DE102021126946A1

DE102021126946A1 - Wasserhaltige, injizierbare Zusammensetzung und mit der Zusammensetzung gefüllte Spritze

Info

Publication number: DE102021126946A1
Application number: DE102021126946.6A
Authority: DE
Inventors: Sven Reese
Original assignee: Albomed GmbH
Current assignee: Albomed GmbH
Priority date: 2021-10-18
Filing date: 2021-10-18
Publication date: 2023-04-20
Also published as: WO2023066856A1; CA3233718A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine wasserhaltige, injizierbare Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung Hyaluronsäure und/oder mindestens ein Salz der Hyaluronsäure enthält. Erfindungsgemäß enthält die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid. Daneben betrifft die Erfindung eine mit der Zusammensetzung befüllte Spritze.

Description

Die Erfindung betrifft eine wasserhaltige, injizierbare Zusammensetzung, insbesondere zur intraartikulären Applikation, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Salz der Hyaluronsäure enthält. Die Erfindung betrifft weiter eine Spritze, die mit der genannten Zusammensetzung befüllt ist.
Arthrose ist eine degenerative Gelenkerkrankung und stellt derzeit die weltweit häufigste Gelenkerkrankung dar. Aufgrund des zunehmenden Durchschnittsalters der Bevölkerung sind immer größere Bevölkerungsteile betroffen. Bei von Arthrose betroffenen Gelenken schwindet insbesondere die zwischen den Gelenkknochen angeordnete und als Puffer dienende Knorpelschicht, so dass der Abstand zwischen den Gelenkknochen zunehmend geringer wird und sich die Belastung des Gelenks bei Beanspruchung erhöht, bis schließlich die Gelenkknochen unmittelbar miteinander in Kontakt stehen. Infolge der Arthrose nutzt sich das Gelenk bei Beanspruchung zunehmend ab, was mit starken Schmerzen verbunden ist.
Zur Linderung der Symptome werden bekanntlich Zusammensetzungen, die Hyaluronsäure und/oder deren Salze enthalten, in den Zwischenraum eines von Arthrose betroffenen Gelenks appliziert, was auch als Viskosupplementation bezeichnet wird. Hyaluronsäure ist ein Polysaccharid, das durch mehrere Disaccharid-Wiederholungseinheiten gebildet wird, die jeweils D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-glucosamin aufweisen. Hyaluronsäure ist als Bestandteil der extrazellulären Matrix von Menschen insbesondere auch in der natürlichen Gelenkschmiere enthalten, die auch als Synvovialflüssigkeit bezeichnet wird. Die Applikation von Hyaluronsäure u/o deren Salzen bewirkt daher gelenkschmierende, entzündungshemmende und chondroprotektive Effekte, die zur Linderung arthritischer Symptome beitragen. Die in diesem Zusammenhang eingesetzten Zusammensetzungen werden auch als Viskoelastika bezeichnet.
Die Haltbarkeit von Zusammensetzungen, die Hyaluronsäure und/oder deren Salz enthalten, wird insbesondere durch die Beständigkeit der Hyaluronsäure und/oder deren Salze bestimmt. In wässrigen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Arthrose verabreicht werden, wird Hyaluronsäure und/oder deren Salzen durch Hydrolyse der glycosidischen Bindungen abgebaut. Gemäß dem wissenschaftlichen Artikel „Degradation of hyaluronic acid-Kinetic study and thermodynamics“ (Eur. Polym. J., Vol. 32, Nr. 8, 1996, S. 1011 bis 1014) kann durch eine Bestimmung der Viskosität der Zusammensetzung auf die Menge der noch vorhandenen Hylauronsäureketten geschlossen werden. Eine geringere Anzahl an Hyaluronsäureketten entspricht einer verminderten Viskosität der Zusammensetzung und bewirkt eine zunehmend geringere Wirksamkeit der verabreichten Zusammensetzung, insbesondere eine zunehmend geringere Schutzwirkung auf das von Arthrose betroffene Gelenk. Dadurch ist die Haltbarkeit der bekannten Zusammensetzungen stark eingeschränkt.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, unter Vermeidung der aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile eine Zusammensetzung mit insbesondere verbesserter Haltbarkeit zu entwickeln.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch eine Zusammensetzung der eingangs genannten Art, die Nicotinsäure und/oder Nicotinamid enthält. Weiterhin wird die Aufgabe der Erfindung durch eine Spritze gelöst, die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung befüllt ist.
Die Erfindung basiert auf der Grundüberlegung, dass die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Nicotinsäure und/oder das Nicotinamid als Stabilisierungskomponente dient, durch die der Abbau der physiologisch wirksamen Hyaluronsäure verlangsamt wird, so dass die Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verglichen mit den bekannten Zusammensetzungen wesentlich verlängert ist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur einfachen Applikation als Gel vorliegen und/oder sterilisiert sein. In einer weiteren Ausgestaltung enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur medizinischen Verwendbarkeit mindestens ein Alkalisalz der Hyaluronsäure, insbesondere Natriumhyaluronat. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung Hyaluronsäure und/oder deren Salze in einer Massenkonzentration von insgesamt 10 mg/ml bis 30 mg/ml, insbesondere von 15 mg/ml bis 25 mg/ml, höchst vorzugsweise in etwa 25 mg/ml, wobei sich die Konzentrationsangaben auf die Kombination von Hyaluronsäure und deren Salze beziehen können.
Die Hyaluronsäure und/oder deren Salze in der Zusammensetzung können ein Molekulargewicht insgesamt zwischen 100 kDa und 3 MDa aufweisen, wobei 1 Da einer atomaren Masseneinheit u entspricht.
Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid in einer Massenkonzentration von insgesamt 1 mg/ml bis 30 mg/ml, insbesondere von 1 mg/ml bis 25 mg/ml, höchst vorzugsweise von 5 mg/ml bis 25 mg/ml, um den Abbau der Hyaluronsäure und/oder deren Salz zu verlangsamen. In einer weiteren Ausgestaltung enthält die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid in einer Massenkonzentration von in etwa in etwa 15 mg/ml. die Konzentrationsangaben können sich auf die auf die Kombination von Nicotinsäure und Nicotinamid.
In einer Weiterbildung der Erfindung enthält die Zusammensetzung eine insbesondere phosphathaltige Pufferlösung, um den pH-Wert der Zusammensetzung zu stabilisieren, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7.
Vorzugsweise weist die Zusammensetzung eine Osmolarität von 270 mOsm/1 bis 450 mOsm/1 auf. In einer Weiterbildung der Erfindung ist die Zusammensetzung frei von vernetzten Hyaluronsäure- und/oder Hyaluronsäuresalzpolymeren.
In einer Weiterbildung der Erfindung kann eine Glasspritze mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung befüllt sein, wobei die Spritze für Hygienezwecke insbesondere als Einwegspritze ausgestaltet ist. Alternativ kann die Spritze als Mehrwegspritze ausgebildet sein, um die Applikation mehrerer Dosen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu ermöglichen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur Behandlung eines arthritischen Gelenks bestimmt sein, wobei die Zusammensetzung insbesondere intraartikulär in das arthritische Gelenk injiziert wird, vorzugsweise mittels einer Spritze, die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung befüllt ist.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung, in der ein Ausführungsbeispiel der Erfindung unter Bezugnahme auf die Tabellen und die Figur im Einzelnen beschrieben ist. Dabei zeigen:

Tab. 1 Komponenten einer aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzung,

Tab.2 Komponenten einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und

1 gemessene Viskositätswerte für beide Zusammensetzungen über die Zeit in einem t-y-Diagramm.

Tab. 1 zeigt die Komponenten einer aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzung A, die als Viskosupplement-Zusammensetzung insbesondere zur Behandlung arthritischer Beschwerden eingesetzt wird. Die linke Spalte mit dem Titel I gibt die chemischen Formeln der Inhaltstoffe der Zusammensetzung A wieder. Die mittlere Spalte der Tab. 1 mit dem Titel M enthält die Bezeichnungen der Inhaltsstoffe und deren Nummern im Europäischen Arzneibuch. Die rechte Spalte mit dem Titel c enthält die Konzentrationsangaben der Inhaltsstoffe der Zusammensetzung A in g/l. Die Zusammensetzung A enthält folglich insbesondere Natriumhyaluronat, das Natriumsalz der Hyaluronsäure, in einer Massenkonzentration von 25,0 g/l. Gemäß der letzten Zeile von Tab. 1 wird die erforderliche Menge an Wasser für Injektionszwecke, in 1 mit „H₂O“ abgekürzt, zum Erreichen des gewünschten Volumens der Zusammensetzung A, hier 1 1, bereitgestellt.
Tab. 2 zeigt die Komponenten einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung B als Viskosupplement-Zusammensetzung ähnlich zur Darstellung der Tab. 1. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung B weist im Wesentlichen die Inhaltsstoffe und deren Konzentrationen der Zusammensetzung A auf, wobei in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B zusätzlich Nicotinamid, das Amid der Nikotinsäure, welches auch als Niacinamid bezeichnet wird, in einer Massenkonzentration von 15 g/l enthalten ist. Die Zusammensetzung B enthält ähnlich wie die Zusammensetzung A die bis zum Erreichen des gewünschten Volumens erforderliche Menge an Wasser für Injektionszwecke.
Bei der Verwendung der bekannten Zusammensetzungen zur Behandlung arthritischer Beschwerden ist die Hyaluronsäure bzw. deren Salz der physiologische Wirkstoff. Der Abbau der Hyaluronsäure bzw. deren Salz als Bestandteile der Zusammensetzungen erfolgt durch Hydrolyse der glycosidischen Bindungen infolge des in der Zusammensetzung enthaltenen Wassers, was die Lagerzeit von hyaluronsäurehaltigen Zusammensetzungen beeinträchtigt. Der Abbau der Hyaluronsäure bzw. deren Salz äußert sich physikalisch in einer zunehmend geringeren Viskosität der Zusammensetzung, so dass die Bestimmung der Viskosität einer Zusammensetzung Aufschluss über die Menge der noch in der Zusammensetzung vorhandenen Hyaluronsäure bzw. deren Salz geben kann.
Zur Bestimmung der Auswirkung des nur in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B enthaltenen Nicotinamids, welches genauer in einer Massenkonzentration von 15 g/l enthalten ist, wurde die Viskosität der Zusammensetzung B über einen Zeitraum von 45 Tagen gemessen und mit den Messwerten der Viskosität für die Zusammensetzung A, die keinerlei Nicotinamid enthält, verglichen. Hierzu wurden für beiden Zusammensetzungen A, B jeweils 2 Liter bereitgestellt, wobei der pH-Wert beider Zusammensetzungen jeweils in etwa 7 beträgt.
Zur Bestimmung der Langzeitauswirkungen des Nicotinamids auf das Natriumhyaluronat in der Zusammensetzung B wurden beide Zusammensetzungen A,B für die Dauer der Messungen bei einer Temperatur von 50°C gelagert, wohingegen bei normaler Lagerung der Zusammensetzungen eine Temperatur von ca. 25°C angenommen werden kann. Aus Forschungsergebnissen zum temperaturabhängigen Abbau von Natriumhyaluronat ist bekannt, dass Natriumhyaluronat bei einem pH-Wert von 7 und bei einer Temperatur von 50°C 34-fach schneller abgebaut wird als bei 25°C. Die bekannte Zusammensetzung A und die erfindungsgemäße Zusammensetzung B wurden für die Dauer der Viskositätsmessungen bei einer Temperatur von 50° für 45 Tage gelagert, was bei regulärer Lagerung bei einer Temperatur von 25°C 1,575 Tagen, also in etwa 76,5 Monaten, entspricht. Die Viskosität der Zusammensetzungen A und B wurde wiederholt über die gesamte zeitliche Dauer von 45 Tagen gemessen.
1 zeigt die Ergebnisse der Viskositätsmessungen für die aus dem Stand der Technik bekannte Zusammensetzung A und für die erfindungsgemäße Zusammensetzung B, wobei die Ergebnisse in einem t-Y-Diagramm eingetragen sind, gemäß dem die t-Achse der Zeit und die y-Achse den Werten für die Viskosität η entsprechen. Letztere sind in der Einheit Millipoise (mP) wiedergeben, wobei gilt: 1 P = 1 Pa*s. Die eingezeichneten Geraden entsprechen den gemessenen Viskositätswerten für die Zusammensetzungen A und B. Zur mathematischen Modellierung des zeitlichen Verlaufs der Viskositätswerte wurden jeweils den Messergebnissen zugeordnete lineare Regressionen bestimmt, deren Werte interpoliert als Punkte in 1 dargestellt sind. Neben den Geraden sind die Parameter der linearen Regressionen in 1 eingetragen. Der durch die lineare Regression bestimmte Güteparameter R² ist für die bekannte Zusammensetzung A 0,998 und für die erfindungsgemäße Zusammensetzung B 0,996, was in beiden Fällen jeweils auf eine gute lineare Anpassung hindeutet.
Aus 1 ergibt sich zum Startzeitpunkt t0=0 der Messreihe, dass beide Zusammensetzungen A, B im Wesentlichen gleiche Viskositätswerte aufweisen, was den anfangs identischen Natriumhyaluronat-Konzentrationen beider Zusammensetzungen A, B entspricht. Mit zunehmender Zeit verringert sich die Viskosität η der bekannten Zusammensetzung A schneller als die Viskosität η der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B. Am Ende der Messungen, mithin nach einer Lagerung für 45 Tage bei einer Temperatur von 50°C, weist die bekannte Zusammensetzung A eine Viskosität von etwa 205 P auf und die erfindungsgemäße Zusammensetzung B eine Viskosität η von etwa 300 P.

Die Untersuchungsergebnisse belegen, dass bei gleichen Randbedingungen die Viskosität η der bekannten Zusammensetzung A gemäß Tab. 1 schneller abnimmt als die Viskosität η der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B gemäß Tab. 2. Aufgrund des bereits beschriebenen Zusammenhangs zwischen der Viskosität η und dem Abbau der Hyaluronsäure zeigen die Untersuchungsergebnisse damit, dass der Abbau von Natriumhyaluronat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B langsamer erfolgt als in der bekannten Zusammensetzung A. Daraus folgt wiederum, dass das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B vorhandene Nicotinamid den Abbau von Hyaluronsäure maßgeblich hemmt und die Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B insbesondere verglichen mit der bekannten Zusammensetzung A verlängert. Die gilt damit auch für die Haltbarkeit einer in einer Glasspritze befindlichen Zusammensetzung B. Tab. 1

I	M	c (g/l)
NaHA	Ph. Eur. <1472> „Hyaluronate Sodium“	25.0
NaCl	Ph. Eur. <0193> „Sodium chloride“	6.50
NaH ₂ PO ₄, 2H ₂ O	Ph. Eur. <0194> „Sodium dihydrogen phosphate dihydrate“	0.045
Na ₂ HPO ₄, 2H ₂ O	Ph. Eur. <0602> „Disodium hydrogen phosphate dihydrate“	0.563
H ₂ O	Ph. Eur. <0169> „Water for Injection“	q.s. 1L

Tab. 2

I	M	c (g/l)
NaHA	Ph. Eur. <1472> „Hyaluronate Sodium“	25.0
NaCl	Ph. Eur. <0193> „Sodium chloride“	6.0
Niacinamide	Ph.Eur. <0047> „Niacinamide“	15.0
NaH ₂ PO ₄, 2H ₂ O	Ph. Eur. <0194> „Sodium dihydrogen phosphate dihydrate“	0.045
Na ₂ HPO ₄, 2H ₂ O	Ph. Eur. <0602> „Disodium hydrogen phosphate dihydrate“	0.563
H ₂ O	Ph. Eur. <0169> „Water for Injection“	q.s. 1L

Claims

Wasserhaltige, injizierbare Zusammensetzung, insbesondere zur intraartikulären Applikation, wobei die Zusammensetzung Hyaluronsäure und/oder mindestens ein Salz der Hyaluronsäure enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung mindestens ein Alkalisalz der Hyaluronsäure, insbesondere Natriumhyaluronat, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Hyaluronsäure und/oder deren Salz in einer Massenkonzentration von insgesamt 10 mg/ml bis 30 mg/ml enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hyaluronsäure und/oder deren Salz insgesamt ein Molekulargewicht zwischen 100 kDa und 3 MDa aufweisen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid insgesamt in einer Massenkonzentration von 1 mg/ml bis 30 mg/ml, insbesondere von insgesamt 1 mg/ml bis 25 mg/ml, enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine insbesondere phosphathaltige Pufferlösung enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch eine Osmolarität der Zusammensetzung von 270 mOsm/1 bis 450 mOsm/l.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei von vernetzten Hyaluronsäurepolymeren ist
Spritze, insbesondere Glasspritze, die mit einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 befüllt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Arthrose, insbesondere zur Behandlung eines arthritischen Gelenks, wobei die Zusammensetzung intraartikulär in das arthritische Gelenk injiziert wird, insbesondere mittels einer Spritze nach Anspruch 9.