DE102009035586A1 - Intravesikale Instillationslösungen zur Behandlung von Blasenkrebs - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Blaseninstillationszusammensetzung, die mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze; mindestens ein Cytostatikum; und einen wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ein Kit, welches separate Lösungen der Glycosaminoglykane und des Cytostatikums enthält. Die Zusammensetzungen dienen zur Behandlung von Blasenkrebs und werden intravesikal appliziert.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Blaseninstillationszusammensetzung, die mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze; mindestens ein Cytostatikum; und einen wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ein Kit, welches die Komponenten der Glycosaminoglykane und des Cytostatikums separat enthält. Die Zusammensetzungen dienen zur Behandlung von Blasenkrebs und werden intravesikal appliziert.
  • Ungefähr 2% aller malignen Krebsarten fallen auf Blasenkrebs, der damit an fünfter bzw. zehnter Stelle der häufigsten Krebsarten bei Männern bzw. Frauen steht. 70 bis 80% der Blasenkrebsarten sind auf die Blasenoberfläche beschränkt bei der ersten Diagnose. Die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs besteht in der chirurgischen Entfernung mittels Endoskop, der in vielen Fällen eine unterstützende intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie folgt. Diese hat das Ziel, restliche Tumorzellen zu entfernen bzw. abzutöten und ein Rezidiv zu vermeiden.
  • Sowohl Chemotherapeutika als auch Immunstimmulantien (wie beispielsweise BCG) sind intravesikal appliziert in gewissen Grenzen wirksam in Bezug auf die Reduktion der Rezidivraten, wobei unklar ist, ob die Progression muskelinvasiver Tumoren verhindert werden kann. In jedem Fall ist der Chemotherapeutika und Immunstimmulantien erzielbare therapeutische Erfolg noch unzureichend, und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung von neuen verbesserten Therapiekonzepten für die erfolgreiche und nachhaltige Behandlung von Blasenkrebs.
  • Zudem hat die Behandlung der Blase mit Cytostatika als Komplikation in vielen Fällen eine Blasenschädigung (Chemocystitis) zur Folge, bei der es zu einer Schwächung der GAG-Schicht und folglich zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Blasenwand kommt. Dadurch wird die Blasenwand anfälliger gegenüber fremden Reizstoffen aus dem Urin, aber auch gegenüber körpereigenen Stoffen (z. B. Harnsäure). Konsequenz sind Symptome wie ständiger Harndrang und Unterleibsschmerzen. Es besteht folglich auch ein dringender Bedarf an der Bereitstellung von Therapiekonzepten, die eine verbesserte Verträglichkeit aufweisen und insbesondere das Auftreten einer Chemocystitis deutlich reduzieren.
  • Von besonderem Interesse bei der Behandlung von Blasenkrebs ist eine lokale Behandlung in der Blase. Diese erfolgt beispielsweise durch intravesikale Instillation der Blase. Eine solche lokale Behandlung ist gegenüber einer systemischen Behandlung bevorzugt, da die Nebenwirkungen und Auswirkungen auf andere Organe des Körpers minimiert werden können. Das ermöglicht auch eine Verringerung der erforderlichen Dosierung des Wirkstoffs.
  • Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat gehören zur Gruppe der Glycosaminoglykane (GAGs). Sie sind aufgebaut aus Disaccharideinheiten von D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Galactosamin bzw. Glucosamin. Im Falle von Chondroitinsulfat sind diese Einheiten in unterschiedlichem Ausmaße sulfatiert, d. h. mit Schwefelsäure verestert. GAGs im allgemeinen und Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat im speziellen kommen in humanem Gewebe natürlich vor. Sie stellen Strukturkomponenten des Bindegewebes dar und sind somit wichtig für die Funktion der extrazellulären Matrix, für die Zellmobilität, -Adhäsion und -Proliferation.
  • Es ist bekannt, dass Krebszellen unter anderem eine erhöhte Expressionsrate von Hyaluronsäure-Rezeptoren ausweisen, wie z. B. CD 44. Vor diesem Hintergrund wird in der WO 01/47561 A1 eine Zusammensetzung zur Behandlung verschiedener Krebsarten beschrieben, die neben einem sogenannten anti-neoplastischem Mittel, welches unter anderem ein Chemotherapeutikum sein kann, Hyaluronsäure enthält. Es wird beschrieben, dass Hyaluronsäure alleine antiproliferative Eigenschaften für einige damit behandelte Krebsarten besitzt (wie z. B. Prostata- oder Brustkrebs). Darüber hinaus wird in Verbindung mit den Cytostatika Paclitaxel, 5-FU oder Cisplatin der antiproliferative Effekt angeblich potenziert. Die WO 01/47561 A1 lehrt aber auch, dass menschliche Blasenkrebszellen auf eine Hyaluronsäure-Behandlung alleine nur wenig ansprechen. Bezüglich einer Behandlung von Blasenkrebs mit einer Kombination aus Hyaluronsäure und einem Cytostatikum ist der WO 01/47561 A1 kein eindeutiger Beleg für einen angeblichen synergistischen bzw. potenzierenden Effekt der Hyaluronsäure zu entnehmen. So wird die Proliferation von RT-4 menschlicher Blasenkrebszellen durch Cisplatin und 5-FU nach Zusatz von Hyaluronsäure zwar gehemmt, jedoch ist dieser Effekt vergleichsweise gering verglichen mit dem Effekt auf andere Krebszellen.
  • Die WO 01/47561 A1 lehrt also, dass Hyaluronsäure alleine keinen oder nur einen sehr geringen Effekt auf die Proliferation von menschlichen Blasenkrebszellen hat und dass auch deren Potenzierungskraft auf Cytostatika gering ausfällt im Vergleich zu dem Effekt auf andere Krebszellarten.
  • Die WO 03/094 929 A2 beschreibt den Effekt von sogenannten Blockierungsmitteln (z. B. von Chondroitinsulfat) auf die Wirkung von mit Hyaluronsäure kovalent gebundenen Cytostatika (sogenannter Konjugate) bei einer Vielzahl verschiedener Krebsarten. Dabei soll Chondroitinsulfat die Rezeptoren für Hyaluronsäure auf Krebszellen blockieren und so die Aufnahme der Konjugate der Hyaluronsäure mit Cytostatika in die Krebszelle erleichtern. Diesem Ansatz liegt der sogenannte EPR-Effekt zugrunde. Es ist bekannt, dass Blutgefäße im Krebsgewebe durchlässiger (großporiger) sind als im normalen gesunden Gewebe, so dass sogar Cytostatika, die an Makromoleküle chemisch gebunden bzw. gekoppelt sind und folglich sehr groß sind, aus der Blutbahn in das Krebsgewebe penetrieren können, während dieses bei einem normalen gesunden Gewebe aufgrund der Molekülgröße allein aus sterischen Gründen nicht oder nur begrenzt möglich ist. Damit wird eine gezielte Verabreichung (Targetierung) des sterisch sehr anspruchsvollen Cytostatikum-Makromolekül-Konjugats auf das Krebsgewebe ermöglicht. Dieses hat den therapeutischen Vorteil, dass durch die Targetierung des Cytostatikums auf das Krebsgewebe Nebenwirkungen reduziert und die Dosierung des Cytostatikums verringert werden können. Die WO 03/094 929 A2 ist allerdings auf die Verabreichung der beschriebenen Konjugate beschränkt. Ihr ist keine Aussage zur Wirkung von nicht-konjugiert (d. h. frei) vorliegenden Cytostatika in Verbindung mit freien GAGS, wie Hyaluronsäure oder Chondroitinsulfat, zu entnehmen. Ferner betrifft die WO 03/094 929 A2 nicht explizit Blasenkrebs.
  • Die US 2007/172508 A1 beschreibt urethal anzuwendende Suppositorien, die vorzugsweise ein Anästhetikum enthalten, zur Behandlung diverser Erkrankungen der Harnröhre und der benachbarten Organe. Die Suppositorien können unter anderem in spezifischen Ausführungsformen auch Cytostatika oder verschiedene Polysaccharide wie GAGs enthalten.
  • Die WO 98/43555 A1 beschreibt urethal anzuwendende Retard-Zusammensetzung (z. B. Gele), die neben dem pharmazeutischen Wirkstoff ein Trägermaterial zur Gewährleistung einer verlangsamten Wirkstofffreisetzung enthalten, zur Behandlung diverser Erkrankungen der Harnblase. Für die Behandlung von Blasenkrebs ist einzig Doxorubicin erwähnt.
  • B. N. Breyer et al. beschreiben in "Sequential intravesical gemcitabine and mitomycin C chemotherapy regimen in patients with non-muscle invasive bladder cancer", Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations (2009), dass bei einem alternierenden intravesikalen Einsatz von Gemcitabin und Mitomycin C bei Patienten mit rekurrentem BCG-resistenem Blasenkrebs in 60% der Fälle (n = 10) ein Behandlungserfolgt zu verzeichnen ist. Andererseits zeigen klinische Studien der Phasen I und II an Patienten mit BCG-resistentem Blasenkrebs mit intravesikal angewendetem Gemcitabin nur anfängliche Erfolge, die nicht dauerhaft waren (Dalbagni G. et al. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2729–34 und Dalbagni et al., J. Clin. Oncol. 2002; 20: 3193–8).
  • Die im Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen sind folglich weiterhin unzureichend in der nachhaltig erfolgreichen und gut verträglichen Therapie von Blasenkrebs.
  • Somit besteht die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe in der Bereitstellung eines neuen verbesserten Therapiekonzeptes für die erfolgreiche und nachhaltige Behandlung von Blasenkrebs. Insbesondere besteht die Aufgabe in der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Blasenkrebs, die sich lokal anwenden lässt, hoch selektiv das Blasentumorgewebe targetiert und eine verbesserte Verträglichkeit durch verminderte Nebenwirkungen, wie eine Chemocystitis, gewährleistet.
  • Diese Aufgabe wurde überraschend gelöst durch eine flüssige Blaseninstillationszusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die
    • (a) mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze (GAGs);
    • (b) mindestens ein Cytostatikum; und
    • (c) wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Insbesondere haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung überraschend herausgefunden, dass durch den kombinierten Einsatz von zwei verschiedenen GAGs und Cytostatikum in einem wässrigen Träger eine Zusammensetzung bereitgestellt werden kann, die lokal in die Blase verabreicht werden kann und sich durch eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Blasenkrebs bei verbesserter Verträglichkeit und verminderten Nebenwirkungen auszeichnet. Die oben genannten Nachteile des Standes der Technik konnten somit überwunden werden.
  • Die einzelnen Bestandteile (a) bis (c) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden wie folgt näher beschrieben:
    In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind als Komponente (a) mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane (GAGS) enthalten. Diese sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyaluronsäure, Hyaluronan, Heparin, Keratan, Dermatan, Chondroitinsulfat, Heparinsulfat, Heparansulfat, Keratansulfat und Dermatansulfat. Ebenfalls umfasst sind die Salze der genannten GAGS, insbesondere die Alkalimetallsalze (wie die Natriumsalze). Die genannten GAGs liegen mit Ausnahme der Hyaluronsäure in (teilweise) sulfatierter Form vor. Gemäß der vorliegenden Erfindung sollen sämtliche Sulfatierungsgrade und auch -positionen der GAGs umfasst sein. So umfasst Chondroitinsulfat beispielsweise Chondrqoitin-4-sulfat und Chondroitin-6-sulfat. Die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzten GAGs sind natürlich vorkommende Substanzen und dem Fachmann bekannt.
  • Prinzipiell soll eine jede Kombination der oben als bevorzugt bezeichneten GAGs als erfindungsgemäß geeignet offenbart gelten. Darüber hinaus ist gemäß der Erfindung besonders bevorzugt der Einsatz der folgenden Kombinationen von GAGs: Hyaluronsäure/Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure/Heparin, Hyaluronsäure/Keratan, Hyaluronsäure/Dermatan, Hyaluronsäure/Heparinsulfat, Hyaluronsäure/Heparansulfat, Hyaluronsäure/Keratansulfat, Hyaluronsäure/Dermatansulfat, Chondroitinsulfat/Heparin, Chondroitinsulfat/Keratan, Chondroitinsulfat/Dermatan, Chondroitinsulfat/Heparinsulfat, Chondroitinsulfat/Heparansulfat, Chondroitinsulfat/Keratansulfat und Chondroitinsulfat/Dermatansulfat, oder jeweils Salzen davon.
  • Die Molekulargewichte der GAGs liegen im bekannten Bereich von 103 bis 107 Da. In vielen Fällen wird zwischen einer niedermolekularen und einer hochmolekularen Variante unterschieden, wie beispielsweise zwischen niedermolekularer Hyaluronsäure (< 5 × 105 Da) und hochmolekularer Hyaluronsäure (106 – 107 Da). Erfindungsgemäß einsetzbar sind die GAGs über den gesamten genannten Bereich.
  • Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von mindestens zwei verschiedenen GAGs zu einer unerwarteten Verbesserung der Verträglichkeit der Cytostatika-Therapie gegenüber der Verwendung von lediglich einem GAG führt. Die typischen Nebenwirkungen, wie eine Chemocystitis, treten seltener und weniger ausgeprägt auf, wenn die Zusammensetzungen mindestens zwei GAGs enthielten. Die besten Ergebnisse wurden erzielt bei einer Kombination von Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat, insbesondere von Natriumhyaluronat und Chondroitinsulfat, wobei die Verwendung von niedermolekularer Hyaluronsäure ganz besonders bevorzugt ist. Eine solche Kombination ist beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Thelosan® (Fresenius Kabi) erhältlich.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ferner als Komponente (b) mindestens ein Cytostatikum enthalten, welches zur lokalen Behandlung von Blasenkrebs geeignet ist. Prinzipiell sind sämtliche dieser Cytostatika erfindungsgemäß geeignet. Bevorzugte Cytostatika sind aber ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gemcitabin, Fluorouracil (5-FU), Cisplatin, Carboplatin, Mitomycin C, Methotrexat, Vinblastin, Paclitaxel, Taxol, Vincristin, Vinorelbin, Vindesin, Calicheamicin, Neomycin, und Doxorubicin und einer Kombination von mehreren dieser Verbindungen. Besonders bevorzugt enthält die Zusammensetzung Gemcitabin, ganz besonders bevorzugt als Gemcitabin-Hydrochlorid. Als Kombination werden auf Grund einer besonders guten Wirksamkeit bevorzugt Gemcitabin und Platinverbindungen, wie Cisplatin oder Carboplatin, eingesetzt.
  • Es ist erfindungswesentlich, dass zwischen dem Cytostatikum (b) und den GAGs (a) keine kovalente Bindung existiert, d. h. das Cytostatikum soll bezogen auf die GAGs nicht an diese kovalent gebunden sein. Der Grund liegt insbesondere darin, dass die kovalente Bindung bei der lokalen Therapie nach Instillation der Zusammensetzung in die Blase im Gegensatz zur systemischen Verabreichung (siehe WO 03/094 929 A2 im einleitenden Teil) zu keinem Target-Effekt auf das Tumorgewebe führt. Vielmehr kann es durch die kovalente Bindung des Cytostatikums an GAG sogar zu einer verschlechterten bzw. verlangsamten Wirkung des Cytostatikums an den Blasentumorzellen kommen. Zudem ist die kovalente Bindung nur sehr aufwendig und kostenintensiv zu gewährleisten, was die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nur unnötig verteuern würde, ohne einen positiven Effekt zu zeigen.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ferner als Komponente (c) ein wässriger pharmazeutisch annehmbarer Träger enthalten. Dieser unterliegt keinen näheren Beschränkungen, solange er für die intravesikale Instillation geeignet ist. Üblicherweise ist der Träger zur Auflösung der anderen Komponenten der Zusammensetzung geeignet, sodass es ich bei der zu applizierenden Zusammensetzung um eine Instillationslösung handelt. Bevorzugt handelt es sich bei dem Träger um physiologische Salzlösung.
  • Darüber hinaus können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weitere übliche Zusatzstoffe und Hilfsmittel enthalten, die sich für Instillationslösungen dem Fachmann ohne Weiteres erschließen. Als Beispiele seien pH-Puffer, die Viskosität regulierende Mittel oder mucoadhesive Mittel genannt. Aber auch zusätzliche therapeutische Wirkstoffe, wie entzündungshemmende Mittel, Schmerzmittel oder Anti-Inkontinenzmittel, können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Kombination von Chondroitinsulfat und freiem Natrium-Hyaluronat mit Gemcitabin-Hydrochlorid in Form einer Blaseninstillationslösung. Diese ist in der lokalen Behandlung von Blasenkrebs gegenüber der Behandlung mit Gemcitabin allein, d. h. ohne Zusatz von GAGS, eindeutig überlegen (Beispiel 2).
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt die Konzentration der GAGS (a) bevorzugt 200–2000 mg/1000 mL, besonders bevorzugt 500–bis 1000 mg/1000 mL und am meisten bevorzugt 600–900 mg/1000 mL, wie z. B. ungefähr 800 mg/1000 mL (Menge jeweils pro enthaltenem GAG bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung). Die Konzentration an Cytostatikum (b) beträgt bevorzugt 5–50 mg/mL, besonders bevorzugt 10–35 mg/mL und am meisten bevorzugt 15–25 mg/mL, wie z. B. 20 mg/mL (Menge jeweils pro enthaltenem Cytostatikum bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung). Auf die genannte bevorzugte Ausführungsform bezogen sollte die Grenzviskosität von Natrium-Hyaluronat 0,5–3,7 dl/g und die Grenzviskosität von Chondroitinsulfat 0,1–1,5 dl/g betragen.
  • Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Kombination von 800 mg/1000 mL Chondroitinsulfat, 800 mg/1000 mL Natrium-Hyaluronat und 20 mg/ml Gemcitabin (Menge bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung).
  • Neben dem oben beschriebenen verringerten Auftreten einer Cystitis hat der Einsatz von mindestens zwei GAGs noch einen weiteren überraschenden Effekt. Es hat sich gezeigt, dass durch deren Verwendung in Kombination mit Cytostatika in der Blase eine verbesserte Anhaftung bzw. Anlagerung an der Blasenwand erfolgt. Damit kann der Wirkstoff, d. h. das Cytostatikum, nicht nur länger am Wirkungsort, d. h. an den Blasentumorzellen, verbleiben, sondern dort auch in einer erhöhten Konzentration vorliegen. Darüber hinaus besitzen viele GAGS, wie Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat, selbst eine krebsinhibierende Wirkung, so dass es zusammen mit dem Cytostatikum zu einem synergistischen Effekt kommt. Dieser ist besonders ausgeprägt bei der Verwendung der GAG-Kombination aus Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat. Der beste Effekt wurde in dabei mit dem Cytostatikum Gemcitabin beobachtet.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden intravesikal instilliert, d. h. durch an sich bekannte Medizinprodukte/Vorrichtungen in die Blase eingebracht. Geeignet sind dabei Blasenkatheter, die mit passenden Spritzen versehen sein können und eine einfache sowie relativ komfortable Verabreichung gewährleisten. Als Beispiel seien die Blasenspritzen oder der Drainjet® (Fresenius Kabi) genannt. Daher ist es erfindungswesentlich, dass die Zusammensetzungen bei Umgebungstemperatur (25°C) flüssig sind. Unter „flüssig” ist dabei zu verstehen, dass die Zusammensetzung eine Viskosität im Bereich von 0,5 bis 100 mPa·s, mehr bevorzugt von 0,8 bis 25 mPa·s und insbesondere von 1,0 bis 10 mPa·s, gemessen bei 25°C gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe, Kapitel 2.2.10., aufweist. In der Regel handelt es sich bei den Zusammensetzungen um Lösungen.
  • In einer bevorzugten Ausführung wird die Instillation in die Blase in mehreren (bevorzugt zwei) Stufen vorgenommen, d. h. die Kombination der GAG-Komponenten (a) und der Cytostatikum-Komponente (b) erfolgt erst in situ in der Blase. Die Reihenfolge der Instillation ist dabei beliebig, jedoch wird bevorzugt zuerst eine Lösung der Cytostatikum-Komponente (b) in die Blase instilliert und auf die Blasenwand einwirken gelassen. Anschließend wird eine Lösung der GAG-Komponente (a) in die Blase instilliert. Bei der dazwischen liegenden Zeitdauer unterscheidet man zwischen der ersten postoperativen Instillation und allgemeiner nachfolgender Therapie. Zwischen erster und zweiter Instillation liegt bei der postoperativen Instillation bevorzugt eine Zeitdauer von bis zu 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 6 Stunden, und bei der nachfolgenden Therapie eine Zeitdauer von 3 bis 8 Tagen, bevorzugt 4 bis 6 Tage. Auf diese Weise kann die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung noch weiter erhöht werden.
  • Die Verweilzeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der Blase, bezogen auf die Anwesenheit beider Komponenten (a) und (b), reicht bevorzugt von 0,1 bis zu 5 Stunden, besonders bevorzugt von 0,25 bis 3 Stunden und am meisten bevorzugt von 0,5 bis 2 Stunden.
  • Die Instillation wird je nach Schwere der Erkrankung in Abständen von ungefähr 0,5 bis 3 Wochen (bevorzugt von ungefähr 1 Woche) über einen Zeitraum von 6 bis 10 Wochen (bevorzugt von ungefähr 8 Wochen) wiederholt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird in der Regel durch Mischen der einzelnen Komponenten (a) bis (c) in beliebiger Reihenfolge hergestellt. Bevorzugt werden zuerst separate Lösungen der Komponenten (a) in (c) und der Komponente (b) in (c) erstellt, die dann miteinander unter Bereitstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemischt werden. Die übrigen Bestandteile, sofern vorhanden, können in für Instillationslösungen üblicher Weise zugesetzt werden.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Kit, welches die einzelnen Komponenten in fertiger anwendbarer Weise separat enthält. Das Kit umfasst dabei bevorzugt als separate Komponenten eine Lösung der Glycosaminoglykane (a) in dem Träger (c); und das Cytostatikum/Cytostatika-Mischung (b), wobei das Cytostatikum bzw. deren Mischung besonders bevorzugt ebenfalls bereits in dem Träger (c) gelöst ist.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1
  • Gemzar 1 g (Eli Lilly) enthaltend 1 g Gemcitabin wurde mit 25 mL Thelosan® (Fresenius Kabi) aufgelöst und zu 25 mL Thelosan® in der Faltenblagflasche gegeben. 1000 mL Thelosan® enthalten dabei:
    Natriumhyaluronat 800 mg
    Chondroitinsulfat 800 mg
    Natriumchlorid 8,3 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000 mL
  • Diese Lösung wurde auf chemisch-physikalische Stabilität geprüft und als stabil für eine Lagerung über 24 Stunden bei Raumtemperatur plus 2 Stunden bei 37°C befunden. Geprüft wurden der Gehalt an Gemcitabin und dessen Abbauprodukte sowie pH-Wert, Verfärbung, Trübung sowie visuelle und subvisuelle Partikel in üblicher Weise nach Ph. Eur.
  • Beispiel 2
  • Das nach Beispiel 1 hergestellte Prüfmuster wurde in einer Pilotstudie an 10 Patienten mit rezidivierenden oberflächlichen Harnblasenkarzinom für 1,5 Stunden instilliert. Die Verträglichkeit war bei allen Patienten subjektiv im Vergleich zu früheren Therapieverläufen besser. Die Rezidivergebnisse über einen Zeitraum von 1 Jahr zeigten sogar verbesserte Ergebnisse als die Therapierergebnisse bei vorherigen Instillationszyklen. Insgesamt konnte somit eine bessere Verträglichkeit bei verbesserter Wirksamkeit gezeigt werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
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    • - US 2007/172508 A1 [0010]
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    • - Dalbagni et al., J. Clin. Oncol. 2002; 20: 3193–8 [0012]

Claims (13)

  1. Flüssige Blaseninstillationszusammensetzung enthaltend: (a) mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze; (b) mindestens ein Cytostatikum; und (c) wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Träger; wobei zwischen dem Cytostatikum (b) und den Glycosaminoglykanen (a) keine kovalente Bindung existiert.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Glycosaminoglykane (a) ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hyaluronsäure, Hyaluronan, Heparin, Keratan, Dermatan, Chondroitinsulfat, Heparinsulfat, Heparansulfat, Keratansulfat und Dermatansulfat, oder Salzen davon.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, wobei die Glycosaminoglykane (a) die folgenden Kombinationen umfassen: Hyaluronsäure/Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure/Heparin, Hyaluronsäure/Keratan, Hyaluronsäure/Dermatan, Hyaluronsäure/Heparinsulfat, Hyaluronsäure/Heparansulfat, Hyaluronsäure/Keratansulfat, Hyaluronsäure/Dermatansulfat, Chondroitinsulfat/Heparin, Chondroitinsulfat/Keratan, Chondroitinsulfat/Dermatan, Chondroitinsulfat/Heparinsulfat, Chondroitinsulfat/Heparansulfat, Chondroitinsulfat/Keratansulfat und Chondroitinsulfat/Dermatansulfat, oder jeweils Salzen davon.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Cytostatikum (b) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Gemcitabin, Fluorouracil (5-FU), Cisplatin, Carboplatin, Mitomycin C, Methotrexat, Vinblastin, Paclitaxel, Taxol, Vincristin, Vinorelbin, Vindesin, Calicheamicin, Neomycin, und Doxorubicin und einer Kombination von mehreren dieser Verbindungen.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei (b) Gemcitabin umfasst.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei (a) die Kombination von Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat umfasst.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Konzentration der enthaltenden Glycosaminoglykane (a) jeweils 500–1000 mg/L beträgt und die Konzentration an Cytostatikum (b) 10–35 mg/mL beträgt.
  8. Verwendung der Kombination der Bestandteile (a), (b) und (c), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind, zur Behandlung von Blasenkrebs.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, welche eine erste Instillation einer Lösung von (b) in (c) in die Blase und eine zweite Instillation einer Lösung von (a) in (c) in die Blase umfasst, wobei zwischen erster und zweiter Instillation postoperativ eine Zeitdauer von bis zu 6 Stunden liegt und in der nachfolgenden Therapie eine Zeitdauer von 3 bis 8 Tagen liegt.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches das Mischen der einzelnen Komponenten (a) bis (c) in beliebiger Reihenfolge umfasst.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei zuerst separate Lösungen von (b) in (c) und (a) in (c) hergestellt werden und diese dann miteinander gemischt werden.
  12. Kit, umfassend als separate Komponenten: – eine Lösung der Glycosaminoglykane (a) in dem Träger (c); und – Cytostatikum (b); wobei (a), (b) und (c) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind.
  13. Kit nach Anspruch 12, wobei das Cytostatikum in dem Träger (c) gelöst ist.
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