IT202000025264A1 - Composizione iniettabile comprendente acido ialuronico e uso della detta composizione. - Google Patents
Composizione iniettabile comprendente acido ialuronico e uso della detta composizione.Info
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Description
DESCRIZIONE dell'Invenzione Industriale dal titolo: "Composizione iniettabile comprendente acido ialuronico e uso della detta composizione"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione iniettabile in forma di idrogel, comprendente acqua e acido ialuronico.
L'acido ialuronico ? un polisaccaride naturale molto biocompatibile, presente in tutti i tessuti dell'uomo, ed ? uno dei componenti fondamentali dei tessuti connettivi. ? distribuito in maniera ubiquitaria nei tessuti e nei fluidi animali, in elevate concentrazioni nei fluidi sinoviali, nell'umore vitreo e nella cute, ed ? il principale responsabile della viscosit? e dell'attivit? lubrificante del liquido sinoviale. Nella cartilagine, l'acido ialuronico funge da supporto per l'aggregazione dei proteoglicani e proteine.
L'acido ialuronico ? un lungo glicosamminoglicano composto da disaccaridi ripetuti di acido glucuronico e N-acetilglucosammina con elevato peso molecolare ed alta viscosit?.
L'acido ialuronico attualmente viene preparato in gel a partire da una polvere in cui ? presente sotto forma di sale (sodio ialuronato), ed in tale gel forma micelle di acqua grazie alla propria alta affinit? con l'acqua stessa. Si forma quindi un gel cristallino che, iniettato, ottiene una durata prolungata nei tessuti, poich? mantiene la biocompatibilit?.
L'acido ialuronico viene utilizzato ad esempio in medicina estetica per aumentare il volume dei tessuti del viso, per correggere rughe, pieghe cutanee, per aumentare il volume delle labbra, e in generale per la correzione degli inestetismi cutanei. Pu? essere in questo caso iniettato all'interno di una cicatrice o a livello dello strato dermico superficiale per trattamenti cutanei e agire come idratante del derma o anche come riempitivo e quindi antirughe. Questa azione ? resa possibile grazie alle propriet? viscoelastiche e idratanti dell'acido ialuronico, che ? naturalmente presente nella matrice extracellulare della pelle con la funzione di regolare l'idratazione e l'elasticit?. La somministrazione intradermica del dispositivo consente di dare al tessuto una buona quantit? di acido ialuronico per contrastare il processo di invecchiamento cutaneo.
In alternativa l'acido ialuronico ? utilizzato per somministrazione intrarticolare, nel trattamento dell'osteoartrosi, ad esempio a livello del ginocchio, in cui si trova naturalmente nel liquido sinoviale, di cui ? il principale responsabile delle elevate capacit? lubrificanti grazie alla propria viscosit?. L'acido ialuronico contribuisce a lubrificare l'articolazione e ad attutire gli stress meccanici, e ha quindi contemporaneamente una funzione lubrificante ed una funzione ammortizzante. Inoltre, protegge la cartilagine dalla penetrazione di cellule infiammatorie e dagli enzimi litici che la degradano.
Nelle infiltrazioni intrarticolari il preparato ? generalmente costituito da un sale sodico di una frazione di acido ialuronico ad alto peso molecolare e con elevato grado di purezza. La breve emivita di questa molecola a livello articolare, fa escludere che la sua efficacia sia legata semplicemente al ripristino dei livelli fisiologici di acido ialuronico nelle articolazioni osteoartrosiche. Le valutazioni condotte in pazienti affetti da artrosi e da altre artropatie con interessamento del ginocchio hanno messo in evidenza un'azione che, in linea di massima, esplica un'attivit? antinfiammatoria della molecola.
Gli studi di microartroscopia e gli studi ultrastrutturali sulla cartilagine articolare e sulla membrana sinoviale hanno anche dimostrato che nell'uomo vi ? una possibile riparazione delie lesioni degenerative articolari successiva all'utilizzo del farmaco per via intrarticolare.
Composizioni di questo tipo devono fare i conti con la degradazione nel tempo dell'acido ialuronico; tale degradazione infatti influenza la cosiddetta shelf life, ossia la durata del periodo dalla produzione alla vendita nel quale ? necessario mantenere intatta la qualit? totale del prodotto, e soprattutto la durata dell'effetto sul corpo a seguito della somministrazione.
La durata dell'acido ialuronico dipende fortemente dal tipo di trattamento a cui ? sottoposto e della sua composizione. Si possono distinguere due categorie: acido ialuronico lineare e acido ialuronico cross-linkato (o reticolato). Per passare dall'acido ialuronico lineare a quello cross-linkato vengono utilizzati appositi agenti cross-linkanti come ad esempio il BDDE (etere 1,4 butanediol diglidilico) o il DVS (Divinyl Sulfone).
Attualmente le composizioni che esibiscono una maggior durata sono quelle che comprendono acido ialuronico cross-linkato. La presenza di tracce di BDDE o altri agenti cross-linkanti al termine della reazione di reticolazione ? tuttavia problematica per svariati aspetti, ad esempio perch? nell'immediato pu? scatenare azioni di reattivit? intracutanea e a lungo termine pu? causare l'insorgere di granulomi sottocute.
Una causa principale della degradazione dell'acido ialuronico ? l'azione dell'enzima ialuronidasi. Tale enzima agisce con grande efficacia sull'acido ialuronico lineare, mentre la struttura tridimensionale assunta dell'acido ialuronico cross-linkato grazie al procedimento di reticolazione rende difficoltosa l'azione dell'enzima.
Allo stato dell'arte, pertanto, la richiesta di una maggior durata della composizione impone di utilizzare acido ialuronico cross-linkato, a discapito per? di un aumento dei rischi per la salute e la sicurezza dell'utente.
Per garantire una maggiore durata all'acido ialuronico ? noto l'utilizzo di agenti antiossidanti e stabilizzanti, i quali agiscono da protettori delle biomolecole contro gli stress ambientali, ad esempio le alte temperature.
Esiste pertanto allo stato dell'arte un'esigenza non soddisfatta di una composizione in forma di idrogel comprendente acido ialuronico che garantisca una durata maggiore e minori rischi per il paziente.
La presente invenzione risponde a questa esigenza tecnica e supera i limiti sopra esposti relativi alle composizioni attualmente note allo stato dell'arte e mira a costituire una soluzione funzionale e vantaggiosa sia come realizzazione e come impiego.
Questi scopi vengono ottenuti, secondo l'invenzione, prevedendo una composizione iniettabile in forma di idrogel, comprendente acqua, acido ialuronico e nicotinamide (o nicotinammide o niacinamide o vitamina B3) per l'inibizione dell'azione della ialuronidasi in condizione iniettata della composizione.
In un esempio esecutivo, il detto acido ialuronico ? di tipo lineare.
In un ulteriore esempio esecutivo il detto acido ialuronico comprende sodio ialuronato ad alto peso molecolare compreso tra 1000 KDa e 4000 KDa, preferibilmente tra 1500 KDa e 3000 KDa.
L'utilizzo di acido ialuronico lineare consente di evitare le problematiche per la salute del paziente esibite invece dall'acido ialuronico crosslinkato.
In quest'ottica diventa cruciale la presenza in composizione della nicotinamide, per controbilanciare la durata minore dell'acido ialuronico lineare rispetto al cross-linkato.
La Richiedente ha infatti dimostrato che, sorprendentemente, la nicotinamide ha un effetto inibitorio sulla ialuronidasi, agendo conseguentemente come protettore dell'acido ialuronico.
La nicotinamide ? il precursore di importanti cofattori NAD e dei suoi derivati fosforici (NADP); questa, secondo lo stato dell'arte, viene comunemente considerata un valido agente nel trattamento di malattie cutanee infiammatorie causate dalla formazione di anticorpi, ed ? nota espletare un'azione antiossidante essendo un componente importante di coenzimi che partecipano al trasporto di ossigeno. ? altres? nota per svolgere un'azione negativa sulla produzione di sebo, aumentare la sintesi di cheratina e accelerare la differenziazione dei cheratinociti con miglioramento della funzione dermo-epidermica. Trova impiego, infine, in patologie diffuse quali acne, dermatite seborrica, atopica e da contatto, rosacea, iperpigmentazione e in formulazioni anti-aging.
Al meglio delle conoscenze della Richiedente non esiste, nello stato dell'arte, uno studio che descriva o anticipi l'effetto inibitorio sulla ialuronidasi da parte della nicotinamide.
L'acido ialuronico cross-linkato presenta una forma tridimensionale alterata che lo rende poco aggredibile dall'azione della ialuronidasi, mentre ci? non accade per l'acido ialuronico lineare. La presente invenzione nasce pertanto dall'osservazione sorprendente che l'acido ialuronico lineare pu? essere protetto dalla nicotinamide mediante un mascheramento dei siti di azione della ialuronidasi sull'acido ialuronico da parte della nicotinamide stessa.
La nicotinamide inoltre non genera problemi di tossicit? intracutanea, propria invece dell'acido ialuronico cross-linkato.
La composizione oggetto della presente invenzione ? quindi un valido e pi? sicuro sostituto dei prodotti attualmente noti a lunga durata a base di acido ialuronico cross-linkato.
Secondo un esempio esecutivo, l'acido ialuronico ? previsto in una percentuale in peso compresa tra 1,0% e 3,0%.
Secondo un perfezionamento, il detto acido ialuronico ? costituito dal detto sodio ialuronato esclusivamente ad alto peso molecolare.
In un ulteriore esempio esecutivo, la nicotinamide ? prevista in una percentuale in peso compresa tra 0,2% e 5,0%, preferibilmente tra 0,5% e 2,0%.
Nella composizione la nicotinamide ? non solo un eccipiente funzionale atto a proteggere l'acido ialuronico grazie alla propria azione antiossidante, ma agisce contro l'azione della ialuronidasi consentendo di mantenere le caratteristiche di viscosupplementazione nel tempo. Prove sperimentali hanno dimostrato che in una composizione senza nicotinamide l'acido ialuronico viene degradato da una ialuronidasi standard al 70 % dopo un'ora; al contrario, con una presenza di nicotinamide nelle percentuali sopra descritte, l'acido ialuronico dopo un'ora si degrada solo del 20%, mentre i normali prodotti sul mercato si degradano del 70%.
Grazie a questa protezione dell?acido ialuronico nel tempo il prodotto finito acquisisce quindi maggiore stabilit? e una maggiore durata nel tempo.
Prove sperimentali hanno inoltre evidenziato che, grazie all'azione della nicotinamide, dopo quasi 2 anni, la viscosit? dell'idrogel diminuisce solo di circa il 5%.
La nicotinamide inoltre agisce a protezione dell?acido ialuronico in fase di sterilizzazione e, una volta somministrato il prodotto, esercita un'importante attivit? coadiuvante antiinfiammatoria ne! paziente.
La composizione pu? inoltre vantaggiosamente comprendere eccipienti per garantirne la stabilit? e la funzionalit?.
In una forma esecutiva, ? compreso cloruro di sodio. Ci? consente di regolare l'osmolarit? della composizione.
In un'ulteriore forma esecutiva, ? compreso un sistema tampone. Tale sistema tampone pu? essere di qualsiasi tipo adatto.
Preferibilmente il sistema tampone comprende sodio fosfato bibasico e sodio fosfato monobasico.
Il sistema tampone in alternativa pu? essere composto da altri sali, ad esempio i sali equivalenti di potassio, ossia potassio fosfato bibasico e potassio fosfato monobasico.
In un'ulteriore variante, il sistema tampone pu? essere un tampone citrato, comprendente acido citrico e sodio citrato,
il tampone pu? essere previsto in tutte le sue forme di idratazione.
Secondo un esempio esecutivo, il detto sodio fosfato bibasico ? in stato di idratazione anidro e/o diidrato e/o dodecaidrato e il detto sodio fosfato monobasico ? in stato di idratazione anidro e/o diidrato.
Similmente, tali stati di idratazione possono essere previsti nei casi sopra citati di sistema tampone comprendente sali di potassio o di sistema tampone citrato.
? possibile inoltre prevedere amminoacidi nella composizione.
in questo caso, la nicotinamide agisce anche a protezione degli aminoacidi eventualmente aggiunti al prodotto.
Vantaggiosamente la composizione ha aspetto di gel trasparente, condizione importante per il controllo visivo delle siringhe.
Oggetto della presente invenzione ? inoltre l'uso della composizione sopra descritta in una iniezione intrarticolare per aumentare le capacit? lubrificanti del liquido sinoviale dell'articolazione.
Oggetto della presente invenzione ? inoltre l'uso della composizione sopra descritta in una iniezione intradermica per la correzione degli inestetismi cutanei. La composizione ha un effetto idratante sulla pelle e dona turgore, poich? agisce all'interno degli strati del derma, aumentando il volume e ottenendo un effetto correttivo delle imperfezioni della pelle.
Oggetto della presente invenzione ? inoltre l'uso della composizione sopra descritta in una somministrazione PRP.
Il plasma ricco di piastrine (platelet-rich plasma) ? una tecnica nota, utilizzata per la stimolazione e l?accelerazione della guarigione delle ossa e dei tessuti molli. Tale tecnica utilizza un volume di plasma autologo che ha una concentrazione piastrinica al di sopra del valore di base. Il numero normale di piastrine nel sangue varia tra 150.000/?l e 350.000/?l, con una media di circa 200.000/?l. La concentrazione utile all'effetto rigenerativo sulle ossa e sui tessuti molli ? generalmente riconosciuta in 1.000.000/?? di piastrine, tipicamente utilizzata in un volume di 5 ml di plasma. L'iniezione del PRP avviene generalmente con acido ialuronico, che esercita una viscosupplementazione necessaria alla buona riuscita della somministrazione. La composizione oggetto della presente invenzione si ? dimostrata particolarmente vantaggiosa in questo tipo di applicazione.
Queste ed altre caratteristiche dell'invenzione ed i vantaggi che ne derivano appariranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di una forma esecutiva di realizzazione, preferita tra le vantaggiose e varie forme di realizzazione dell'invenzione, illustrata a semplice titolo esemplificativo, pertanto non limitativo, con riferimento alla tabella sotto riportata.
In questa forma esecutiva di realizzazione il sodio ialuronato ? costituito esclusivamente da sodio ialuronato ad alto peso molecolare.
La composizione suddetta presenta le seguenti caratteristiche fisiche, microbiologiche e chimiche;
? pH: 6,50 - 7,50
? osmolalit?: 270 - 400 mOsm/Kg
? densit?: 1.000 - 1.015 g/cm<3>
? aspetto: gel trasparente
? viscosit?: almeno 70000 cP
? titolo: concentrazione massima di 25 mg/ml (questa concentrazione deve essere adatta per entrambi gli usi, intradermico e intrarticolare).
? Sterile
? Endotossine <5 EU / mL
Da quanto precedentemente esposto ? pertanto evidente che l'invenzione non ? limitata alle forme esecutive test? descritte ed illustrate a semplice titolo di esempi non limitativi, ma potr? essere variata e modificata, nel suo complesso e nei singoli particolari, soprattutto costruttivamente, a seconda delle specifiche esigenze e convenienze di produzione e d'impiego, nell'ambito degli equivalenti tecnici e funzionali, senza per questo abbandonare il principio informatore sopra esposto ed a seguito rivendicato.
Claims (1)
1) Composizione iniettabile in forma di idrogel, comprendente acqua e
acido ialuronico,
caratterizzata dal fatto che
comprende nicotinamide per l'inibizione dell'azione della
? iniettata della composizione .
: si 2) Compos
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