WO2023066856A1 - Injektionsbehälter, befüllt mit einer wasserhaltigen, injizierbaren zusammensetzung - Google Patents

Injektionsbehälter, befüllt mit einer wasserhaltigen, injizierbaren zusammensetzung Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to an injection container filled with a water-containing, injectable composition, in particular for intra-articular application, the composition containing at least one salt of hyaluronic acid.
  • Arthrosis is a degenerative joint disease and is currently the most common joint disease worldwide. Due to the increasing average age of the population, larger and larger sections of the population are affected. In joints affected by arthrosis, the layer of cartilage that is arranged between the joint bones and serves as a buffer shrinks, so that the distance between the joint bones becomes increasingly smaller and the load on the joint increases under stress, until finally the joint bones come into direct contact with one another stand. As a result of arthrosis, the joint wears out more and more when it is put under strain, which is associated with severe pain.
  • compositions containing hyaluronic acid and/or its salts are injected into the space in a joint affected by arthrosis applied, which is also referred to as viscosupplementation.
  • Hyaluronic acid is a polysaccharide formed by several disaccharide repeat units each having D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine.
  • hyaluronic acid is also contained in particular in the natural synovial fluid, which is also known as synvovial fluid.
  • the application of hyaluronic acid and/or its salts therefore causes joint-lubricating, anti-inflammatory and chondroprotective effects that contribute to alleviating arthritic symptoms.
  • the compositions used in this context are also referred to as viscoelastics.
  • compositions containing hyaluronic acid and/or its salt is determined in particular by the stability of the hyaluronic acid and/or its salts.
  • hyaluronic acid and/or its salts are broken down by hydrolysis of the glycosidic bonds.
  • thermodynamics Eur. Polym. J., Vol. 32, No. 8, 1996, pp. 1011 to 1014
  • a lower number of hyaluronic acid chains corresponds to a reduced viscosity of the composition and causes an increasingly lower effectiveness of the administered composition, in particular an increasingly lower protective effect on the joint affected by arthrosis.
  • the shelf life of the known compositions, and thus also that of the injection container filled with them is severely limited.
  • a further disadvantage when administering the known compositions is that they first have to be filled into the application container, which is a laborious process. This is not only associated with additional expenditure of time but is also error-prone, since after the application container has been filled a visual check of the filled composition must always be carried out. Finally, there is also the risk that the composition will be contaminated during filling.
  • the object of the invention is achieved by an injection container of the type mentioned at the outset that is filled with the composition, the composition containing nicotinic acid and/or nicotinamide.
  • the invention is based on the basic idea that the nicotinic acid and/or nicotinamide contained in the composition of the injection container according to the invention serves as a stabilizing component, which slows down the degradation of the physiologically active hyaluronic acid, so that the durability of the composition of the injection container according to the invention is increased is significantly extended compared to the known compositions. This also extends the durability of the injection container.
  • the injection container according to the invention can be used directly and immediately. Since the injection container does not have to be drawn up or transferred before use, there is also a need for a visual inspection of the injection container, especially its composition. In addition to improved durability, the applicability of the injection container according to the invention filled with the composition is also improved.
  • composition of the injection container according to the invention can be in the form of a gel for easy application and/or can be sterilized.
  • the composition of the injection container according to the invention for medical use contains at least one alkali metal salt of hyaluronic acid, in particular sodium hyaluronate.
  • the composition preferably contains hyaluronic acid and/or salts thereof in a total mass concentration of 10 mg/ml to 30 mg/ml, in particular 15 mg/ml to 25 mg/ml, most preferably around 25 mg/ml, with the concentration data can relate to the combination of hyaluronic acid and its salts.
  • the hyaluronic acid and/or its salts in the composition can have a total molecular weight of between 100 kDa and 3 MDa, with 1 Da corresponding to an atomic mass unit u.
  • the composition preferably contains nicotinic acid and/or nicotinamide in a total mass concentration of from 1 mg/ml to 30 mg/ml, in particular from 1 mg/ml to 25 mg/ml, most preferably from 5 mg/ml to 25 mg/ml to slow down the breakdown of hyaluronic acid and/or its salt.
  • the composition contains nicotinic acid and/or nicotinamide in a mass concentration of approximately 15 mg/ml.
  • the concentration rat ion information may relate to the combination of nicotinic acid and nicotinamide.
  • the composition contains a buffer solution, in particular containing phosphate, in order to stabilize the pH of the composition, preferably at a pH of about 7.
  • the composition has an osmolarity of 270 mOsm/l to 450 mOsm/l.
  • the composition is free from crosslinked hyaluronic acid and/or hyaluronic acid salt polymers.
  • the injection container is preferably at least one member of the following group: syringe, syringe barrel, vial, ampoule.
  • the injection container is designed as a component of a syringe or is designed as a syringe in order to improve the durability of the composition of the injection container and also its applicability.
  • a further development of the invention can provide that the injection container is made of glass or plastic for reasons of hygiene. Provision is particularly preferably made for the injection container to be a glass syringe.
  • composition and/or the interior of the injection container in particular its inner wall
  • the composition and the interior of the injection container, in particular its inner wall are particularly preferably sterilized in order to form a sterile double barrier, so that the durability and usability of the injection container is further improved. Along with this, the safety for the user and for the patient is also increased.
  • a glass syringe can be filled with the composition, the syringe being designed in particular as a disposable syringe for hygiene purposes.
  • the syringe can be designed as a reusable syringe in order to enable the application of several doses of the composition.
  • the injection container according to the invention filled with the composition can be intended for use in a method for treating arthrosis, in particular for treating an arthritic joint, the composition being injected in particular intra-articularly into the arthritic joint.
  • Fig. 1 measured viscosity values for both compositions over time in a ty diagram.
  • Tab. 1 shows the components of a composition A known from the prior art, which is used as a viscosupplement composition, in particular for the treatment of arthritic complaints.
  • the left column, titled I gives the chemical formulas of the ingredients of composition A.
  • the middle column of Table 1 with the title M contains the names of the ingredients and their numbers in the European Pharmacopoeia.
  • the right-hand column entitled c contains the concentration data of the ingredients of composition A in g/l.
  • Composition A consequently contains in particular sodium hyaluronate, the sodium salt of hyaluronic acid, in a mass concentration of 25.0 g/l.
  • the required amount of water for injection purposes abbreviated as "H 2 O" in FIG. 1, is provided to achieve the desired volume of composition A, here 1 liter.
  • Tab. 2 shows the components of a composition B, with which an injection container according to the invention (not shown) is filled, as a viscosupplement composition similar to the representation in Tab their concentrations of composition A, composition B of the injection container according to the invention additionally containing nicotinamide, the amide of nicotinic acid, which is also referred to as niacinamide, in a mass concentration of 15 g/l.
  • composition B contains the amount of water for injections required to reach the desired volume.
  • the hyaluronic acid or their salt When using the known compositions for the treatment of arthritic complaints, the hyaluronic acid or their salt, the physiological active substance.
  • the degradation of the hyaluronic acid or its salt as a component of the composition takes place through hydrolysis of the glycosidic bonds as a result of the water contained in the composition, which impairs the storage time of hyaluronic acid-containing compositions.
  • the degradation of the hyaluronic acid or its salt is expressed physically in an increasingly lower viscosity of the composition, so that determining the viscosity of a composition can provide information about the amount of hyaluronic acid or its salt still present in the composition.
  • composition B of the injection container according to the invention which is more precisely contained in a mass concentration of 15 g/l
  • the viscosity of composition B was measured over a period of 45 days and compared to the viscosity readings for Composition A, which does not contain any nicotinamide.
  • 2 liters were provided for each of the two compositions A, B, the pH of both compositions being approximately 7 in each case.
  • composition B To determine the long-term effects of nicotinamide on the sodium hyaluronate in composition B, both compositions A, B were stored at a temperature of 50 °C for the duration of the measurements, whereas a temperature of ca. 25°C can be assumed. It is known from research results on the temperature-dependent degradation of sodium hyaluronate that sodium hyaluronate is degraded 34 times faster at a pH value of 7 and at a temperature of 50°C than at 25°C.
  • compositions A and B of the injection container according to the invention were stored for the duration of the viscosity measurements at a temperature of 50° for 45 days, which corresponds to 1.575 days, ie about 76.5 months, with regular storage at a temperature of 25° C.
  • the viscosity of compositions A and B was measured repeatedly over the entire period of 45 days.
  • Fig. 1 shows the results of the viscosity measurements for the composition A known from the prior art and for the composition B of the injection container according to the invention, the results being entered in a tY diagram, according to which the t-axis of the time and the y-axis Axis correspond to the values for the viscosity ⁇ .
  • the straight lines drawn correspond to the measured viscosity values for compositions A and B.
  • linear regressions assigned to the measurement results were determined, the values of which are interpolated as points in FIG. 1 are shown.
  • the parameters of the linear regressions are shown in Fig. 1 entered.
  • the quality parameter R 2 determined by linear regression is 0.998 for the known composition A and 0.996 for the composition B, which indicates a good linear fit in both cases.
  • A, B corresponds to .
  • the known composition A has a viscosity of about 205 P and the composition B has a viscosity ⁇ of about 300 P.
  • test results show that with the same boundary conditions, the viscosity ⁇ of the known composition A according to Tab. 1 decreases faster than the viscosity ⁇ of the composition B of the injection container according to the invention according to Tab. 2 . Due to the already described relationship between the viscosity ⁇ and the breakdown of hyaluronic acid, the test results thus show that the breakdown of sodium hyaluronate in composition B of the injection container according to the invention takes place more slowly than in the known composition A. From this it follows in turn that the nicotinamide present in the composition B significantly inhibits the breakdown of hyaluronic acid and the shelf life of the composition B of the injection container according to the invention, in particular compared to the known composition A, is extended. This also applies to the shelf life of a composition B located in a glass syringe as an injection container.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Injektionsbehälter, befüllt mit einer wasserhaltigen, injizierbaren Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung Hyaluronsäure und/oder mindestens ein Salz der Hyaluronsäure enthält und wobei die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid enthält.

Description

Injektionsbehälter, befüllt mit einer wasserhaltigen, inji- zierbaren Zusammensetzung
Die Erfindung betrifft einen Injektionsbehälter, befüllt mit einer wasserhaltigen, injizierbaren Zusammensetzung, insbesondere zur intraartikulären Applikation, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Salz der Hyaluronsäure ent- hält.
Arthrose ist eine degenerative Gelenkerkrankung und stellt derzeit die weltweit häufigste Gelenkerkrankung dar. Auf- grund des zunehmenden Durchschnittsalters der Bevölkerung sind immer größere Bevölkerungsteile betroffen. Bei von Arthrose betroffenen Gelenken schwindet insbesondere die zwischen den Gelenkknochen angeordnete und als Puffer die- nende Knorpelschicht, so dass der Abstand zwischen den Ge- lenkknochen zunehmend geringer wird und sich die Belastung des Gelenks bei Beanspruchung erhöht, bis schließlich die Gelenkknochen unmittelbar miteinander in Kontakt stehen. Infolge der Arthrose nutzt sich das Gelenk bei Beanspru- chung zunehmend ab, was mit starken Schmerzen verbunden ist.
Zur Linderung der Symptome werden bekanntlich Zusammenset- zungen, die Hyaluronsäure und/oder deren Salze enthalten, in den Zwischenraum eines von Arthrose betroffenen Gelenks appliziert , was auch als Viskosupplementation bezeichnet wird . Hyaluronsäure ist ein Polysaccharid, das durch mehre- re Disaccharid-Wiederholungseinheiten gebildet wird, die jeweils D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-glucosamin aufwei- sen . Hyaluronsäure ist als Bestandteil der extrazellulären Matrix von Menschen insbesondere auch in der natürlichen Gelenkschmiere enthalten, die auch als Synvovialf lüssigkeit bezeichnet wird . Die Applikation von Hyaluronsäure u/o de- ren Salzen bewirkt daher gelenkschmierende, entzündungshem- mende und chondroprotektive Effekte, die zur Linderung arthritischer Symptome beitragen . Die in diesem Zusammen- hang eingesetzten Zusammensetzungen werden auch als Viskoelast ika bezeichnet .
Die Haltbarkeit von Zusammensetzungen, die Hyaluronsäure und/oder deren Salz enthalten, wird insbesondere durch die Beständigkeit der Hyaluronsäure und/oder deren Salze be- stimmt . In wässrigen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Arthrose verabreicht werden, wird Hyaluronsäure und/oder deren Salzen durch Hydrolyse der glycosidischen Bindungen abgebaut . Gemäß dem wissenschaftlichen Artikel "Degradation of hyaluronic acid— Kinetic study and thermody- namics" (Eur . Polym . J . , Vol . 32 , Nr . 8 , 1996, S . 1011 bis 1014 ) kann durch eine Bestimmung der Viskosität der Zusam- mensetzung auf die Menge der noch vorhandenen Hylauronsäu- reketten geschlossen werden . Eine geringere Anzahl an Hyal- uronsäureketten entspricht einer verminderten Viskosität der Zusammensetzung und bewirkt eine zunehmend geringere Wirksamkeit der verabreichten Zusammensetzung, insbesondere eine zunehmend geringere Schutzwirkung auf das von Arthrose betroffene Gelenk . Dadurch ist die Haltbarkeit der bekann- ten Zusammensetzungen, und damit auch die des damit befüll- ten Injektionsbehälters , stark eingeschränkt . Ein weiterer Nachteil bei der Verabreichung der bekannten Zusammensetzungen ist , dass diese erst aufwändig in den Ap- plikationsbehälter gefüllt werden müssen . Dies geht nicht nur mit einem zeitlichen Mehraufwand einher sondern ist auch fehleranfällig, da nach der Befüllung des Applikati- onsbehälters stets eine visuelle Kontrolle der befüllten Zusammensetzung zu erfolgen hat . Schließlich besteht dar- über hinaus die Gefahr, dass die Zusammensetzung während des Befüllens verunreinigt wird .
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, unter Vermeidung der aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile einen mit der Zusammensetzung befüllten Injektionsbehälter mit insbe- sondere verbesserter Haltbarkeit und Anwendbarkeit zu ent- wickeln .
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch einen mit der Zusammensetzung befüllten Injektionsbehälter der eingangs genannten Art , wobei die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid enthält .
Die Erfindung basiert auf der Grundüberlegung, dass die in der Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Injektionsbehäl- ters enthaltene Nicotinsäure und/oder das Nicotinamid als Stabilisierungskomponente dient , durch die der Abbau der physiologisch wirksamen Hyaluronsäure verlangsamt wird, so dass die Haltbarkeit der Zusammensetzung des erfindungsge- mäßen Injektionsbehälters verglichen mit den bekannten Zu- sammensetzungen wesentlich verlängert ist . Dadurch ist auch die Haltbarkeit des Injektionsbehälters verlängert . Zudem ist der erfindungsgemäße Injektionsbehälter unmittelbar und sofort anwendbar . Indem vor der Anwendung des Injektionsbe- hälters kein Aufziehen oder Umfüllung erfolgen muss , ent- fällt auch die Notwendigkeit einer visuellen Kontrolle des Injektionsbehälters, insbesondere dessen Zusammensetzung. Neben einer verbesserten Haltbarkeit ist auch die Anwend- barkeit des erfindungsgemäßen, mit der Zusammensetzung be- füllten Injektionsbehälters verbessert.
Die Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Injektionsbehäl- ters kann zur einfachen Applikation als Gel vorliegen und/oder sterilisiert sein. In einer weiteren Ausgestaltung enthält die Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Injekti- onsbehälters zur medizinischen Verwendbarkeit mindestens ein Alkalisalz der Hyaluronsäure, insbesondere Natriumhyal- uronat . Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung Hyaluron- säure und/oder deren Salze in einer Massenkonzentration von insgesamt 10 mg/ml bis 30 mg/ml, insbesondere von 15 mg/ml bis 25 mg/ml, höchst vorzugsweise in etwa 25 mg/ml, wobei sich die Konzentrationsangaben auf die Kombination von Hya- luronsäure und deren Salze beziehen können.
Die Hyaluronsäure und/oder deren Salze in der Zusammenset- zung können ein Molekulargewicht insgesamt zwischen 100 kDa und 3 MDa aufweisen, wobei 1 Da einer atomaren Massenein- heit u entspricht.
Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid in einer Massenkonzentration von ins- gesamt 1 mg/ml bis 30 mg/ml, insbesondere von 1 mg/ml bis 25 mg/ml, höchst vorzugsweise von 5 mg/ml bis 25 mg/ml, um den Abbau der Hyaluronsäure und/oder deren Salz zu verlang- samen. In einer weiteren Ausgestaltung enthält die Zusam- mensetzung Nicotinsäure und/oder Nicotinamid in einer Mas- senkonzentration von in etwa in etwa 15 mg/ml. die Konzent- rat ionsangaben können sich auf die auf die Kombination von Nicotinsäure und Nicotinamid.
In einer Weiterbildung der Erfindung enthält die Zusammen- setzung eine insbesondere phosphathaltige Pufferlösung, um den pH-Wert der Zusammensetzung zu stabilisieren, vorzugs- weise bei einem pH-Wert von etwa 7.
Vorzugsweise weist die Zusammensetzung eine Osmolarität von 270 mOsm/1 bis 450 mOsm/1 auf. In einer Weiterbildung der Erfindung ist die Zusammensetzung frei von vernetzten Hyal- uronsäure- und/oder Hyaluronsäuresalzpolymeren.
Vorzugsweise ist der Injektionsbehälter zumindest ein Mit- glied der folgenden Gruppe: Spritze, Spritzenzylinder, Phi- ole, Ampulle. Der Injektionsbehälter ist insbesondere als eine Komponente einer Spritze oder ist als Spritze ausge- bildet, um die Haltbarkeit der Zusammensetzung des Injekti- onsbehälters und auch dessen Anwendbarkeit zu verbessern. Eine Weiterentwicklung der Erfindung kann vorsehen, dass der Injektionsbehälter aus hygienischen Gründen aus Glas oder Kunststoff gefertigt ist. Besonders vorzugsweise ist vorgesehen, dass der Injektionsbehälter eine Glasspritze ist .
Die Zusammensetzung und/oder der Innenraum des Injektions- behälters, insbesondere dessen Innenwandung, können steri- lisiert sein. Besonders vorzugsweise sind die Zusammenset- zung und der Innenraum des Injektionsbehälters, insbesonde- re dessen Innenwandung, sterilisiert, um eine sterile Dop- pelbarriere auszubilden, so dass die Haltbarkeit und An- wendbarkeit des Injektionsbehälters weiter verbessert ist. Damit einhergehend ist auch die Sicherheit für den Anwender und für den Patienten erhöht .
In einer Weiterbildung der Erfindung kann eine Glasspritze mit der Zusammensetzung befüllt sein, wobei die Spritze für Hygienezwecke insbesondere als Einwegspritze ausgestaltet ist . Alternativ kann die Spritze als Mehrwegspritze ausge- bildet sein, um die Applikation mehrerer Dosen der Zusam- mensetzung zu ermöglichen .
Der erfindungsgemäße, mit der Zusammensetzung befüllte In- jektionsbehälter kann zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Arthrose, insbesondere zur Behandlung eines arthritischen Gelenks bestimmt sein, wobei die Zusammenset- zung insbesondere intraartikulär in das arthritische Gelenk inj iziert wird .
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung, in der ein Ausführungsbeispiel der Erfindung unter Bezug- nahme auf die Tabellen und die Figur im Einzelnen beschrie- ben ist . Dabei zeigen :
Tab . 1 Komponenten einer aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzung,
Tab . 2 Komponenten einer erfindungsgemäßen Zusammen- setzung und
Fig . 1 gemessene Viskositätswerte für beide Zusammen- setzungen über die Zeit in einem t-y-Diagramm . Tab. 1 zeigt die Komponenten einer aus dem Stand der Tech- nik bekannten Zusammensetzung A, die als Viskosupplement- Zusammenset zung insbesondere zur Behandlung arthritischer Beschwerden eingesetzt wird. Die linke Spalte mit dem Titel I gibt die chemischen Formeln der Inhaltstoffe der Zusam- mensetzung A wieder. Die mittlere Spalte der Tab. 1 mit dem Titel M enthält die Bezeichnungen der Inhaltsstoffe und de- ren Nummern im Europäischen Arzneibuch. Die rechte Spalte mit dem Titel c enthält die Konzentrationsangaben der In- haltsstoffe der Zusammensetzung A in g/1. Die Zusammenset- zung A enthält folglich insbesondere Natriumhyaluronat , das Natriumsalz der Hyaluronsäure, in einer Massenkonzentration von 25, 0 g/1. Gemäß der letzten Zeile von Tab. 1 wird die erforderliche Menge an Wasser für Injektionszwecke, in Fig. 1 mit "H2O" abgekürzt, zum Erreichen des gewünschten Volu- mens der Zusammensetzung A, hier 1 1, bereitgestellt.
Tab. 2 zeigt die Komponenten einer Zusammensetzung B, mit der ein nicht dargestellter, erfindungsgemäßer Injektions- behälter befüllt ist, als Viskosupplement-Zusammenset zung ähnlich zur Darstellung der Tab. 1. Die Zusammensetzung B des erfindungsgemäßen Injektionsbehälters weist im Wesent- lichen die Inhaltsstoffe und deren Konzentrationen der Zu- sammensetzung A auf, wobei in der Zusammensetzung B des er- findungsgemäßen Injektionsbehälters zusätzlich Nicotinamid, das Amid der Nikotinsäure, welches auch als Niacinamid be- zeichnet wird, in einer Massenkonzentration von 15 g/1 ent- halten ist. Die Zusammensetzung B enthält ähnlich wie die Zusammensetzung A die bis zum Erreichen des gewünschten Vo- lumens erforderliche Menge an Wasser für Injektionszwecke.
Bei der Verwendung der bekannten Zusammensetzungen zur Be- handlung arthritischer Beschwerden ist die Hyaluronsäure bzw. deren Salz der physiologische Wirkstoff. Der Abbau der Hyaluronsäure bzw. deren Salz als Bestandteile der Zusam- mensetzungen erfolgt durch Hydrolyse der glycosidischen Bindungen infolge des in der Zusammensetzung enthaltenen Wassers, was die Lagerzeit von hyaluronsäurehaltigen Zusam- mensetzungen beeinträchtigt. Der Abbau der Hyaluronsäure bzw. deren Salz äußert sich physikalisch in einer zunehmend geringeren Viskosität der Zusammensetzung, so dass die Be- stimmung der Viskosität einer Zusammensetzung Aufschluss über die Menge der noch in der Zusammensetzung vorhandenen Hyaluronsäure bzw. deren Salz geben kann.
Zur Bestimmung der Auswirkung des nur in der Zusammenset- zung B des erfindungsgemäßen Injektionsbehälters enthalte- nen Nicotinamids, welches genauer in einer Massenkonzentra- tion von 15 g/1 enthalten ist, wurde die Viskosität der Zu- sammensetzung B über einen Zeitraum von 45 Tagen gemessen und mit den Messwerten der Viskosität für die Zusammenset- zung A, die keinerlei Nicotinamid enthält, verglichen. Hierzu wurden für beiden Zusammensetzungen A, B jeweils 2 Liter bereitgestellt , wobei der pH-Wert beider Zusammenset- zungen jeweils in etwa 7 beträgt.
Zur Bestimmung der Langzeitauswirkungen des Nicotinamids auf das Natriumhyaluronat in der Zusammensetzung B wurden beide Zusammensetzungen A, B für die Dauer der Messungen bei einer Temperatur von 50 °C gelagert, wohingegen bei normaler Lagerung der Zusammensetzungen eine Temperatur von ca . 25°C angenommen werden kann. Aus Forschungsergebnissen zum tem- peraturabhängigen Abbau von Natriumhyaluronat ist bekannt, dass Natriumhyaluronat bei einem pH-Wert von 7 und bei ei- ner Temperatur von 50°C 34-fach schneller abgebaut wird als bei 25°C. Die bekannte Zusammensetzung A und die Zusammen- Setzung B des erfindungsgemäßen Injektionsbehälters wurden für die Dauer der Viskositätsmessungen bei einer Temperatur von 50 ° für 45 Tage gelagert , was bei regulärer Lagerung bei einer Temperatur von 25 ° C 1 , 575 Tagen, also in etwa 76, 5 Monaten, entspricht . Die Viskosität der Zusammenset- zungen A und B wurde wiederholt über die gesamte zeitliche Dauer von 45 Tagen gemessen .
Fig . 1 zeigt die Ergebnisse der Viskositätsmessungen für die aus dem Stand der Technik bekannte Zusammensetzung A und für die Zusammensetzung B des erfindungsgemäßen Injek- tionsbehälters , wobei die Ergebnisse in einem t-Y-Diagramm eingetragen sind, gemäß dem die t-Achse der Zeit und die y- Achse den Werten für die Viskosität η entsprechen . Letztere sind in der Einheit Millipoise (mP ) wiedergeben, wobei gilt : 1 P = 1 Pa*s . Die eingezeichneten Geraden entsprechen den gemessenen Viskositätswerten für die Zusammensetzungen A und B . Zur mathematischen Modellierung des zeitlichen Verlaufs der Viskositätswerte wurden jeweils den Messergeb- nissen zugeordnete lineare Regressionen bestimmt , deren Werte interpoliert als Punkte in Fig . 1 dargestellt sind . Neben den Geraden sind die Parameter der linearen Regressi- onen in Fig . 1 eingetragen . Der durch die lineare Regressi- on bestimmte Güteparameter R2 ist für die bekannte Zusam- mensetzung A 0 , 998 und für die Zusammensetzung B 0 , 996, was in beiden Fällen jeweils auf eine gute lineare Anpassung hindeutet .
Aus Fig . 1 ergibt sich zum Start Zeitpunkt t0=0 der Messrei- he, dass beide Zusammensetzungen A, B im Wesentlichen glei- che Viskositätswerte aufweisen, was den anfangs identischen
Nat riumhyaluronat-Konzent rat ionen beider Zusammensetzungen
A, B entspricht . Mit zunehmender Zeit verringert sich die Viskosität η der bekannten Zusammensetzung A schneller als die Viskosität η der Zusammensetzung B . Am Ende der Messun- gen, mithin nach einer Lagerung für 45 Tage bei einer Tem- peratur von 50 ° C, weist die bekannte Zusammensetzung A eine Viskosität von etwa 205 P auf und die Zusammensetzung B ei- ne Viskosität η von etwa 300 P .
Die Untersuchungsergebnisse belegen, dass bei gleichen Randbedingungen die Viskosität η der bekannten Zusammenset- zung A gemäß Tab . 1 schneller abnimmt als die Viskosität η der Zusammensetzung B des erfindungsgemäßen Injektionsbe- hälters gemäß Tab . 2 . Aufgrund des bereits beschriebenen Zusammenhangs zwischen der Viskosität η und dem Abbau der Hyaluronsäure zeigen die Untersuchungsergebnisse damit , dass der Abbau von Natriumhyaluronat in der Zusammensetzung B des erfindungsgemäßen Injektionsbehälters langsamer er- folgt als in der bekannten Zusammensetzung A . Daraus folgt wiederum, dass das in der Zusammensetzung B vorhandene Nicotinamid den Abbau von Hyaluronsäure maßgeblich hemmt und die Haltbarkeit der Zusammensetzung B des erfindungsge- mäßen Injektionsbehälters insbesondere verglichen mit der bekannten Zusammensetzung A verlängert . Die gilt damit auch für die Haltbarkeit einer in einer Glasspritze als Injekti- onsbehälter befindlichen Zusammensetzung B .
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002

Claims

Patentansprüche Injektionsbehälter, befällt mit einer wasserhaltigen, inj izierbaren Zusammensetzung, insbesondere zur intra- artikulären Applikation, wobei die Zusammensetzung Hya- luronsäure und/oder mindestens ein Salz der Hyaluron- säure enthält und wobei die Zusammensetzung Nicotinsäu- re und/oder Nicotinamid enthält . Injektionsbehälter nach Anspruch 1 , dadurch gekenn- zeichnet , dass die Zusammensetzung mindestens ein Alka- lisalz der Hyaluronsäure, insbesondere Natriumhyaluro- nat , enthält . Injektionsbehälter nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch ge- kennzeichnet , dass die Zusammensetzung Hyaluronsäure und/oder deren Salz in einer Massenkonzentration von insgesamt 10 mg/ml bis 30 mg/ml enthält . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet , dass die Hyaluronsäure und/oder deren Salz insgesamt ein Molekulargewicht zwischen 100 kDa und 3 MDa aufweisen . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung Nico- tinsäure und/oder Nicotinamid insgesamt in einer Mas- senkonzentration von 1 mg/ml bis 30 mg/ml, insbesondere von insgesamt 1 mg/ml bis 25 mg/ml, enthält . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung eine insbesondere phosphathaltige Pufferlösung enthält . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch eine Osmolarität der Zusammenset- zung von 270 mOsm/1 bis 450 mOsm/1 . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung frei von vernetzten Hyaluronsäurepolymeren ist . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 8 , dadurch gekennzeichnet , dass der Injektionsbehälter zu- mindest ein Mitglied der folgenden Gruppe ist : Spritze, Spritzenzylinder, Phiole, Ampulle . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , dass der Injektionsbehälter aus Glas oder Kunststoff gefertigt ist . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 9 oder 10 , dadurch gekennzeichnet , dass der Injektionsbehälter ei- ne Glasspritze ist . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung und/oder der Innenraum des Injektionsbehälters sterili- siert sind . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 11 oder 12 , dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung und der Innenraum der Glasspritze sterilisiert sind . Injektionsbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Arthrose, insbesondere zur Behandlung eines arthriti- schen Gelenks , wobei die Zusammensetzung intraartikulär in das arthritische Gelenk inj iziert wird .
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120237610A1 (en) * 2009-12-18 2012-09-20 Jean-Noel Thorel Injectable compositions for intra-articular use combining a viscosupplementation agent and a fibroblast growth medium
WO2014026161A1 (en) * 2012-08-10 2014-02-13 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
CN112294668A (zh) * 2020-06-30 2021-02-02 西安博和医疗科技有限公司 透明质酸注射液
CN113368027A (zh) * 2018-09-30 2021-09-10 白晋 一种自体胶原蛋白水光针及其制备方法
WO2022090897A1 (en) * 2020-10-26 2022-05-05 Innate S.R.L. Injectable composition and use of said composition

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010027203A1 (en) 2000-03-21 2001-10-04 Weidner Morten Sloth Chemical complex comprising a pyridine carboxy derivative and an H2 histamine receptor antagonist
US20160074519A1 (en) 2013-04-25 2016-03-17 Aluron Biopharma Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120237610A1 (en) * 2009-12-18 2012-09-20 Jean-Noel Thorel Injectable compositions for intra-articular use combining a viscosupplementation agent and a fibroblast growth medium
WO2014026161A1 (en) * 2012-08-10 2014-02-13 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
CN113368027A (zh) * 2018-09-30 2021-09-10 白晋 一种自体胶原蛋白水光针及其制备方法
CN112294668A (zh) * 2020-06-30 2021-02-02 西安博和医疗科技有限公司 透明质酸注射液
WO2022090897A1 (en) * 2020-10-26 2022-05-05 Innate S.R.L. Injectable composition and use of said composition

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Degradation of hyaluronic acid-Kinetic study and thermodynamics", EUR. POLYM. J, vol. 32, no. 8, 1996, pages 1011 - 1014
KATRINA L BOGAN ET AL: "Nicotinic Acid, Nicotinamide, and Nicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD + Precursor Vitamins in Human Nutrition", ANNUAL REVIEW OF NUTRITION., vol. 28, no. 1, 1 August 2008 (2008-08-01), US, pages 115 - 130, XP055461560, ISSN: 0199-9885, DOI: 10.1146/annurev.nutr.28.061807.155443 *
MCCARTY M F ET AL: "NIACINAMIDE THERAPY FOR OSTEOARTHRITIS - DOES IT INHIBIT NITRIC OXIDE SYNTHASE INDUCTION BY INTERLEUKIN-1 IN CHONDROCYTES?", MEDICAL HYPOTHESES, EDEN PRESS, PENRITH, US, vol. 53, no. 4, 1 October 1999 (1999-10-01), pages 350 - 360, XP002901806, ISSN: 0306-9877, DOI: 10.1054/MEHY.1998.0792 *
MOETAZ EL-DOMYATI ET AL: "Efficacy of mesotherapy in facial rejuvenation: a histological and immunohistochemical evaluation", INTERNATIONAL JOURNAL OF DERMATOLOGY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING LTD, UK, vol. 51, no. 8, 12 July 2012 (2012-07-12), pages 913 - 919, XP071189531, ISSN: 0011-9059, DOI: 10.1111/J.1365-4632.2011.05184.X *

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