoca un estrés físico extraordinario que el líquido sinovial y el cartílago articular deben disipar en las articulaciones de los seres humanos y de los animales de compañía, como los perros y los gatos.
[0005] Existen varias terapias para las afecciones en las que el cartílago articular ya ha sufrido daños, como desgarros u osteoartritis. Se dirigen a proporcionar un alivio sintomático reduciendo la inflamación (esteroides y AINE), asegurando un amplio suministro dietético de componentes del líquido sinovial/cartílago articular, sustituyendo el líquido sinovial por formulaciones de polisacáridos y, más recientemente, acondicionando el líquido sinovial y el cartílago mediante terapias de trasplante de células autólogas. Los antiinflamatorios (independientemente de la vía de administración) son eficaces para reducir los síntomas de los daños articulares, pero no tratan las patologías, los daños o las afecciones subyacentes y no promueven la reparación de las estructuras articulares. Los antiinflamatorios también deben administrarse repetidamente para mantener cualquier efecto clínico y están prohibidos como potenciadores del rendimiento en las competiciones de humanos, caballos y perros.
[0006] Los tratamientos con polisacáridos formulados se limitan a las fórmulas orales e inyectables de glucosamina (GN), sulfato de condroitina (CS), carbohidratos polisulfatados (pentosano polisulfato sódico - PPS) o ácido hialurónico (HA), que se comercializan como tratamientos que proporcionarán a la articulación componentes de la matriz cartilaginosa fácilmente disponibles o que proporcionan viscosuplementación a las articulaciones.
[0007] Las terapias de polisacáridos administradas por vía oral deben tomarse a diario y demuestran el efecto clínico más débil. Las fórmulas inyectables administradas por vía intravenosa, intramuscular o intraarticular suelen variar en la duración de su efecto y oscilan entre 1 y 12 semanas. Esto requiere administraciones repetidas, lo que conlleva el riesgo de daños físicos en la articulación o infección.
[0008] Para todos los tratamientos de viscosuplementación se requiere una inyección intraarticular, y se considera que los productos de mayor masa molecular suelen tener un efecto clínico superior durante más tiempo, pero el grado del efecto, la fuerza de la correlación y la seguridad del HA de masa molecular cada vez mayor no se han demostrado en estudios clínicos en humanos, caballos o perros.
[0009] El documento WO 00/37124 da a conocer composiciones que comprenden ácido hialurónico reticulado para el tratamiento de daños en el cartílago, dichas composiciones comprendiendo además posiblemente IGF.
[0010] Las terapias de trasplante de células autólogas son un fenómeno reciente en el que las células se extraen de un animal y se reprograman utilizando péptidos/productos químicos de señalización celular para lograr un fenotipo específico,
por ejemplo, la producción de HA para mejorar la producción del líquido sinovial o de los componentes del cartílago, por ejemplo, colágeno tipo II. Los beneficios de estos tratamientos dependen totalmente de la longevidad de los componentes que las células autólogas han sido programadas para sintetizar.
[0011] Estudios recientes han demostrado que los productos o fragmentos de descomposición del ácido hialurónico pueden tener un efecto nocivo en el cartílago articular, por lo que las nuevas formas de estabilizar o prolongar los beneficios del HA inyectado en las articulaciones reducirán las agresiones fisiológicas al cartílago/sinovio y prolongarán el efecto de viscosuplementación y los beneficios clínicos de este tratamiento.
[0012] Por lo tanto, es necesario mejorar las composiciones utilizadas en la viscosuplementación de las articulaciones.
Sumario de la invención
[0013] En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición. Dicha composición comprende:
a) ácido hialurónico como compuesto (A), derivados reticulados de este y/o células autólogas reprogramadas para sintetizar y secretar un compuesto (A), y
b) des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal o se realiza una sustitución de aminoácidos en los residuos de aminoácidos nativos 1-5.
[0014] Se observó un aumento inesperado de la duración del efecto clínico en caballos tratados con inyecciones intraarticulares de dicha composición según la presente invención. La técnica anterior relevante no permite este efecto porque el análogo tiene una vida media muy corta en los mamíferos, de <30 minutos (Ballard, 1996), y el análogo no reduce el catabolismo de los proteoglicanos (Morales, 2007). Los caballos a los que se les inyectó esta combinación fueron sorprendentemente normales desde el punto de vista clínico durante mucho más tiempo que los caballos a los que se les inyectó sólo ácido hialurónico. Una composición según el primer modo realización de la invención también puede prolongar y/o mejorar significativamente los efectos clínicos de la viscosuplementación con ácido hialurónico en las articulaciones.
[0015] En un modo de realización preferido, el compuesto (A) es un compuesto reticulado. En un modo de realización más preferido, el compuesto (A) es al menos parcialmente DVS (divinilsulfona) reticulada con des(1 -3)-IGF-I como análogo del IGF-1 de mamífero.
[0016] En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades del cartílago articular. Dicha composición comprende:
a) ácido hialurónico como compuesto (A) y/o células autólogas reprogramadas para sintetizar y secretar un compuesto (A), y
b) des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal o se realiza una sustitución de aminoácidos en los residuos de aminoácidos nativos 1-5.
[0017] En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de las composiciones según la presente invención. Dicho proceso comprende las etapas consistentes en:
(a) hacer reaccionar divinilsulfona con un compuesto (A) a un pH que oscila entre 8 y 11 utilizando una relación molar de divinilsulfona con respecto a compuesto (A) entre un 1 % y un 10 %; y
(b) añadir des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero a una concentración máxima de análogo de 1 mg por milímetro de solución obtenida en la etapa (a).
[0018] Se descubrió sorprendentemente que dicho análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero según la presente invención puede aumentar la duración del efecto de viscosuplementación del compuesto (A) en la articulación una vez administrado. Además, se descubrió sorprendentemente que dicho análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero según la presente invención puede aumentar la duración de la vida útil del compuesto (A) en la articulación administrada. Esto se ha observado en concreto con el ácido hialurónico reticulado como compuesto (A). Se ha demostrado que los productos de descomposición del compuesto (A) o sus fragmentos afectan negativamente al metabolismo y la salud de los condrocitos y sinoviocitos. A pesar de la vida media muy corta del análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, se prolongó inesperadamente el tiempo en que el compuesto (A) es clínicamente beneficioso para la articulación tras su administración. Por lo tanto, este producto es superior a los productos disponibles actualmente y reduce la frecuencia de la repetición de las inyecciones intraarticulares y el dolor/los riesgos asociados a esta vía de administración o la necesidad de terapias más invasivas.
Descripción detallada de la invención
[0019] A los efectos de la presente memoria, se entenderá claramente que la palabra «que comprende» significa «que incluye sin carácter limitativo», y que la palabra «comprende» tiene un significado correspondiente.
[0020] Una articulación sinovial es una articulación que se mueve libremente en la que las superficies óseas contiguas están cubiertas por cartílago hialino (cartílago articular), y conectadas por una cápsula de tejido conectivo fibroso revestida de una membrana sinovial; el líquido sinovial, que lubrica y protege el cartílago articular, está contenido en la cavidad sinovial que está rodeada por la membrana sinovial y la cápsula articular. Las articulaciones sinoviales incluyen la cadera, la rodilla, el codo, el hombro, el tobillo y la muñeca.
[0021] Por «articulación» se entiende toda la articulación sinovial, es decir, la cápsula articular, la membrana sinovial, el líquido sinovial, el cartílago articular y las estructuras accesorias como el menisco en la articulación de la rodilla. «Acondicionar el líquido sinovial» significa modificar sus propiedades biomecánicas aumentando la estabilidad y el efecto protector de la viscosuplementación, lo que a su vez reduce el riesgo de daños en las articulaciones.
[0022] Los efectos adversos del ejercicio intenso con carga de peso en las articulaciones incluyen, sin carácter limitativo, un mayor riesgo de traumatismos, una mayor tensión por fricción en el cartílago, lesiones por carga de impacto, daños a largo plazo causados por el desgaste y un mayor riesgo de osteoartritis.
[0023] Los factores de crecimiento de tipo insulínico (IGF) son proteínas que tienen una gran similitud de secuencia con la insulina. Forman parte de un sistema complejo conocido como el «eje» IGF a través del cual las células se comunican con su entorno fisiológico. El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación de la hormona del crecimiento, pero también es secretado por varios tipos de células, incluidos los sinoviocitos y los condrocitos en las articulaciones, con el fin de estimular las actividades autocrinas/paracrinas. Se ha demostrado que el eje IGF está implicado en la promoción de la proliferación celular y la inhibición de la muerte celular (apoptosis). Entre los factores que se sabe que causan variaciones en los niveles de la hormona del crecimiento y del IGF-I en la circulación se encuentran el origen étnico, la composición genética individual, la hora del día, la edad, el sexo, el estado de ejercicio, los niveles de estrés, la genética, el nivel de nutrición y el índice de masa corporal, el estado de la enfermedad, el estado de los estrógenos y la ingesta de xenobióticos.
[0024] Los términos «fragmento», «análogo» y «derivado» del IGF se refieren a una molécula que conserva algunos elementos y pierde algunos elementos de la misma función o actividad biológica que el IGF, es decir, análogos o derivados del IGF humano en los que la secuencia del IGF natural incluye adiciones, deleciones o sustituciones por otro aminoácido o un análogo de aminoácido, siempre que se conserve la actividad biológica del IGF. Por lo tanto, un análogo incluye una proproteína que puede activarse mediante la escisión de la porción de proproteína para producir un polipéptido maduro activo.
[0025] Un análogo del factor de crecimiento insulínico 1 es un fragmento, análogo o derivado del IGF-I o un imitador químico del IGF-I que tiene una capacidad equivalente o superior para unirse y estimular el receptor de IGF-I tipo I y una capacidad disminuida para unirse a las proteínas de unión al IGF (IGFBP, por sus siglas en inglés) en comparación con la del IGF-I nativo. Los agentes de IGF adecuados para su uso en la presente invención pueden identificarse fácilmente utilizando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la capacidad de una molécula candidata dada para unirse y estimular el receptor del IGF-I tipo I puede medirse mediante el método de Forbes et al. (2002). La capacidad de una molécula candidata dada para unirse a las IGFBP puede medirse mediante el método de Szabo et al. (1988).
[0026] Des(1-3)IGF-I es una variante natural del IGF-I, una forma truncada del IGF-I en la que el tripéptido N-terminal, glicina-prolina-glutamina, está ausente. Se encuentra en los tejidos y en los fluidos biológicos, probablemente como resultado de la escisión por proteasas postraduccionales de la secuencia del IGF-I maduro circulante. Esto reducirá la probabilidad de que sea inmunogénico y genere una respuesta inflamatoria una vez inyectado en las articulaciones. El des(1 -3)IGF-I es aproximadamente 5-10 veces más potente que el IGF-I en la mayoría de los ensayos in vitro, pero no en todos, por ejemplo, estimula la síntesis de proteínas o de ADN e inhibe la descomposición de proteínas a concentraciones entre el 10 % y el 20 % de las requeridas con el IGF-I (Francis et al., 1988a, 1988b; Ballard et al., 1987). La mayor potencia se debe a una menor afinidad con las IGFBP, lo que también aumenta su tasa de eliminación del organismo (Ballard et al., 1996). Por lo tanto, la capacidad del des(1-3)IGF-I de aumentar significativamente la duración de un efecto clínico inducido por una administración intraarticular única o infrecuente es inesperada. En los condrocitos, el des(1-3)IGF-I es más potente a concentraciones más bajas que el IGF-I para estimular la incorporación de proteoglicanos recién sintetizados en la capa celular; 3 veces con el des(1-3)IGF-I en comparación con 2 veces para el IGF-I (Sunic et al., 1995). El des(1 -3)IGF-I también fue más eficaz que el IGF-I para estimular la síntesis de proteoglicanos en porciones de cartílago cultivadas, pero fue ineficaz para reducir el catabolismo de los proteoglicanos (Morales, 2007), un proceso clave en la degeneración de las estructuras articulares. A pesar de sus efectos in vitro, ningún estudio in vivo ha evaluado la eficacia del des(1-3)IGF-I para prolongar la funcionalidad biomecánica de dichos compuestos (A) y la duración del efecto de viscosuplementación. Además, hasta ahora, ningún estudio ha evaluado la eficacia del des(1-3)IGF-I para prolongar la duración del efecto de los tratamientos de viscosuplementación in vivo.
[0027] R3 IGF-I es un análogo recombinante del IGF-I humano en el que se produce una sustitución de Arg por Glu3. R3 IGF-I se une más débilmente a las IGFBP que el IGF-I (Milner S.J. (2004) GroPep Bioreagents Boletín técnico N.° 2).
[0028] Las proteínas de unión al factor de crecimiento de tipo insulínico (IGFBP) son un grupo de proteínas secretadas que se encuentran en los vertebrados, que se unen al IGF-I y al IGF-II con gran afinidad y modulan las acciones biológicas de los IGF. La familia IGFBP tiene seis subgrupos distintos, IGFBP-1 a 6, basados en la conservación de la organización del gen (intrón-exón), la similitud estructural y la afinidad de unión a los IGF. Todas las IGFBP comparten una arquitectura de dominio común. Mientras que los dominios N-terminal (dominio de la proteína de unión a IGF) y C-terminal (repetición de tiroglobulina tipo 1) se conservan en todas las especies de vertebrados, la región media es muy variable con respecto a los sitios de escisión de proteasa y los sitios de fosforilación y glicosilación.
[0029] Las IGFBP pueden prolongar la vida media de los IGF y también sirven para regular las acciones endocrinas y paracrinas/autocrinas del IGF, modulando la cantidad de IGF disponible para unirse a los receptores de IGF-I de señalización.
[0030] Un polisacárido es cualquier miembro de una clase de carbohidratos, también llamados glicanos, cuyas moléculas constan de un número de monosacáridos unidos por enlaces glicosídicos. Los polisacáridos incluyen almidón y celulosa.
[0031] Los glicosaminoglicanos (GAG) o mucopolisacáridos son polisacáridos lineales, formados por unidades de repetición de disacáridos que constan de un aminoazúcar (ya sea N-acetil glucosamina o N-acetil galactosamina) y un ácido urónico (ácido glucurónico o ácido idurónico). Están muy cargados negativamente debido a la presencia de grupos de ácido urónico y sulfato, y tienen una conformación extendida que les confiere una alta viscosidad. Los GAG son prominentes en la matriz extracelular e incluyen hialuronano (ácido hialurónico), sulfato de dermatán, sulfato de condroitina, heparina, sulfato de heparán y sulfato de queratán. La mayoría de los GAG de origen natural son polisulfatados. Se pueden utilizar GAG polisulfatados o no sulfatados.
[0032] El ácido hialurónico (hialuronano) es el único GAG que no contiene ningún sulfato y no se encuentra unido covalentemente a las proteínas como un proteoglicano. Sin embargo, es un componente de complejos formados no covalentemente con proteoglicanos en la matriz extracelular. Los polímeros de ácido hialurónico son muy grandes, con pesos moleculares de 100000-10 000000, y pueden desplazar un gran volumen de agua.
[0033] Los proteoglicanos son proteínas fuertemente glicosiladas que consisten en una proteína central con una o más moléculas de GAG unidas covalentemente a residuos de serina en la proteína mediante un puente de tetrasacáridos. Los proteoglicanos son componentes importantes del tejido conectivo, como la matriz del cartílago articular.
[0034] Las glicoproteínas son proteínas en las que una o más cadenas de oligosacáridos (glicanos) están unidas covalentemente a cadenas laterales de residuos de aminoácidos en la proteína.
[0035] Una «célula autóloga», tal y como se utiliza en el presente documento, es una célula (célula madre, célula indiferenciada, célula madre pluripotente inducida (iPSC, por sus siglas en inglés), célula somática) extraída de una persona o un animal, y posteriormente devuelta a la misma persona o animal. Las células extraídas pueden reprogramarse para que expresen y secreten macromoléculas articulares mediante la introducción de factores exógenos, como los factores OSKM (Oct4/Sox2/Klf4/ c-Myc), citoquinas, factores de crecimiento, factor(es) de transcripción, vector(es) de expresión como un vector viral tal como un retrovirus, antes de reimplantar o administrar de nuevo la célula deseada diferenciada fenotípicamente a la misma persona o animal. Por ejemplo, una célula autóloga puede ser una célula madre, una iPSC, una célula somática, una célula de sinoviocito, una célula de condrocito, una célula de fibroblasto, una célula endotelial, una célula epitelial transfectada por un vector de expresión de plásmido, un vector de expresión de baculovirus, un vector de expresión adenoviral, codificación de uno cualquiera de los compuestos (A) seleccionados del grupo de los polisacáridos polisulfatados y no sulfatados, de los glicosaminoglicanos polisulfatados y no sulfatados, de los proteoglicanos polisulfatados y no sulfatados y de las glicoproteínas polisulfatadas y no sulfatadas.
[0036] El término «cantidad eficaz», tal y como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad necesaria, al menos en parte, para conseguir el efecto deseado, es decir, la protección del cartílago articular de la articulación frente a los efectos adversos del ejercicio intenso con carga de peso. Dichas cantidades dependerán de las características del sujeto individual, incluida la especie, la edad, la condición física, el tamaño, el peso, si ha habido una lesión previa y si el sujeto está recibiendo algún otro tratamiento concurrente, y quedarán a discreción del médico o veterinario que lo atienda. Estos factores son bien conocidos por los expertos en la materia, y pueden abordarse con solo una experimentación rutinaria. Por lo general, se prefiere que se determine una dosis mínima efectiva según un buen criterio médico o veterinario. Los expertos en la materia entenderán que puede administrarse una dosis mayor por razones médicas, psicológicas o de otro tipo.
[0037] Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención se refiere a una composición que es adecuada para prolongar la estabilidad de un tipo de polisacárido o derivados de polisacáridos, permitiendo así un tratamiento o una profilaxis mejorados de las afecciones y/o enfermedades articulares.
[0038] La presente composición comprende:
(a) ácido hialurónico como compuesto (A) o sales de este, y/o células autólogas reprogramadas para sintetizar y secretar un compuesto (A), y
(b) des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal o se realiza una sustitución de aminoácidos en los residuos de aminoácidos nativos 1-5.
[0039] En un modo de realización alternativo, la presente composición comprende células autólogas reprogramadas para sintetizar y secretar ácido hialurónico como compuesto (A) o sales del mismo y des(1 -3)-IGF-I como un análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal o donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos se añaden en el N-terminal.
[0040] En un modo de realización alternativo, dicho compuesto (A) puede ser reticulado. En un modo de realización preferido, el compuesto (A) es al menos parcialmente DVS reticulada con des(1 -3)-IGF-I como análogo de IGF-1.
[0041] En particular, dicho compuesto (A) puede llevar fracciones de divinilsulfona de fórmula -[CR1-CR2-SO2-CR3-CR4]-donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, cicloalquilo C3-C10, o R1, R2 o R3, R4 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un arilo C6-C12 sustituido o no por alquilo C1-C10 o alqueno C2-C10. En particular, dicho compuesto (A) puede llevar fracciones de divinilsulfona de fórmula -CH2-CH2-SO2-CH2-CH2-.
[0042] En un modo de realización preferido, dicho compuesto (A) tiene un peso molecular superior a 0,1 MDa, preferiblemente superior a 0,5 MDa, más preferiblemente superior a 0,7 MDa. En particular, dicho compuesto (A) puede tener un peso molecular que oscila entre 0,7 y 8 MDa, preferiblemente entre 1,2 y 5 MDa.
[0043] En un modo de realización preferido, dicho compuesto (A) es un compuesto reticulado o sales del mismo que tiene un peso molecular que oscila entre 0,7 y 8 MDa, preferiblemente entre 1,2 y 5 MDa.
[0044] En un modo de realización preferido, dicho compuesto (A) está en forma líquida. Preferiblemente, dicho compuesto (A) puede tener una viscosidad superior a 5 Pa.s, preferiblemente superior a 10 Pa.s. En un modo de realización preferido, dicho compuesto (A) puede tener una viscosidad que oscila entre 15 Pa.s y 40 Pa.s, medida según el método de ensayo de Brookfield, preferiblemente entre 18 Pa.s y 32 Pa.s.
[0045] Preferiblemente, dicho compuesto (A) puede estar en forma líquida y tener una viscosidad superior a 5 Pa.s, preferiblemente superior a 10 Pa.s, más preferiblemente que oscila entre 15 Pa.s y 40 Pa.s, siendo lo más preferible entre 18 Pa.s y 32 Pa.s según el método de ensayo de Brookfield; y tener un peso molecular superior a 0,1 MDa, preferiblemente superior a 0,5 MDa, más preferiblemente superior a 0,7 MDa, siendo lo más preferible entre 0,7 y 8 MDa, e incluso más preferible entre 1,2 y 5 MDa.
[0046] Preferiblemente, dicho compuesto (A) es un compuesto líquido y reticulado o sales de estos que tienen una viscosidad superior a 5 Pa.s, preferiblemente superior a 10 Pa.s, más preferiblemente que oscila entre 15 Pa.s y 40 Pa.s, siendo lo más preferible entre 18 Pa.s y 32 Pa.s según el método de ensayo de Brookfield; y tener un peso molecular superior a 0,1 MDa, preferiblemente superior a 0,5 MDa, más preferiblemente superior a 0,7 MDa, siendo lo más preferible entre 0,7 y 8 MDa, e incluso más preferible entre 1,2 y 5 MDa.
[0047] En un modo de realización más concreto, dicho compuesto (A) es una solución de ácido hialurónico o sales de este que tienen una viscosidad superior a 5 Pa.s, preferiblemente superior a 10 Pa.s, más preferiblemente que oscila entre 15 Pa.s y 40 Pa.s, siendo lo más preferible entre 18 Pa.s y 32 Pa.s según el método de ensayo de Brookfield; y tener un peso molecular superior a 0,1 MDa, preferiblemente superior a 0,5 MDa, más preferiblemente superior a 0,7 MDa, siendo lo más preferible entre 0,7 y 8 MDa, e incluso más preferible entre 1,2 y 5 MDa. Preferiblemente, la solución es una solución acuosa.
[0048] Preferiblemente, en la presente composición, la cantidad efectiva de compuesto (A) es superior al 0,001 % en peso, preferiblemente superior al 0,005 % en peso, más preferiblemente superior al 0,01 % en peso, y es como máximo el 20 % en peso, preferiblemente como máximo el 15 % en peso, más preferiblemente como máximo el 10 % en peso. En un modo de realización preferido, la cantidad efectiva de compuesto (A) oscila entre el 0,01 % en peso y el 10 % en peso en función del peso total de la composición, preferiblemente entre el 0,01 % en peso y el 8 % en peso, más preferiblemente entre el 0,01 % en peso y el 5 % en peso, incluso más preferiblemente entre el 0,05 % en peso y el 5 % en peso, siendo lo más preferible entre el 0,1 % en peso y el 5 % en peso, incluso más preferible entre el 0,5 % en peso y el 3 % en peso.
[0049] En un modo de realización preferido, el análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero tiene de 1 a 10 residuos de aminoácidos ausentes en el N-terminal, preferiblemente de 1 a 5 residuos de aminoácidos ausentes en el N-terminal.
[0050] Preferiblemente, el análogo es un análogo del factor de crecimiento insulínico 1 equino, canino y/o humano.
[0051] Más preferiblemente, el análogo presenta una estructura N-terminal seleccionada de entre
Pro-glu-thr-leu-cys-gly-ala-glu-leu-val-asp-ala-leu-gln-phe-val-cys-gly-asp-arg-gly-phe-tyr-phe-asn-lys-pro-thr-gly-, indicada como SEQ1
Glu-thr-leu-cys-gly-ala-glu-leu-val-asp-ala-leu-gln-phe-val-cys-gly-asp-arg-gly-phe-tyr-phe-asn-lys-pro-thr-gly-, indicada como SEQ2
Thr-leu-cys-gly-ala-glu-leu-val-asp-ala-leu-gln-phe-val-cys-gly-asp-arg-gly-phe-tyr-phe-asn-lys-pro-thr-gly-, indicada como SEQ3
Leu-cys-gly-ala-glu-leu-val-asp-ala-leu-gln-phe-val-cys-gly-asp-arg-gly-phe-tyr-phe-asn-lys-pro-thr-gly-, indicada como SEQ4 o
Cys-gly-ala-glu-leu-val-asp-ala-leu-gln-phe-val-cys-gly-asp-arg-gly-phe-tyr-phe-asn-lys-pro-thr-gly-, indicada como SEQ5.
[0052] Cuando la composición comprende células autólogas reprogramadas, un vector de expresión transfectado dentro de estas células comprende una secuencia codificante para un análogo de IFG-1 en un sitio adecuado para la inserción de un gen, como el sitio de clonación múltiple de un vector de expresión. La secuencia codificante comprende además cualquiera de las SEQ1, SEQ2, SEQ3, SEQ4 o SEQ5 tiene una secuencia N-terminal.
[0053] De conformidad con la invención, el análogo es des(1-3)-IGF-I. Dicho des(1-3)-IGF-I puede presentar una estructura N-terminal de la siguiente secuencia thr-leu-cys-gly-ala-glu-leu-val-asp-ala-leu-gln-phe-val-cys-gly-asp-arg-glyphe-tyr-phe-asn-lys-pro-thr-gly-.
[0054] Cuando la composición comprende células autólogas reprogramadas, el vector de expresión transfectado dentro de estas células conduce a la expresión del análogo des(1 -3)-IGF-I, que finalmente tiene una estructura N-terminal de la siguiente secuencia thr-leu-cys-gly-ala-glu-leu-val-asp-ala-leu-gln-phe-val-cys-gly-asp-arg-gly-phe-tyr-phe-asn-lys-prothr-gly-.
[0055] Las composiciones según la presente invención pueden utilizarse como medicamento. En un modo de realización preferido, las composiciones según la presente invención son adecuadas para el tratamiento o la profilaxis de las afecciones y o las enfermedades que afectan a las articulaciones.
[0056] En un modo de realización preferido, la cantidad efectiva de dicho análogo es superior a 1 pg/ml, preferiblemente superior a 5 pg/ml, más preferiblemente superior a 10 pg/ml, incluso más preferiblemente superior a 30 pg/ml, y como máximo 300 pg/ml, preferiblemente como máximo 200 pg/ml, más preferiblemente como máximo 150 pg/ml, incluso más preferiblemente como máximo 100 pg/ml, siendo lo más preferible como máximo 75 pg/ml en función del peso total de la composición. En un modo de realización preferido, la cantidad efectiva de dicho análogo puede oscilar entre 15 pg/ml y 150 pg/ml, preferiblemente entre 20 pg/ml y 100 pg/ml, más preferiblemente entre 30 pg/ml y 60 pg/ml, en función del peso total de la composición.
[0057] En un modo de realización preferido, dicha composición se administra en una articulación de una a tres veces durante el primer mes de tratamiento y de una a dos veces cada 3-6 meses a partir de entonces.
[0058] La presente invención proporciona una solución eficaz para limitar la degradación del compuesto (A) y/o prolongar el efecto del compuesto (A) que es ácido hialurónico. La adición del análogo según la presente invención también puede permitir evitar la descomposición del ácido hialurónico, en concreto cuando ambos compuestos se administran simultánea o secuencialmente en la articulación de un ser humano o un animal.
[0059] Por lo tanto, dicho análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero en el que de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal o en el que se realizan sustituciones a los aminoácidos nativos 1-5 puede utilizarse para aumentar la estabilidad y/o la duración del efecto de viscosuplementación de una composición líquida del compuesto (A) reticulado o no o de sus sales. Según la invención, dicho análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero en el que de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal, que es des(1-3)-IGF-1, puede utilizarse para aumentar la estabilidad de una composición líquida del compuesto (A) reticulado o de sus sales, siendo el compuesto (A) ácido hialurónico o sales del mismo como se ha dado a conocer anteriormente.
[0060] Como se ha dado a conocer anteriormente, la composición según la presente invención puede comprender un compuesto (A) que está reticulado según un modo de realización concreto de la presente invención. Dicho compuesto (A) reticulado puede prepararse mediante un proceso que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de sulfona con un compuesto (A) o sales del mismo. Preferiblemente, dicha etapa puede llevarse a cabo a un pH comprendido entre 7 y 11, preferiblemente entre 8 y 9. Preferiblemente, dicha etapa puede llevarse a cabo con una relación molar entre el compuesto de sulfona y el compuesto (A) comprendida entre el 0,5 % y el 15 %, preferiblemente entre el 1 % y el 10 %, más preferiblemente entre el 2 % y el 5 %. En un modo de realización preferido, el compuesto de sulfona presenta la fórmula -[CR1=CR2-SÜ2CR3=CR4]- donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, cicloalquilo C3-C10, o R1, R2 o R3, R4 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un arilo C6-C12 sustituido o no por alquilo C1-C10 o alqueno C2-C10. En concreto, dicho compuesto de sulfona es divinilsulfona. Dicho compuesto (A) es un ácido hialurónico reticulado o no o sales del mismo. Según la invención, el compuesto (A) es ácido hialurónico o sales del mismo y el compuesto de sulfona es divinilsulfona, la relación de peso de ácido hialurónico o sales del mismo (basada en la sal de sodio) con respecto a divinilsulfona debe estar entre 20 y 200, preferiblemente entre 40 y 120. Una relación de peso ácido hialurónico/divinilsulfona (RP ácido
hialurónico/diviniisuifona) de 20 corresponde a un porcentaje molar de divinilsulfona con respecto al ácido hialurónico (PM diviniisuifona/ácido hialurónico) del 17 % (en función de un anhidro[glucuronato sódico - N-acetilglucosamina] disacárido) o del 8,5 % (en función de un anhidromonosacárido medio). De esta manera, el porcentaje molar de divinilsulfona respecto a ácido hialurónico (base de monosacáridos) debe estar entre aproximadamente 0,9 y 8,5, preferiblemente entre aproximadamente 1,7 y 5. La solución a reticular puede contener otros biopolímeros (polisacáridos, proteínas, glicoproteínas, etc.) además de ácido hialurónico, pero preferiblemente menos de un tercio de la cantidad de ácido hialurónico, siendo lo más preferible menos del 5 % del mismo.
[0061] Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una composición según la presente invención, que comprende las etapas consistentes en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de sulfona como se ha dado a conocer anteriormente con un compuesto (A) o sales del mismo, a un pH que oscila entre 7 y 11 utilizando una relación molar de compuesto de sulfona con respecto a compuesto (A) entre un 1 % y un 10 %;
(b) añadir des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal o se realiza una sustitución de aminoácidos en los residuos de aminoácidos nativos 1-5.
[0062] En un modo de realización preferido, el presente proceso comprende las etapas consistentes en:
(a) hacer reaccionar divinilsulfona con un compuesto (A) o sales del mismo, a un pH que oscila entre 7 y 11 utilizando una relación molar de divinilsulfona con respecto a compuesto (A) entre un 1 % y un 10 %;
(b) añadir des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal o se realiza una sustitución de aminoácidos en los residuos de aminoácidos nativos 1-5.
[0063] Dicho compuesto (A) es ácido hialurónico o sales del mismo.
[0064] Preferiblemente, la etapa (a) se lleva a cabo a un pH que oscila entre 8 y 9. Preferiblemente, la relación molar de divinilsulfona con respecto a compuesto (A) se encuentra entre un 2 % y un 5 %.
[0065] Preferiblemente, el presente proceso comprende las etapas consistentes en:
(a) hacer reaccionar divinilsulfona con ácido hialurónico o sales del mismo, a un pH que oscila entre 8 y 9 utilizando una relación molar de divinilsulfona con respecto a compuesto (A) entre un 1 % y un 10 %, preferiblemente entre un 2 % y un 5 %;
(b) añadir des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal.
[0066] En un modo de realización preferido, las etapas (a) y (b) se llevan a cabo simultáneamente a un pH comprendido entre 7 y 11, preferiblemente entre 8 y 9. Por lo tanto, la reticulación del ácido hialurónico o de sus sales, en presencia de un compuesto de sulfona, en concreto divinilsulfona, como se ha dado a conocer anteriormente, puede llevarse a cabo en presencia de des(1 -3)-IGF-I como dicho análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero.
[0067] En un modo de realización preferido, la etapa (a) del proceso se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre -5 0C y 25 0C, preferiblemente entre 0 0C y 20 0C, más preferiblemente entre 0 0C y 15 0C, siendo lo más preferible entre 0 0C y 12 0C.
Ejemplos
[0068] Se añadieron 20 gramos de ácido hialurónico (Sigma, Streptococcus zooepidemicus) a 1000 ml de agua estéril y se agitó de forma continua durante 4-5 días hasta obtener una solución homogénea al 2 %. Se ajustó el pH a 11 y se añadieron 15 mg de DVS (RPha/dvs= 53). La mezcla se agitó de forma continua hasta alcanzar la homogeneidad (2 días). A continuación, la solución se ajustó a pH 7 utilizando
[0069] ácido acético y se esterilizó por filtración o tratamiento térmico. Esta solución comparativa se comparó con una composición según la presente invención en la que a 2 ml de la solución de ácido hialurónico obtenida de esta manera se añadieron 30 pg de des(1-3)-IGF-I. La composición comparativa (sin des(1-3)-IGF-I) y la composición según la presente invención se inyectaron en articulaciones de caballos para evaluar su eficacia.
[0070] La eficacia de la composición según la presente invención se evaluó mediante un diagnóstico visual antes y después de una prueba de flexión. Una prueba de flexión es un procedimiento veterinario preliminar realizado en un caballo. El propósito es acentuar cualquier dolor que pueda estar asociado a una articulación o estructura de tejido blando, permitiendo la localización de una cojera en un área específica. La pata del animal se mantiene en posición flexionada entre 30 segundos y hasta 3 minutos, preferiblemente 30 segundos, e inmediatamente después se hace trotar al caballo y se analiza su marcha en busca de anomalías e irregularidades. Las flexiones estiran la cápsula articular, aumentan la
Claims (13)
1. Composición que comprende:
a) ácido hialurónico como compuesto (A) o sales de este, y/o células autólogas reprogramadas para sintetizar y secretar un compuesto (A), y
b) des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero que presenta de 1 a 5 residuos de aminoácidos ausentes en el N-terminal.
2. Composición según la reivindicación anterior, donde el ácido hialurónico como compuesto (A) es un compuesto reticulado que presenta un peso molecular entre 0,7 y 8 MDa, preferiblemente entre 1,2 y 5 MDa.
3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 o 2, donde dicha composición se encuentra en forma líquida, y presenta una viscosidad que oscila entre 15 Pa.s y 40 Pa.s medida según el método de ensayo de Brookfield, preferiblemente entre 18 Pa.s y 32 Pa.s.
4- Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el ácido hialurónico como compuesto (A) es al menos parcialmente DVS reticulada junto con des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero que presenta de 1 a 5 residuos de aminoácidos ausentes en el N-terminal.
5. Composición para su uso en el tratamiento de enfermedades que afectan al cartílago articular, que comprende:
a) ácido hialurónico como compuesto (A) o sales de este, y/o células autólogas reprogramadas para sintetizar y secretar un compuesto (A), y
b) des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero que presenta de 1 a 5 residuos de aminoácidos ausentes en el N-terminal.
6. Composición para su uso según la reivindicación 5, donde la cantidad de ácido hialurónico como compuesto (A) en dicha composición oscila entre 0,01 % en peso y 5 % en peso en función del peso total de la composición.
7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 5 o 6, donde la cantidad del análogo es superior a 10 pg/ml, preferiblemente es superior a 30 pg/ml, más preferiblemente oscila entre 30 pg/ml y 60 pg/ml en función del peso total de la composición.
8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 5 a 7, donde el ácido hialurónico como compuesto (A) es al menos parcialmente DVS reticulada junto con des(1 -3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero que presenta de 1 a 5 residuos de aminoácidos ausentes en el N-terminal.
9. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 5 a 8, que se administra en una articulación de una a cuatro veces el primer mes de tratamiento y una vez cada 6 meses a partir de entonces.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 5 a 9 para su uso en un método para limitar la descomposición del ácido hialurónico y prolongar el efecto de viscosuplementación de las inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico en la articulación de un ser humano o un animal, que comprende las etapas de administración de la composición.
11. Uso de des(1 -3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde de 1 a 5 residuos de aminoácidos están ausentes en el N-terminal para aumentar la estabilidad en una composición líquida de ácido hialurónico o sales de este.
12. Proceso para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar divinilsulfona con ácido hialurónico como compuesto (A), a un pH que oscila entre 8 y 11 utilizando una relación molar de divinilsulfona con respecto a compuesto (A) entre un 1 % y un 10 %;
b) añadir des(1-3)-IGF-I como análogo del factor de crecimiento insulínico 1 de mamífero, donde se modifican, eliminan o añaden residuos de aminoácidos que mantienen o mejoran la avidez y la afinidad del receptor del factor de crecimiento insulínico de tipo 1 y donde se modifican, eliminan o añaden residuos de aminoácidos que reducen la avidez y la afinidad de las proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico.
13. Proceso según la reivindicación anterior, donde las etapas (a) y (b) se llevan a cabo simultáneamente a un pH que oscila entre 8 y 9.
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