WO2011012312A1 - Blaseninstillationszusammensetzungen zur behandlung von blasenkrebs - Google Patents

Blaseninstillationszusammensetzungen zur behandlung von blasenkrebs Download PDF

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hyaluronic acid
bladder
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to bladder instillation compositions containing at least two different glycosaminoglycans or their salts and at least one
  • Antitumoragens contain, processes for their preparation and kits which the
  • compositions are used to treat bladder cancer and are applied intravesically.
  • bladder cancer About 2% of all malignant cancers are bladder cancer, making it the fifth and tenth of the most common cancers in men and women, respectively. 70 to 80% of bladder cancers are restricted to the bladder surface at the first diagnosis.
  • the treatment of bladder bladder cancer involves endoscopic surgical removal, followed in many cases by adjunctive intravesical chemotherapy or immunotherapy. This has the goal of removing or killing residual tumor cells and avoiding recurrence.
  • chemotherapeutic agents and immunostimulants are applied intravesically within certain limits with respect to the reduction of the
  • bladder damage chemocystitis
  • This makes the bladder wall more susceptible to foreign irritants from the urine, but also to the body's own substances (eg uric acid).
  • Consequences are symptoms such as constant urination and abdominal pain. Consequently, there is also an urgent need for the provision of therapy concepts which have improved tolerability and in particular significantly reduce the occurrence of chemocystitis.
  • a local bladder treatment is preferable to systemic treatment because the side effects and effects on other organs of the body can be minimized. This also allows a reduction in the required dose of the active ingredient.
  • Hyaluronic acid and chondroitin sulfate belong to the group of glycosaminoglycans (GAGs). They are composed of disaccharide units of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-galactosamine or glucosamine. In the case of chondroitin sulfate, these units are in
  • hyaluronic acid and chondroitin sulfate in particular occur naturally in human tissue. They are structural components of the connective tissue and are therefore important for the function of the extracellular matrix, for cell mobility, cell adhesion and cell proliferation.
  • Hyaluronic acid receptors such as e.g. CD 44 have.
  • WO 01/47561 A1 describes a composition for the treatment of various types of cancer, which contains hyaluronic acid in addition to a so-called anti-neoplastic agent, which may be, inter alia, a chemotherapeutic agent. It is described that hyaluronic acid alone has antiproliferative properties for some cancers treated therewith (such as prostate or breast cancer).
  • WO 03/094 929 A2 describes the effect of so-called blocking agents (eg
  • Chondroitin sulfate block the receptors for hyaluronic acid on cancer cells and thus facilitate the uptake of the conjugates of hyaluronic acid with cytostatics in the cancer cell.
  • This approach is based on the so-called EPR effect. It is known that blood vessels in the cancerous tissue are more permeable than in normal healthy tissue, so that even cytostatics that are chemically linked to macromolecules, and thus very large, can penetrate from the bloodstream into the cancerous tissue, while at Normal healthy tissue is due to the size of the molecule only for steric reasons, or only limited possible. This allows a targeted administration (targeting) of the sterically very demanding cytostatic macromolecule conjugate to the cancerous tissue. This has the therapeutic benefit of being through the
  • WO 03/094 929 A2 is limited to the administration of the described conjugates. It has not been commented on the effect of unconjugated (i.e., free) cytotoxic agents in association with free GAGs, such as hyaluronic acid or chondroitin sulfate. Furthermore, WO 03/094 929 A2 does not explicitly concern bladder cancer.
  • compositions known in the prior art are not sufficiently effective in bladder cancer and there is still a need for sustained successful and well-tolerated therapy for the treatment of bladder cancer.
  • the object underlying the present invention is in the
  • the object is to provide a bladder cancer treatment composition that can be applied topically, highly selectively targeting the bladder tumor tissue, and improved tolerability by reduced side effects, e.g. Chemocystitis, guaranteed.
  • (b) contains at least one antitumor agent.
  • the bladder instillation composition of the present invention is incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier prior to use.
  • composition which can be administered locally into the bladder and is characterized by a high efficacy in the treatment of bladder cancer with improved tolerability and reduced side effects.
  • glycosaminoglycans are included. These are preferably selected from the group consisting of hyaluronic acid, hyaluronan, heparin, keratan, dermatan, chondroitin sulfate, heparin sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate and dermatan sulfate. Also included are the salts of said GAGs, especially the alkali metal salts (such as the sodium salts). The mentioned GAGs are with the exception of hyaluronic acid in
  • Sulfation levels and positions of the GAGs include.
  • chondroitin sulfate includes chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate.
  • the GAGs used according to the present invention are naturally occurring substances and are known to the person skilled in the art.
  • hyaluronic acid / chondroitin sulfate hyaluronic acid / heparin
  • hyaluronic acid / keratan hyaluronic acid / dermatan
  • the molecular weights of the GAGs are in the known range of 10 3 to 10 7 Da. In many cases, a distinction is made between a low molecular weight and a high molecular weight variant, such as, for example, between low molecular weight hyaluronic acid ( ⁇ 5 ⁇ 10 5 Da) and high molecular weight hyaluronic acid (10 6 -10 7 Da). According to the invention, the GAGs can be used over the entire range mentioned.
  • Chemocystitis is more rare and less pronounced when the compositions contain at least two GAGs.
  • the best results are obtained with a combination of hyaluronic acid and chondroitin sulfate, in particular sodium hyaluronate and
  • Chondroitin sulfate with the use of low molecular weight hyaluronic acid being most preferred.
  • composition according to the invention also contains as component (b) at least one antitumor agent which is suitable for the local treatment of bladder cancer.
  • component (b) includes, according to the invention, cytostatic agents and immunostimulants (such as BCG or interferons).
  • component (b) also comprises combinations of two or more cytostatics, combinations of two or more immune stimulants and combinations of one or more cytostatics with one or more
  • cytostatics are suitable according to the invention.
  • Preferred cytostatics are selected from the group consisting of gemcitabine, 5-fluorouracil (5-FU),
  • Cisplatin carboplatin, mitomycin C, methotrexate, vinblastine, paclitaxel, vincristine, vinorelbine, vindesine, calicheamicin, neomycin, epirubicin and doxorubicin.
  • the composition contains gemcitabine, epirubicin, doxorubicin or
  • Mitomycin C more preferably gemcitabine, most preferably gemcitabine hydrochloride.
  • Gemcitabine and platinum compounds such as cisplatin or carboplatin used.
  • composition according to the invention can also be used as component (b)
  • Immunostimulant included.
  • the immunostimulant preferred according to the invention is BCG (bacillus calmette-guerin).
  • BCG is an attenuated strain of Mycobacterium bovis, which triggers an immune reaction that subsequently causes an anticancerogenic effect.
  • BCG is well known in the art and commercially available, for example, under the trade names TheraCys® or TICE® BCG.
  • the antitumor agent should not be covalently bound to the GAGs.
  • the covalent binding in the local therapy after instillation of the composition in the bladder in contrast to systemic administration leads to no target effect on the tumor tissue.
  • the covalent binding of the antitumor agent to GAG may even lead to a worsened or slowed effect of the antitumor agent on the bladder tumor cells.
  • the covalent bond is very expensive and costly to ensure, which would only unnecessarily increase the production of the composition according to the invention without showing a positive effect.
  • composition of the invention is incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier for administration.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for administration.
  • the carrier is suitable for dissolving components (a) and (b) of the composition so that the composition to be applied is an instillation solution.
  • the carrier is physiological saline.
  • compositions of the present invention may contain other conventional additives and adjuvants which are readily apparent to those skilled in the art for instillation solutions.
  • examples include pH buffers, viscosity regulators or mucoadhesive agents.
  • additional therapeutic agents such as Anti-inflammatory agents, analgesics or anti-incontinence agents may be included in the compositions of the invention.
  • Another preferred embodiment relates to the combination of keratan sulfate and sodium hyaluronate with doxorubicin.
  • Another preferred embodiment relates to the combination of keratan sulfate and heparan sulfate with mitomycin C.
  • the concentration of GAGs (a) is 0.05-10 mg / ml, preferably 0.2-2 mg / ml, more preferably 0.5-1 mg / ml, and most preferably 0.6-0 , 9 mg / ml, such as about 0.8 mg / ml (by volume of the incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier for administration
  • the concentration of antitumor agent (b) in the case of the cytostatics is 0.1-50 mg / ml, preferably 5-50 mg / ml, more preferably 10-35 mg / ml and most preferably 15-25 mg / ml, e.g. 20 mg / ml (based on the volume of the composition incorporated for administration into a pharmaceutically acceptable carrier). Further preferred cytostatic concentrations are 0.2-1.8 mg / ml, more preferably 0.4-1.6 mg / ml.
  • the concentration of antitumor agent (b) in the case of BCG is 0.1-3 mg / ml, preferably 0.2-2.5 mg / ml, more preferably 0.4-1.8 mg / ml.
  • the intrinsic viscosity of sodium hyaluronate should be 0.5-3.7 dl / g and the intrinsic viscosity of chondroitin sulfate 0.1-1.5 dl / g.
  • the present invention relates to a bladder instillation composition
  • a bladder instillation composition comprising at least two different glycosaminoglycans or their salts and at least one antitumor agent, wherein the antitumor agent comprises at least one cytostatic or at least one immunostimulant or combinations thereof, wherein between the
  • the present invention preferably relates to a bladder instillation composition
  • a bladder instillation composition comprising at least two different glycosaminoglycans or their salts and at least one antitumor agent, wherein the antitumor agent comprises at least one cytostatic or at least one immunostimulant or combinations thereof, wherein no covalent bond exists between the antitumor agent and the glycosaminoglycans and wherein the glycosaminoglycans in a concentration of 0.2 to 2 mg / ml, based on the incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier for use
  • Composition present.
  • the present invention further relates to a bladder instillation composition comprising at least two different glycosaminoglycans or their salts and at least one antitumor agent, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in bladder cancer therapy, wherein the antitumor agent comprises at least one cytostatic or at least one immunostimulant or combinations thereof, wherein there is no covalent bond between the antitumor agent and the glycosaminoglycans.
  • Another particularly preferred embodiment of the present invention relates to the combination of 0.8 mg / ml chondroitin sulfate, 0.8 mg / ml sodium hyaluronate and 1 mg / ml gemcitabine (based on the composition incorporated for administration into a pharmaceutically acceptable carrier).
  • Another preferred bladder instillation composition contains 0.8 mg / ml
  • Another preferred bladder instillation composition contains 0.6 mg / ml doxorubicin, 0.6 mg / ml keratan sulfate, and 2 mg / ml sodium hyaluronate (based on the composition incorporated for administration into a pharmaceutically acceptable carrier).
  • Another preferred bladder instillation composition contains 0.8 mg / ml mitomycin, 0.4 mg / ml dermatan and 0.2 mg / ml keratan sulfate (based on the composition already incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier for administration).
  • Another preferred bladder instillation composition contains 0.8 mg / ml
  • the present invention further preferably relates to a bladder instillation composition comprising at least two different glycosaminoglycans or their salts and at least one antitumor agent, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in bladder cancer therapy, wherein the antitumor agent comprises at least one cytostatic or at least one immunostimulant or combinations thereof wherein there is no covalent bond between the antitumor agent and the glycosaminoglycans, and wherein the glycosaminoglycans are present at a concentration of 0.2-2 mg / ml, respectively, relative to the composition incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier for use.
  • the use of at least two GAGs has yet another surprising effect. It has been found that their use in combination with anti-tumor agents in the bladder results in improved adhesion or attachment to the bladder wall (Example 3). Thus, the antitumor agent, not only longer at the site of action, i. on the bladder tumor cells, but there are also present in an increased concentration.
  • many GAGs such as hyaluronic acid and chondroitin sulfate, themselves have a cancer-inhibiting effect, so that it comes together with the antitumor agent to a synergistic effect. This is particularly pronounced when using the GAG combination of hyaluronic acid and chondroitin sulfate. The best effect was observed with the cytostatic gemcitabine.
  • compositions according to the invention are instilled intravesically, ie introduced into the bladder by known medical devices / devices.
  • Suitable are bladder catheters, which can be provided with appropriate syringes and ensure easy and relatively comfortable administration.
  • compositions at ambient temperature are liquid.
  • liquid it is to be understood that the composition has a viscosity in the range from 0.5 to 100 mPas, more preferably from 0.8 to 25 mPas and in particular from 1.0 to 10 mPas at 25 0 C. according to Ph Eur. 6th edition, chapter 2.2.10., has. In general, it is the compositions are solutions.
  • the instillation into the bladder is carried out in several (preferably two) stages, ie the combination of the GAG components (a) and the Antitumor agent component (b) first takes place in situ in the bladder.
  • the sequence of the instillation is arbitrary, but preferably a solution of the antitumor agent component (b) is first instilled into the bladder and allowed to act on the bladder wall.
  • a solution of the G AG component (a) is instilled into the bladder.
  • the postoperative instillation preferably has a time duration of up to 6 hours, preferably 1 to 6 hours, and in the subsequent therapy a period of 3 to 8 days, preferably 4 to 6 days. In this way, the effect of the composition according to the invention can be further increased.
  • the residence time of the inventive composition in the bladder based on the presence of both components (a) and (b), preferably ranges from 0.1 to 5 hours, more preferably from 0.25 to 3 hours, and most preferably from 0, 5 to 2 hours.
  • the instillation is repeated at intervals of about 0.5 to 3 weeks (preferably about 1 week) for a period of 6 to 10 weeks (preferably about 8 weeks), depending on the severity of the disease.
  • composition of the invention is typically incorporated into this pharmaceutically acceptable carrier by mixing the individual components (a) and (b) with a pharmaceutically acceptable carrier in any order.
  • the invention also relates to a kit which comprises at least 2 GAGs and at least one
  • the invention further relates to a kit which contains separately at least 2 GAGs and / or at least one antitumor agent in ready-to-use manner.
  • the kit preferably comprises as separate components a solution of the glycosaminoglycans (a) in a pharmaceutically acceptable carrier; and the antitumor agent
  • the invention is further illustrated by the following examples.
  • Gemzar 1 g (EII Lilly) containing 1 g Gemcitabine was charged with 25 ml_ Thelosan ® (Fresenius Kabi) and added to 25 ml Thelosan ® given in Faltenblagflasche. 1000 ml Thelosan ® contain at:
  • Example 1a The procedure of Example 1a was used in an analogous manner and with comparable
  • Active ingredient and GAG amounts are in Examples 1 b) to 1j) based on the
  • the carrier is physiological saline in all examples.
  • test specimen prepared according to Example 1a was instilled in a pilot study on 10 patients with recurrent superficial bladder carcinoma for 1.5 hours.
  • the test specimen prepared according to Example 1a was instilled in a pilot study on 10 patients with recurrent superficial bladder carcinoma for 1.5 hours.
  • Example 2a The procedure of Example 2a was used in an analogous manner and with comparable
  • Results were carried out with the test samples of Examples 1 b to 1j.
  • the residence time of gemcitabine in the bladder was studied in rats. 5 rats received gemcitabine in Thelosan ® and 5 rats gemcitabine in physiological
  • Example 3a The procedure of Example 3a was used in an analogous manner and with comparable
  • Results were carried out with the antitumoragen GAG combinations of Examples 1 b to 1j.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Blaseninstillationszusammensetzung, die mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze und mindestens ein Cytostatikum enthält, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ein Kit, welches separate Lösungen der Glycosaminoglykane und des Cytostatikums enthält. Die Zusammensetzungen dienen zur Behandlung von Blasenkrebs und werden intravesikal appliziert.

Description

Blaseninstillationszusammensetzungen zur Behandlung von Blasenkrebs
Die vorliegende Erfindung betrifft Blaseninstillationszusammensetzungen, die mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze und mindestens ein
Antitumoragens enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie Kits, welche die
Komponenten der Glycosaminoglykane und des Antitumoragens separat enthalten. Die Zusammensetzungen dienen zur Behandlung von Blasenkrebs und werden intravesikal appliziert.
Ungefähr 2 % aller malignen Krebsarten fallen auf Blasenkrebs, der damit an fünfter bzw. zehnter Stelle der häufigsten Krebsarten bei Männern bzw. Frauen steht. 70 bis 80 % der Blasenkrebsarten sind bei der ersten Diagnose auf die Blasenoberfläche beschränkt. Die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs besteht in der chirurgischen Entfernung mittels Endoskop, der in vielen Fällen eine unterstützende intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie folgt. Diese hat das Ziel, restliche Tumorzellen zu entfernen bzw. abzutöten und ein Rezidiv zu vermeiden.
Sowohl Chemotherapeutika als auch Immunstimulantien (wie beispielsweise BCG) sind intravesikal appliziert in gewissen Grenzen wirksam in Bezug auf die Reduktion der
Rezidivraten, wobei unklar ist, ob die Progression muskelinvasiver Tumoren verhindert werden kann. In jedem Fall ist der mit den genannten Antitumoragenzien
(Chemotherapeutika und Immunstimulantien) erzielbare therapeutische Erfolg noch unzureichend, und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung von neuen verbesserten Therapiekonzepten für die erfolgreiche und nachhaltige Behandlung von Blasenkrebs.
Zudem hat die Behandlung der Blase mit Antitumoragenzien als Komplikation in vielen Fällen eine Blasenschädigung (Chemocystitis) zur Folge, bei der es zu einer Schwächung der GAG-Schicht und folglich zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Blasenwand kommt. Dadurch wird die Blasenwand anfälliger gegenüber fremden Reizstoffen aus dem Urin, aber auch gegenüber körpereigenen Stoffen (z.B. Harnsäure). Konsequenz sind Symptome wie ständiger Harndrang und Unterleibsschmerzen. Es besteht folglich auch ein dringender Bedarf an der Bereitstellung von Therapiekonzepten, die eine verbesserte Verträglichkeit aufweisen und insbesondere das Auftreten einer Chemocystitis deutlich reduzieren. Von besonderem Interesse bei der Behandlung von Blasenkrebs ist eine lokale Behandlung in der Blase. Diese erfolgt beispielsweise durch intravesikale Instillation der Blase. Eine solche lokale Behandlung ist gegenüber einer systemischen Behandlung bevorzugt, da die Nebenwirkungen und Auswirkungen auf andere Organe des Körpers minimiert werden können. Das ermöglicht auch eine Verringerung der erforderlichen Dosis des Wirkstoffs.
Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat gehören zur Gruppe der Glycosaminoglykane (GAGs). Sie sind aus Disaccharideinheiten von D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Galactosamin bzw. Glucosamin aufgebaut. Im Falle von Chondroitinsulfat sind diese Einheiten in
unterschiedlichem Ausmaße sulfatiert, d.h. mit Schwefelsäure verestert. GAGs im
allgemeinen und Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat im speziellen kommen in humanem Gewebe natürlich vor. Sie stellen Strukturkomponenten des Bindegewebes dar und sind somit wichtig für die Funktion der extrazellulären Matrix, für die Zellmobilität, Zelladhäsion und Zeilproliferation.
Es ist bekannt, dass Krebszellen unter anderem eine erhöhte Expressionsrate von
Hyaluronsäure-Rezeptoren wie z.B. CD 44 aufweisen. Vor diesem Hintergrund wird in der WO 01/47561 A1 eine Zusammensetzung zur Behandlung verschiedener Krebsarten beschrieben, die neben einem sogenannten anti-neoplastischem Mittel, welches unter anderem ein Chemotherapeutikum sein kann, Hyaluronsäure enthält. Es wird beschrieben, dass Hyaluronsäure alleine antiproliferative Eigenschaften für einige damit behandelte Krebsarten besitzt (wie z.B. Prostata- oder Brustkrebs).
Keine der getesteten Blasenkrebszelllinien wird jedoch durch 80 μg/ml Hyaluronsäure um mehr als 5 % in ihrem Wachstum gehemmt. Im Vergleich dazu wird das Wachstum anderer Krebszelllinien um bis zu 38 % gehemmt.
Darüber hinaus wird in Verbindung mit den Cytostatika 5-FU und Cisplatin der
antiproliferative Effekt angeblich potenziert. Bezüglich einer Behandlung von Blasenkrebs mit einer Kombination aus Hyaluronsäure und einem Cytostatikum ist der WO 01/47561 A1 kein eindeutiger Beleg für einen angeblichen synergistischen bzw. potenzierenden Effekt der Hyaluronsäure zu entnehmen. So wird in vitro die Proliferation menschlicher RT-4
Blasenkrebszellen durch Cisplatin nach Zusatz von Hyaluronsäure zwar gehemmt, eine Potenzierung des Effekts durch Hyaluronsäure ist jedoch für 5-FU nicht gegeben. Zudem ist keiner der dort beschriebenen Tierversuche mit einer Kombination aus 5-FU oder Cisplatin mit Hyaluronsäure dokumentiert. Die Wirksamkeit einer Kombination aus Cytostatikum mit Hyaluronsäure bei Blasenkrebs ist also äußerst zweifelhaft. Die WO 03/094 929 A2 beschreibt den Effekt sogenannter Blockierungsmittel (z.B.
Chondroitinsulfat) auf die Wirkung kovalent an Hyaluronsäure gebundener Cytostatika (sogenannter Konjugate) bei einer Vielzahl verschiedener Krebsarten. Dabei soll
Chondroitinsulfat die Rezeptoren für Hyaluronsäure auf Krebszellen blockieren und so die Aufnahme der Konjugate der Hyaluronsäure mit Cytostatika in die Krebszelle erleichtern. Diesem Ansatz liegt der sogenannte EPR-Effekt zugrunde. Es ist bekannt, dass Blutgefäße im Krebsgewebe durchlässiger (großporiger) sind als im normalen gesunden Gewebe, so dass sogar Cytostatika, die chemisch an Makromoleküle gebunden bzw. gekoppelt und folglich sehr groß sind, aus der Blutbahn in das Krebsgewebe penetrieren können, während dies bei normalem gesunden Gewebe aufgrund der Molekülgröße allein aus sterischen Gründen nicht oder nur begrenzt möglich ist. Damit wird eine gezielte Verabreichung (Targetierung) des sterisch sehr anspruchsvollen Cytostatikum-Makromolekül-Konjugats auf das Krebsgewebe ermöglicht. Dies hat den therapeutischen Vorteil, dass durch die
Targetierung des Cytostatikums auf das Krebsgewebe Nebenwirkungen reduziert und die Dosierung des Cytostatikums verringert werden können. Die WO 03/094 929 A2 ist allerdings auf die Verabreichung der beschriebenen Konjugate beschränkt. Ihr ist keine Aussage zur Wirkung nicht konjugiert (d.h. frei) vorliegender Cytostatika in Verbindung mit freien GAGs, wie Hyaluronsäure oder Chondroitinsulfat, zu entnehmen. Ferner betrifft die WO 03/094 929 A2 nicht explizit Blasenkrebs.
Die im Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen sind bei Blasenkrebs folglich nicht ausreichend wirksam und es besteht weiterhin ein Bedarf an nachhaltig erfolgreichen und gut verträglichen Therapieverfahren zur Behandlung von Blasenkrebs.
Somit besteht die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe in der
Bereitstellung eines neuen verbesserten Therapiekonzeptes für die erfolgreiche und nachhaltige Behandlung von Blasenkrebs. Insbesondere besteht die Aufgabe in der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Blasenkrebs, die sich lokal anwenden lässt, hoch selektiv das Blasentumorgewebe targetiert und eine verbesserte Verträglichkeit durch verminderte Nebenwirkungen, wie z.B. Chemocystitis, gewährleistet.
Diese Aufgabe wird überraschend gelöst durch eine Blaseninstillationszusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die
(a) mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze (GAGs) und
(b) mindestens ein Antitumoragens enthält. Die erfindungsgemäße Blaseninstillationszusammensetzung wird vor der Anwendung in einen pharmazeutisch annehmbaren Träger eingebracht.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch den kombinierten Einsatz zweier verschiedener GAGs und mindestens eines Antitumoragens eine Zusammensetzung bereitgestellt werden kann, die lokal in die Blase verabreicht werden kann und sich durch eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Blasenkrebs bei verbesserter Verträglichkeit und verminderten Nebenwirkungen auszeichnet.
Insbesondere hat sich gezeigt, dass durch die Kombination des Antitumoragens mit 2 verschiedenen GAGs die Ausscheidung des Antitumoragens verzögert wird.
Die oben genannten Nachteile des Standes der Technik konnten somit überwunden werden.
Die einzelnen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden wie folgt näher beschrieben:
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind als Komponente (a) mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane (GAGs) enthalten. Diese sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyaluronsäure, Hyaluronan, Heparin, Keratan, Dermatan, Chondroitinsulfat, Heparinsulfat, Heparansulfat, Keratansulfat und Dermatansulfat. Ebenfalls umfasst sind die Salze der genannten GAGs, insbesondere die Alkalimetallsalze (wie z.B. die Natriumsalze). Die genannten GAGs liegen mit Ausnahme der Hyaluronsäure in
(teilweise) sulfatierter Form vor. Gemäß der vorliegenden Erfindung sollen sämtliche
Sulfatierungsgrade und -Positionen der GAGs umfasst sein. So umfasst Chondroitinsulfat beispielsweise Chondroitin-4-sulfat und Chondroitin-6-sulfat. Die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzten GAGs sind natürlich vorkommende Substanzen und dem Fachmann bekannt.
Prinzipiell ist jede Kombination der oben als bevorzugt bezeichneten GAGs als
erfindungsgemäß geeignet. Darüber hinaus ist gemäß der Erfindung besonders bevorzugt der Einsatz der folgenden Kombinationen von GAGs: Hyaluronsäure/Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure/Heparin, Hyaluronsäure/Keratan, Hyaluronsäure/Dermatan,
Hyaluronsäure/Heparinsulfat, Hyaluronsäure/Heparansulfat, Hyaluronsäure/Keratansulfat, Hyaluronsäure/Dermatansulfat, Chondroitinsulfat/Heparin, Chondroitinsulfat/Keratan, Chondroitinsulfat/Dermatan, Chondroitinsulfat/Heparinsulfat,
Chondroitinsulfat/Heparansulfat, Chondroitinsulfat/Keratansulfat und Chondroitinsulfat/ Dermatansulfat, oder jeweils Salzen davon. Die Molekulargewichte der GAGs liegen im bekannten Bereich von 103 bis 107 Da. In vielen Fällen wird zwischen einer niedermolekularen und einer hochmolekularen Variante unterschieden, wie beispielsweise zwischen niedermolekularer Hyaluronsäure (<5x105 Da) und hochmolekularer Hyaluronsäure (106-107 Da). Erfindungsgemäß einsetzbar sind die GAGs über den gesamten genannten Bereich.
Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung mindestens zweier verschiedener GAGs zu einer unerwarteten Verbesserung der Verträglichkeit der Antitumor-Therapie gegenüber der Verwendung von lediglich einem GAG führt. Die typischen Nebenwirkungen, wie z.B.
Chemocystitis, treten seltener und weniger ausgeprägt auf, wenn die Zusammensetzungen mindestens zwei GAGs enthalten. Die besten Ergebnisse werden bei einer Kombination von Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat, insbesondere von Natriumhyaluronat und
Chondroitinsulfat, erzielt, wobei die Verwendung niedermolekularer Hyaluronsäure ganz besonders bevorzugt ist.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ferner als Komponente (b) mindestens ein Antitumoragens enthalten, welches zur lokalen Behandlung von Blasenkrebs geeignet ist. Dieses umfasst erfindungsgemäß Cytostatika und Immunstimulantien (wie z.B. BCG oder Interferone). Erfindungsgemäß umfasst die Komponente (b) auch Kombinationen zweier oder mehrerer Cytostatika, Kombinationen zweier oder mehrerer Immunstimulanzien sowie Kombinationen eines oder mehrerer Cytostatika mit einem oder mehreren
Immunstimulanzien.
Prinzipiell sind sämtliche Cytostatika erfindungsgemäß geeignet. Bevorzugte Cytostatika sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gemcitabin, 5-Fluorouracil (5-FU),
Cisplatin, Carboplatin, Mitomycin C, Methotrexat, Vinblastin, Paclitaxel, Vincristin, Vinorelbin, Vindesin, Calicheamicin, Neomycin, Epirubicin und Doxorubicin.
Bevorzugt enthält die Zusammensetzung Gemcitabin, Epirubicin, Doxorubicin oder
Mitomycin C, besonders bevorzugt Gemcitabin, ganz besonders bevorzugt als Gemcitabin- Hydrochlorid.
Als Kombination werden auf Grund einer besonders guten Wirksamkeit bevorzugt
Gemcitabin und Platinverbindungen wie Cisplatin oder Carboplatin eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als Komponente (b) auch ein
Immunstimulans enthalten. Prinzipiell sind alle Immunstimulanzien erfindungsgemäß geeignet. Das erfindungsgemäß bevorzugte Immunstimulanz ist BCG (bacillus calmette-guerin). BCG ist ein abgeschwächter Stamm des Mycobacterium bovis, der eine Immunreaktion auslöst, die in der Folge einen antikanzerogenen Effekt hervorruft. BCG ist in Fachkreisen allgemein bekannt und z.B. unter den Handelsnamen TheraCys® oder TICE® BCG kommerziell erhältlich.
Es ist erfindungswesentlich, dass zwischen dem Antitumoragens (b) und den GAGs (a) keine kovalente Bindung besteht, d.h. das Antitumoragens soll bezogen auf die GAGs nicht an diese kovalent gebunden sein. Es wurde überraschend festgestellt, dass die kovalente Bindung bei der lokalen Therapie nach Instillation der Zusammensetzung in die Blase im Gegensatz zur systemischen Verabreichung (siehe WO 03/094 929 A2 im einleitenden Teil) zu keinem Target-Effekt auf das Tumorgewebe führt. Vielmehr kann es durch die kovalente Bindung des Antitumoragens an GAG sogar zu einer verschlechterten bzw. verlangsamten Wirkung des Antitumoragens an den Blasentumorzellen kommen. Zudem ist die kovalente Bindung nur sehr aufwendig und kostenintensiv zu gewährleisten, was die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nur unnötig verteuern würde, ohne einen positiven Effekt zu zeigen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebracht. Dieser unterliegt keinen näheren Beschränkungen, solange er für die intravesikale Instillation geeignet ist. Üblicherweise ist der Träger zur Auflösung der Komponenten (a) und (b) der Zusammensetzung geeignet, so dass es sich bei der zu applizierenden Zusammensetzung um eine Instillationslösung handelt. Bevorzugt handelt es sich bei dem Träger um physiologische Salzlösung.
Darüber hinaus können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weitere übliche Zusatzstoffe und Hilfsmittel enthalten, die sich für Instillationslösungen dem Fachmann ohne Weiteres erschließen. Als Beispiele seien pH-Puffer, die Viskosität regulierende Mittel oder mucoadhesive Mittel genannt. Aber auch zusätzliche therapeutische Wirkstoffe wie z.B. entzündungshemmende Mittel, Schmerzmittel oder Anti-Inkontinenzmittel können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die
Kombination von Chondroitinsulfat und freiem Natrium-Hyaluronat mit Gemcitabin- Hydrochlorid in Form einer Blaseninstillationslösung. Diese ist in der lokalen Behandlung von Blasenkrebs gegenüber der Behandlung mit Gemcitabin allein, d.h. ohne Zusatz von GAGs, eindeutig überlegen (Beispiel 2). Weitere bevorzugte Ausführungsform betreffen die Kombination von Chondroitinsulfat und Natrium-Hyaluronat mit BCG, Epirubicin, Doxorubicin oder Mitomycin C.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft die Kombination von Keratansulfat und Natrium-Hyaluronat mit Doxorubicin.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft die Kombination von Keratansulfat und Heparansulfat mit Mitomycin C.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt die Konzentration der GAGs (a) 0,05 - 10 mg/ml, bevorzugt 0,2 - 2 mg/ml, besonders bevorzugt 0,5 - 1 mg/ml und am meisten bevorzugt 0,6 - 0,9 mg/ml, wie z.B. ungefähr 0,8 mg/ml (bezogen auf das Volumen der zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachten
Zusammensetzung).
Die Konzentration an Antitumoragens (b) beträgt im Fall der Cytostatika 0,1 - 50 mg/ml, bevorzugt 5 - 50 mg/ml, besonders bevorzugt 10 - 35 mg/ml und am meisten bevorzugt 15 - 25 mg/ml, wie z.B. 20 mg/ml (bezogen auf das Volumen der zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachten Zusammensetzung). Weitere bevorzugte Cytostatikakonzentrationen sind 0,2 - 1 ,8 mg/ml, besonders bevorzugt 0,4 - 1 ,6 mg/ml.
Die Konzentration an Antitumoragens (b) beträgt im Fall von BCG 0,1 - 3 mg/ml, vorzugsweise 0,2 - 2,5 mg/ml, besonders bevorzugt 0,4 - 1 ,8 mg/ml.
Auf die genannten bevorzugten Ausführungsformen bezogen sollte die Grenzviskosität von Natrium-Hyaluronat 0,5 - 3,7 dl/g und die Grenzviskosität von Chondroitinsulfat 0,1 - 1 ,5 dl/g betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Blaseninstillationszusammensetzung, enthaltend mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze und mindestens ein Antitumoragens, wobei das Antitumoragens mindestens ein Cytostatikum oder mindestens ein Immunstimulanz oder Kombinationen davon umfasst, wobei zwischen dem
Antitumoragens und den Glycosaminoglykanen keine kovalente Bindung besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt eine Blaseninstillationszusammensetzung, enthaltend mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze und mindestens ein Antitumoragens, wobei das Antitumoragens mindestens ein Cytostatikum oder mindestens ein Immunstimulanz oder Kombinationen davon umfasst, wobei zwischen dem Antitumoragens und den Glycosaminoglykanen keine kovalente Bindung besteht und wobei die Glycosaminoglykane in einer Konzentration von je 0,2 - 2 mg/ml, bezogen auf die zum Gebrauch in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte
Zusammensetzung, vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Blaseninstillationszusammensetzung, enthaltend mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze und mindestens ein Antitumoragens, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Blasenkrebstherapie, wobei das Antitumoragens mindestens ein Cytostatikum oder mindestens ein Immunstimulanz oder Kombinationen davon umfasst, wobei zwischen dem Antitumoragens und den Glycosaminoglykanen keine kovalente Bindung besteht.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die
Kombination von 0,8 mg/ml Chondroitinsulfat, 0,8 mg/ml Natrium-Hyaluronat und 20 mg/ml Gemcitabin (bezogen auf die zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte Zusammensetzung).
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Kombination von 0,8 mg/ml Chondroitinsulfat, 0,8 mg/ml Natrium-Hyaluronat und 1 mg/ml Gemcitabin (bezogen auf die zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte Zusammensetzung).
Eine andere bevorzugte Blaseninstillationszusammensetzung enthält 0,8 mg/ml
Chondroitinsulfat, 0,8 mg/ml Natrium-Hyaluronat und 1 mg/ml TICE® BCG (bezogen auf die zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte
Zusammensetzung).
Eine weitere bevorzugte Blaseninstillationszusammensetzung enthält 0,6 mg/ml Doxorubicin, 0,6 mg/ml Keratansulfat und 2 mg/ml Natriumhyaluronat (bezogen auf die zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte Zusammensetzung).
Eine weitere bevorzugte Blaseninstillationszusammensetzung enthält 0,8 mg/ml Mitomycin, 0,4 mg/ml Dermatan und 0,2 mg/ml Keratansulfat (bezogen auf die zur Verabreichung bereits in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte Zusammensetzung).
Eine weitere bevorzugte Blaseninstillationszusammensetzung enthält 0,8 mg/ml
Chondroitinsulfat, 0,8 mg/ml Natrium-Hyaluronat und 1 mg/ml Epirubicin (bezogen auf die zur Verabreichung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte
Zusammensetzung). Die vorliegende Erfindung betrifft ferner bevorzugt eine Blaseninstillationszusammensetzung, enthaltend mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze und mindestens ein Antitumoragens, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Blasenkrebstherapie, wobei das Antitumoragens mindestens ein Cytostatikum oder mindestens ein Immunstimulanz oder Kombinationen davon umfasst, wobei zwischen dem Antitumoragens und den Glycosaminoglykanen keine kovalente Bindung besteht und wobei die Glycosaminoglykane in einer Konzentration von je 0,2 - 2 mg/ml, bezogen auf die zum Gebrauch in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte Zusammensetzung, vorliegen.
Alle oben genannten Konzentrationsbereiche schließen die jeweiligen Endpunkte der Bereiche mit ein.
Neben dem oben beschriebenen verringerten Auftreten einer Cystitis hat der Einsatz von mindestens zwei GAGs noch einen weiteren überraschenden Effekt. Es hat sich gezeigt, dass durch deren Verwendung in Kombination mit Antitumoragenzien in der Blase eine verbesserte Anhaftung bzw. Anlagerung an der Blasenwand erfolgt (Beispiel 3). Damit kann das Antitumoragens, nicht nur länger am Wirkungsort, d.h. an den Blasentumorzellen, verbleiben, sondern dort auch in einer erhöhten Konzentration vorliegen. Darüber hinaus besitzen viele GAGs, wie Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat, selbst eine krebsinhibierende Wirkung, so dass es zusammen mit dem Antitumoragens zu einem synergistischen Effekt kommt. Dieser ist besonders ausgeprägt bei der Verwendung der GAG-Kombination aus Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat. Der beste Effekt wurde in dabei mit dem Cytostatikum Gemcitabin beobachtet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden intravesikal instilliert, d.h. durch an sich bekannte Medizinprodukte/Vorrichtungen in die Blase eingebracht. Geeignet sind dabei Blasenkatheter, die mit passenden Spritzen versehen sein können und eine einfache sowie relativ komfortable Verabreichung gewährleisten. Als Beispiel seien die Blasenspritzen oder der Drainjet® (Fresenius Kabi) genannt. Daher ist es erfindungswesentlich, dass die
Zusammensetzungen bei Umgebungstemperatur (25 0C) flüssig sind. Unter„flüssig" ist dabei zu verstehen, dass die Zusammensetzung eine Viskosität im Bereich von 0,5 bis 100 mPa-s, mehr bevorzugt von 0,8 bis 25 mPa-s und insbesondere von 1 ,0 bis 10 mPa-s, gemessen bei 25 0C gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe, Kapitel 2.2.10., aufweist. In der Regel handelt es sich bei den Zusammensetzungen um Lösungen.
In einer bevorzugten Ausführung wird die Instillation in die Blase in mehreren (bevorzugt zwei) Stufen vorgenommen, d.h. die Kombination der GAG-Komponenten (a) und der Antitumoragens-Komponente (b) erfolgt erst in situ in der Blase. Die Reihenfolge der Instillation ist dabei beliebig, jedoch wird bevorzugt zuerst eine Lösung der Antitumoragens- Komponente (b) in die Blase instilliert und auf die Blasenwand einwirken gelassen.
Anschließend wird eine Lösung der G AG-Komponente (a) in die Blase instilliert. Bei der dazwischen liegenden Zeitdauer unterscheidet man zwischen der ersten postoperativen Instillation und allgemeiner nachfolgender Therapie. Zwischen erster und zweiter Instillation liegt bei der postoperativen Instillation bevorzugt eine Zeitdauer von bis zu 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 6 Stunden, und bei der nachfolgenden Therapie eine Zeitdauer von 3 bis 8 Tagen, bevorzugt 4 bis 6 Tage. Auf diese Weise kann die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung noch weiter erhöht werden.
Die Verweilzeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der Blase, bezogen auf die Anwesenheit beider Komponenten (a) und (b), reicht bevorzugt von 0,1 bis zu 5 Stunden, besonders bevorzugt von 0,25 bis 3 Stunden und am meisten bevorzugt von 0,5 bis 2 Stunden. Die Instillation wird je nach Schwere der Erkrankung in Abständen von ungefähr 0,5 bis 3 Wochen (bevorzugt von ungefähr 1 Woche) über einen Zeitraum von 6 bis 10 Wochen (bevorzugt von ungefähr 8 Wochen) wiederholt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird in der Regel durch Mischen der einzelnen Komponenten (a) und (b) mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in beliebiger Reihenfolge in diesen pharmazeutisch annehmbaren Träger eingebracht.
Bevorzugt werden zuerst separate Lösungen der Komponenten (a) und (b) in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hergestellt, die dann miteinander gemischt werden. Die übrigen Bestandteile, sofern vorhanden, können in für Instillationslösungen üblicher weise zugesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Kit, welches mindestens 2 GAGs und mindestens ein
Antitumoragens separat enthält.
Die Erfindung betrifft ferner ein Kit, welches mindestens 2 GAGs und/oder mindestens ein Antitumoragens in fertiger anwendbarer Weise separat enthält.
Das Kit umfasst als separate Komponenten bevorzugt eine Lösung der Glycosaminoglykane (a) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger; und das Antitumoragens/die
Antitumoragenzien-Mischung (b), wobei das Antitumoragens bzw. Antitumoragenzien- Mischung besonders bevorzugt ebenfalls in einem vorzugsweise wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst ist. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1a
Gemzar 1 g (EIi Lilly) enthaltend 1 g Gemcitabin wurde mit 25 ml_ Thelosan® (Fresenius Kabi) aufgelöst und zu 25 ml_ Thelosan® in der Faltenblagflasche gegeben. 1000 ml_ Thelosan® enthalten dabei:
Natriumhyaluronat 800 mg Chondroitinsulfat 800 mg Natriumchlorid 8,3 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000 ml_
Diese Lösung wurde auf chemisch-physikalische Stabilität geprüft und als stabil für eine Lagerung über 24 Stunden bei Raumtemperatur plus 2 Stunden bei 37 0C befunden. Geprüft wurden der Gehalt an Gemcitabin und dessen Abbauprodukte sowie pH-Wert, Verfärbung, Trübung sowie visuelle und subvisuelle Partikel in üblicher weise nach Ph.Eur.
Beispiele 1 b bis 1 i
Das Vorgehen nach Beispiel 1a wurde in analoger Weise und mit vergleichbaren
Ergebnissen für die folgenden Antitumoragens-GAG-Kombinationen wiederholt. Die
Wirkstoff- und GAG-Mengen sind in den Beispielen 1 b) bis 1j) bezogen auf die
gebrauchsfertige Instillationslösung. Der Träger ist in allen Beispielen physiologische Kochsalzlösung.
1 b) 0,4 mg/ml Cisplatin mit 0,2 mg/ml Chondroitinsulfat und 1 ,2 mg/ml Dermatansulfat
1c) 0,6 mg/ml Vinorelbin mit 1 mg/ml Hyaluronsäure und 0,2 mg/ml Heparin
1d) 0,6 mg/ml Doxorubicin mit 0,6 mg/ml Keratansulfat und 2 mg/ml Natriumhyaluronat
1e) 1 mg/ml Paclitaxel mit 1 mg/ml Chondroitinsulfat und 0,2 mg/ml Heparansulfat
1f) 0,8 mg/ml Mitomycin C mit 0,4 mg/ml Dermatan und 0,2 mg/ml Keratansulfat
1g) 1 mg/ml Methotrexat mit 0,4 mg/ml Natriumhyaluronat und1 mg/ml Chondroitinsulfat
1h) 1 ,6 mg/ml 5-FU mit 2 mg/ml Hyaluronsäure und 1 mg/ml Keratan 1 i) 1 mg/ml Epirubicin mit 0,8 mg/ml Natriumhyaluronat und 0,8 mg/ml Chondroitinsulfat
1j) 1 mg/ml TICE® BCG Lyophilisat mit 0,8 mg/mg Natriumhyaluronat und 0,8 mg/ml Chondroitinsulfat
Beispiel 2a
Das nach Beispiel 1a hergestellte Prüfmuster wurde in einer Pilotstudie an 10 Patienten mit rezidivierendem oberflächlichen Harnblasenkarzinom für 1 ,5 Stunden instilliert. Die
Verträglichkeit war bei allen Patienten subjektiv im Vergleich zu früheren Therapieverläufen besser. Die Rezidivergebnisse über einen Zeitraum von 1 Jahr zeigten sogar verbesserte Ergebnisse als die Therapierergebnisse bei vorherigen Instillationszyklen. Insgesamt konnte somit eine bessere Verträglichkeit bei verbesserter Wirksamkeit gezeigt werden.
Beispiele 2b bis 2h
Das Vorgehen nach Beispiel 2a wurde in analoger Weise und mit vergleichbaren
Ergebnissen mit den Prüfmustern der Beispiele 1 b bis 1j durchgeführt.
Beispiel 3a
Die Verweilzeit von Gemcitabin in der Blase wurde an Ratten untersucht. Dabei erhielten 5 Ratten Gemcitabine in Thelosan® und 5 Ratten Gemcitabine in physiologischer
Kochsalzlösung. Den Tieren wurden je 500 μl der Testlösungen instilliert, und danach wurden alle 15 Minuten Urinproben entnommen, deren Gemcitabingehalt bestimmt wurde.
Die Gemcitabinausscheidung bei den Tieren, denen das Cytostatikum in Thelosan® verabreicht worden war, war um mehr als die Hälfte niedriger als die
Gemcitabinausscheidung bei den Tieren, denen das Cytostatikum in physiologischer Kochsalzlösung appliziert worden war.
Beispiele 3b bis 3i
Das Vorgehen nach Beispiel 3a wurde in analoger Weise und mit vergleichbaren
Ergebnissen mit den Antitumoragens-GAG-Kombinationen der Beispiele 1 b bis 1j durchgeführt.

Claims

Patentansprüche
1. Blaseninstillationszusammensetzung enthaltend:
(a) mindestens zwei verschiedene Glycosaminoglykane oder deren Salze und
(b) mindestens ein Antitumoragens, wobei das Antitumoragens mindestens ein Cytostatikum oder mindestens ein
Immunstimulanz oder Kombinationen davon umfasst und zwischen dem Antitumoragens (b) und den Glycosaminoglykanen (a) keine kovalente Bindung besteht und wobei die
Glycosaminoglykane in einer Konzentration von je 0,2 - 2 mg/ml, bezogen auf die zum Gebrauch in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger eingebrachte Zusammensetzung, vorliegen.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , wobei die Glycosaminoglykane (a) ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hyaluronsäure, Hyaluronan, Heparin, Keratan,
Dermatan, Chondroitinsulfat, Heparinsulfat, Heparansulfat, Keratansulfat und
Dermatansulfat, oder Salzen davon.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Glycosaminoglykane (a) die folgenden Kombinationen umfassen:
Hyaluronsäure/Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure/Heparin, Hyaluronsäure/Keratan,
Hyaluronsäure/Dermatan, Hyaluronsäure/Heparinsulfat, Hyaluronsäure/Heparansulfat, Hyaluronsäure/Keratansulfat, Hyaluronsäure/Dermatansulfat, Chondroitinsulfat/Heparin, Chondroitinsulfat/Keratan, Chondroitinsulfat/Dermatan, Chondroitinsulfat/Heparinsulfat, Chondroitinsulfat/Heparansulfat, Chondroitinsulfat/Keratansulfat und Chondroitinsulfat/ Dermatansulfat, oder jeweils Salzen davon.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Antitumoragens (b) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Gemcitabin, 5-Fluorouracil (5-FU), Cisplatin, Carboplatin, Mitomycin C, Methotrexat, Epirubicin, Vinblastin, Paclitaxel, Vincristin,
Vinorelbin, Vindesin, Calicheamicin, Neomycin, Doxorubicin und BCG.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Antitumoragens (b) Gemcitabin, BCG, Mitomycin, Doxorubicin oder Epirubicin umfasst.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Antitumoragens (b) Gemcitabin umfasst.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die
Glycosaminoglykane (a) die Kombination von Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat umfassen.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Konzentration des Antitumoragens (b) 0,1 - 50 mg/ml beträgt.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Konzentration der enthaltenen Glycosaminoglykane je 0,5 - 1 mg/ml beträgt.
10. Blaseninstillationszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als
Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Blasenkrebstherapie.
11. Blaseninstillationszusammensetzung nach Anspruch 10 als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Blasenkrebstherapie , wobei diese Anwendung eine erste Instillation einer Lösung der Glycosaminoglykane (b) in einem vorzugsweise wässrigen pharmazeutisch akzeptablen Träger in die Blase und eine zweite Instillation einer Lösung des Antitumoragens (a) in einem vorzugsweise wässrigen pharmazeutisch akzeptablen Träger in die Blase umfasst, wobei zwischen erster und zweiter Instillation postoperativ eine Zeitdauer von bis zu 6 Stunden und in der nachfolgenden Therapie eine Zeitdauer von 3 bis 8 Tagen liegt.
12. Verfahren zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Blaseninstillationszusammen- setzung, welches das Mischen der einzelnen Komponenten (a) und (b) mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger in beliebiger Reihenfolge umfasst.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei zuerst separate Lösungen des Antitumoragens (b) in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und der Glycosaminoglykane (a) in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hergestellt werden und diese dann miteinander gemischt werden.
14. Kit, umfassend als separate Komponenten mindestens 2 GAGs nach einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 7 und 9 und mindestens ein Antitumoragens nach einem der Ansprüche 1 , 4, 5, 6 und 8.
15. Kit, umfassend als separate Komponenten:
- eine Lösung der Glycosaminoglykane (a) nach einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 7 und 9 in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger ; und - Antitumoragens (b) nach einem der Ansprüche 1 , 4, 5, 6 und 8.
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