EP2879660A1 - Resiniferatoxin-lösung - Google Patents

Resiniferatoxin-lösung

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EP2879660A1
EP2879660A1 EP12746257.0A EP12746257A EP2879660A1 EP 2879660 A1 EP2879660 A1 EP 2879660A1 EP 12746257 A EP12746257 A EP 12746257A EP 2879660 A1 EP2879660 A1 EP 2879660A1
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EP
European Patent Office
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resiniferatoxin
solution according
solution
protective gas
solvent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12746257.0A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Giller
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Mestex AG
Original Assignee
Mestex AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B65D85/70—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials for materials not otherwise provided for

Definitions

  • the invention relates to a Resiniferatoxin solution according to the preamble of patent claim 1.
  • Resiniferatoxin can be used for a variety of purposes, primarily in medicine and medical or pharmacological research. It comes from the plant Euphorbia resinifera and has the desired property of being effective even in lowest doses at the TRPV1 receptor and presumably other sites. It is biologically related to capsaicin and chemically it is a diterpene from the family of Daphnan structures. The molecule also shows similarities to the phorbol-ester family but without detectable tumor-suppressive effects. However, a difficulty in dealing with RTX is that it is commonly used in amounts where it is invisible to the naked eye and is particularly difficult to detect, especially when used with other substances.
  • RTX has the tendency to easily bind to a variety of surfaces and substances.
  • Another property of RTX is that it is only partially stable as a powder or in a dissolved state even frozen (-20 ° C) and is very sensitive to oxidation by atmospheric oxygen or hydrolysis.
  • the molecular weight is 628.7 gr / mol, the empirical formula is C37H oO 9 .
  • the storage is still mostly in powder form, at -20 ° C. In unfrozen state, it remains unstable and readily breaks down into ROPA (Resiniferanol-9,13,14-ortho-pentylacetate) and other fragments.
  • ROPA Resiniferanol-9,13,14-ortho-pentylacetate
  • the invention aims to remedy this situation.
  • the object of the invention is to provide a resiniferatoxin solution in which the dissolved resiniferatoxin:
  • the saturation amount for each eligible inert gas in each selected solvent can be easily taken from the relevant manuals, or can also be determined by a simple measurement.
  • One liter of alcohol dissolves, for example, 120 ml of nitrogen gas at 19 ° and atmospheric pressure (Rompps Chemie-Lexikon, 8th ed., 1979, pag. 3984).
  • the saturation amount of argon was determined to be 0.07 wt% at room temperature and normal pressure.
  • compositions given below relate to RTX RTX stock solutions which are diluted appropriately prior to use (eg with hyaluronic acid, water or mixtures thereof) and optionally added with buffer solutions for injection into the patient.
  • RTX RTX stock solutions which are diluted appropriately prior to use (eg with hyaluronic acid, water or mixtures thereof) and optionally added with buffer solutions for injection into the patient.
  • example 1 RTX RTX stock solutions which are diluted appropriately prior to use (eg with hyaluronic acid, water or mixtures thereof) and optionally added with buffer solutions for injection into the patient.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • another suitable biocompatible solvent or mixtures thereof, may be chosen.
  • inert gases or gas mixtures may also be used, for example nitrogen N 2 , CO 2 , helium, neon, krypton, xenon or mixtures thereof.
  • the shielding gas is introduced under elevated pressure into a capsule (glass clear or brown or otherwise colored, metal, coated or not) with the RTX stock solution or directly into the RTX stock solution. This increases the measured in the liquid concentration of the protective gas over its share at atmospheric pressure.
  • the gas can in principle be introduced into the RTX stock solution using all methods familiar to the person skilled in the art.
  • the Resiniferatoxin solution according to the invention is used to prepare injectable single doses or multiple doses. These contain an amount RTX of 1 ng to 10 micrograms, preferably 50ng to 2 micrograms prepared from the inventive Resiniferatoxin solution (stock solution) at a concentration of 1 ug / ml to 50 ug / ml.
  • the resiniferatoxin solution according to the invention can also be used for the preparation of mixtures for external treatment, for example ointments or creams or for solutions which are applied only temporarily (eg bladder or mucous membranes).
  • the preferred uses concern painful loci of the musculoskeletal system, in particular intraarticular use in synovial joints.
  • Other preferred sites include synovial spaces and the vicinity of tendons, use in the nucleus pulposus, in and around the disc, on ligaments and their attachment sites, and in and around joint capsules, as well as use in and around painful teeth.
  • Other applications concern the nervous system, eg intra- or periganglionic as well as intra-epi- and peridural as well as intraarachnoidal applications on the spine and the cerebrum.
  • the application includes humans and animals.
  • Resiniferatoxin solution Another positive property of the inventive Resiniferatoxin solution is that the substance even in dilute, ready-to-use solution (ie diluted with buffer solution and hyaluronic acid) is so stabilized that you can use them in combination with commercial, plastic plastic syringes, which usually made of polypropylene, polyethylene, polyurethane and other materials. So far, it has been considered essential that the RTX solution does not come in contact with polymer as it binds to it immediately. However, in the preparation shown here, it can be mounted in a polypropylene syringe, stored there for 10 minutes and then injected into the patient with no measurable loss of RTX.
  • the single figure shows a graph showing the time in months on the x-axis and the stability of the dissolved RTX on the y-axis.
  • Three measurement series are shown, the first (diamond measurement points) shows the results for RTX dissolved in ethanol at 5 ° C without additional protective gas (argon), the second (square measurement points) shows the results for RTX dissolved in ethanol at 5 ° C containing 0.07 wt.% Argon and the third (triangle measuring points) shows the results for RTX dissolved in ethanol at 25 ° C and containing 0.07 wt.% Argon.
  • the first set of measurements for the unstabilized RTX solution shows a continuous drop in RTX content.
  • the second and third series of measurements prove that even at a relatively high temperature of 25 ° C, the RTX content remains unchanged at 100% for months.
  • the amount of inert gas is at least 2 wt .-%, preferably at least 4 wt .-% of the saturation amount of the protective gas in the solvent at room temperature and atmospheric pressure.
  • the amount of inert gas may advantageously be at least 10 wt .-%, preferably at least 30 wt .-% of the saturation amount of the protective gas in the solvent at room temperature and atmospheric pressure.
  • the solvent comprises ethanol or dimethyl sulfoxide or mixtures thereof.
  • the solution may additionally contain one or more of the following solvents:
  • heptane preferably at most 1, 0 wt.%
  • the solution contains 0.00010 - 3.0000% by weight, preferably 0.000375 - 0.01000% by weight of resiniferatoxin.
  • the solution contains 1 to 60 pg / ml, preferably 3 to 50 pg / ml of resiniferatoxin.
  • the shielding gas may be selected from the group consisting of argon, nitrogen, carbon dioxide, helium, neon, krypton, xenon or mixtures thereof.
  • the solution contains not more than 0.03% by weight, preferably not more than 0.01% by weight, of oxygen.
  • the resiniferatoxin solution has a pH of from 7.0 to 9.0, preferably from 7.3 to 8.2.
  • the resiniferatoxin solution additionally contains one or more of the following substances: sodium chloride, calcium chloride or potassium chloride.
  • the quantitative ratio between RTX and shielding gas MRTX / Mschutzgas in the range of 0.04 to 10.0, preferably from 0.1 to 2.0.
  • the resiniferatoxin solution additionally comprises a tricyclic antidepressant.
  • the inventive resiniferatoxin solution can be used in particular for the treatment of intra-articular pain.
  • the Resiniferatoxin solution is filled in a container containing the inert gas.
  • a container containing the inert gas.
  • At least the inner wall of the container may be made of polymeric material.
  • the polymeric material may be selected from the group consisting of polypropylene, polyethylene, polyurethane or combinations thereof.
  • the container may be designed as a syringe.
  • a method for producing the inventive Resiniferatoxin solution is that the Resiniferatoxin is dissolved in the solvent and then the resulting solution is enriched with the protective gas.

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Abstract

Eine Resiniferatoxin-Lösung mit einer erhöhten Lagerungsstabilität, bei der das Resiniferatoxin in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst ist, welches ein Schutzgas in Lösung enthält, wobei die Menge des Schutzgases mindestens 1 Gew.-% der Sättigungsmenge des Schutzgases im Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck beträgt. Das in der Resiniferatoxin-Lösung gelöste Resiniferatoxin bleibt über längere Zeit stabil bleibt und weist eine reduzierte Haftungstendenz an polymere Oberflächen auf.

Description

Resiniferatoxin-Lösung
Die Erfindung bezieht sich auf eine Resiniferatoxin-Lösung gemäss dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Resiniferatoxin (RTX) kann für verschiedenste Zwecke, in erster Linie in der Medizin und medizinischen oder pharmakologischen Forschung verwendet werden. Es stammt aus der Pflanze Euphorbia resinifera und hat die erwünschte Eigenschaft bereits in geringsten Dosierungen am TRPV1 Rezeptor und vermutlich anderen Orten wirksam zu sein. Es ist damit biologisch zu Capsaicin verwandt und chemisch handelt es sich um ein Diterpen aus der Familie der Daphnan Strukturen. Das Molekül zeigt auch Ähnlichkeiten zur Phorbol-Ester Familie jedoch ohne nachweisbare tumor-suppressive Wirkung. Eine Schwierigkeit im Umgang mit RTX ist aber, dass es üblicherweise in Mengen verwendet wird, in denen es von blossem Auge nicht sichtbar ist und insbesondere in Verwendung mit anderen Substanzen sehr schwer nachweisbar ist. Dies liegt einerseits an der extrem kleinen benötigten Dosierung, welche den Nachweis per se schwierig macht und andererseits hat RTX die Tendenz sich leicht an verschiedenste Oberflächen und Substanzen zu binden. Eine weitere Eigenschaft von RTX ist, dass es als Pulver oder in gelöstem Zustand auch tiefgekühlt (-20° C) nur beschränkt stabil ist und sehr anfällig auf Oxidation durch Luftsauerstoff oder Hydrolyse reagiert. Das Molekulargewicht beträgt 628.7 gr/mol, die Summenformel lautet C37H oO9. Die Lagerung erfolgt dennoch meist pulverförmig, bei -20°C. In ungefrorenem Zustand bleibt es instabil und zerfällt leicht zu ROPA (Resiniferanol-9,13,14-ortho- pentylacetat) und anderen Fragmenten. Aus diesen Gründen wird RTX unmittelbar vor dem Gebrauch aufgetaut und bei Raumtemperatur mit einem Lösungsmittel, typischerweise Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst, um dann so weiterverwendet zu werden.
Diese Vorgehensweise ist aufwendig und wegen der sehr kleinen Dosierungen unpräzise oder aber sehr teuer.
Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen. Aufgabe der Erfindung ist es eine Resiniferatoxin-Lösung bereitzustellen, in welcher das gelöste Resiniferatoxin:
(a) über längere Zeit stabil bleibt; und
(b) eine reduzierte Haftungstendenz an polymere Oberflächen aufweist. Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe mit einer Resiniferatoxin-Lösung, welche die Merkmale gemäss dem Anspruch 1 aufweist.
Die Sättigungsmenge für jedes in Frage kommende Schutzgas im jeweils gewählten Lösungsmittel (bei Raumtemperatur und Normaldruck) lässt sich leicht aus den einschlägigen Handbüchern entnehmen, bzw. kann auch durch eine einfache Messung bestimmt werden. Ein Liter Alkohol löst beispielsweise 120 ml Stickstoffgas bei 19° und Normaldruck (Römpps Chemie-Lexikon, 8. Aufl., 1979, pag. 3984). Die Sättigungsmenge für Argon wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck zu 0,07 Gew. % bestimmt.
Es hat sich überraschend gezeigt, dass das Resiniferatoxin gelöst im mit Schutzgas angereicherten Lösungsmittel sehr stabil bleibt und sogar bei Raumtemperatur (Temperaturbereich bis +25°C) über mehrere Monate gelagert werden kann (siehe die Figur). Interessanter und unerwarteter Weise genügt es nicht, gefrorenes RTX unter Schutzgas, z.B. Argon zu lagern und danach mit Ethanol zu lösen. In dieser Konstellation tritt ein Verlust des in Ethanol gelösten RTX in der Grössenordnung von 10% in 3 Monaten auf. Wird das RTX zusammen mit Argon jedoch in Ethanol oder anderen körperverträglichen Lösungsmitteln gelöst, bleibt der Verlust bei Raumtemperatur sehr gering. Wie unten näher beschrieben verliert RTX in der erfindungsgemässen Resiniferatoxin-Lösung sogar seine unerwünschte Tendenz an polymeren Oberflächen zu haften.
Die nachstehend angegebenen beispielhaften Zusammensetzungen beziehen auf hochkonzentrierte Vorratslösungen (Stammlösungen) von RTX, welche vor Gebrauch entsprechend verdünnt werden (z.B. mit Hyaluronsäure , Wasser oder Mischungen davon) und gegebenenfalls mit Pufferlösungen versetzt werden damit sie dem Patienten injiziert werden können. Beispiel 1
Substanz Bereich in Gew.%
RTX 0,000375
Ethylacetat 0,00049 Heptan 0,00131
Methylcyclohexan 0,00001
Ethylalkohol 99,92819
Argon 0,07
Total 100,000000 %
Beispiel 2
Substanz Bereich in Gew.%
RTX 0,0006
Ethylacetat 1 ,0 Heptan 3,0
Methylcyclohexan 0,04
Dimethylsulfoxid 95,844
Stickstoff 0,1 1
Total 100,0000 %
Beispiel 3
Substanz Bereich in Gew.%
RTX 0,001
Heptan 3,0
Methylcyclohexan 0,05
Ethylalkohol 96,749
Kohlenstoffdioxid 0,2
Total 100,000 % Überraschenderweise genügt es bereits, eine Mischung von RTX, Ethanol und gelöstem Argon allein zu verwenden, dabei wurde eine RTX Konzentration von 3,75,
12,00 und 60,00 μg/ml etabliert. Als Alternative zu Ethanol kann Dimethylsulfoxid (DMSO) oder ein anderes geeignetes körperverträgliches Lösungsmittel, bzw. Mischungen davon gewählt werden.
Als Alternative zu Argon können auch andere inerte Gase oder Gasgemische verwendet werden, z.B.: Stickstoff N2, CO2, Helium, Neon, Krypton, Xenon oder Mischungen davon.
Besonders hilfreich hat es sich erwiesen, dass das Schutzgas unter erhöhtem Druck in eine Kapsel (Glas durchsichtig oder braun oder anders gefärbt, Metall, beschichtet oder nicht) mit der RTX- Vorratslösung oder direkt in die RTX-Vorratslösung eingebracht wird. Dabei erhöht sich die in der Flüssigkeit gemessene Konzentration des Schutzgases gegenüber seinem Anteil bei Normaldruck. Das Gas kann aber grundsätzlich mit allen dem Fachmann geläufigen Verfahren in die RTX-Vorratslösung eingebracht werden.
Verwendung der Vorratslösung:
Die erfindungsgemässe Resiniferatoxin-Lösung wird nach entsprechender Verdünnung (z.B. mit Hyaluronsäure, Wasser oder Mischungen davon) dazu verwendet um injizierbare Einzeldosierungen oder Mehrfachdosierungen herzustellen. Diese enthalten eine Menge RTX von 1 ng bis 10 Mikrogramm, vorzugsweise 50ng bis 2 Mikrogramm hergestellt aus der erfindungsgemässen Resiniferatoxin-Lösung (Stammlösung) mit einer Konzentration von 1 μg/ml bis 50 μg/ml. Die erfindungsgemässe Resiniferatoxin- Lösung kann aber auch für die Herstellung von Mixturen zur äusserlichen Behandlung verwendet werden, z.B. Salben oder Cremes oder für Lösungen, welche nur temporär (z.B. Blase oder Schleimhäute) appliziert werden. Die bevorzugten Verwendungen betreffen schmerzhafte Stellen am Bewegungsapparat, insbesondere die intraartikuläre Verwendung in synovialen Gelenken. Andere bevorzugte Stellen sind synoviale Räume und die Umgebung von Sehnen, die Verwendung im Nucleus pulposus, in und um die Bandscheibe, an Bändern und deren Ansatzstellen sowie in und um Gelenkkapseln, sowie die Verwendung in und um schmerzhafte Zähne. Andere Anwendungen betreffen das Nervensystem, z.B. intra- oder periganglionäre sowie intra- epi- und peridurale sowie intraarachnoidale Anwendungen an der Wirbelsäule und am Grosshirn. Die Anwendung umfasst Mensch und Tier.
Eine weitere positive Eigenschaft der erfindungsgemässen Resiniferatoxin-Lösung besteht darin, dass die Substanz selbst in verdünnter, anwendungsbereiter Lösung (d.h. mit Pufferlösung und Hyaluronsäure verdünnt) so stabilisiert ist, dass man sie auch in Kombination mit handelsüblichen, polymeren Plastik-Spritzen verwenden kann, welche üblicherweise aus Polypropylen, Polyethylen, Polyurethan und anderen Materialien hergestellt werden. Bislang galt es als unabdingbar, dass die RTX-Lösung nicht mit Polymer in Kontakt kommt, da es daran sofort bindet. In der hier dargestellten Herstellungsform kann es aber in eine Polypropylen-Spritze aufgezogen werden, dort für 10 Minuten gelagert und dann in den Patienten ohne messbaren Verlust an RTX gespritzt werden.
Die durch die Erfindung erreichten Vorteile sind somit im Wesentlichen darin zu sehen, dass die erfindungsgemässe Resiniferatoxin-Lösung einerseits eine wesentlich höhere Stabilität und damit Lagerfähigkeit aufweist und andererseits eine reduzierte Haftungstendenz an polymeren Oberflächen aufweist.
In der einzigen Figur ist eine Graphik gezeigt, welche auf der x-Achse die Zeit in Monaten und auf der y-Achse die Stabilität des gelösten RTX dargestellt. Dabei sind drei Messreihen dargestellt, die erste (Rauten-Messpunkte) zeigt die Resultate für RTX gelöst in Ethanol bei 5°C ohne zusätzliches Schutzgas (Argon), die zweite (Quadrate- Messpunkte) zeigt die Resultate für RTX gelöst in Ethanol bei 5°C mit einem Gehalt von 0,07 Gew.-% Argon und die dritte (Dreieck-Messpunkte) zeigt die Resultate für RTX gelöst in Ethanol bei 25 °C und mit einem Gehalt von 0,07 Gew.-% Argon.
Die erste Messreihe für die unstabilisierte RTX-Lösung zeigt einen kontinuierlichen Abfall im RTX-Gehalt. Die zweite und dritte Messreihe belegen, dass selbst bei einer relativ hohen Temperastur von 25 °C der RTX-Gehalt über Monate hinweg unverändert bei 100 % liegt.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung können wie folgt kommentiert werden: Bei einer besonderen Ausführungsform beträgt die Menge des Schutzgases mindestens 2 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 4 Gew.-% der Sättigungsmenge des Schutzgases im Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck. Die Menge des Schutzgases kann vorteilhafterweise mindestens 10 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 30 Gew.-% der Sättigungsmenge des Schutzgases im Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck betragen.
Bei einer weiteren Ausführungsform umfasst das Lösungsmittel Ethanol oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen davon. Die Lösung kann noch zusätzlich eines oder mehrere der folgenden Lösungsmittel enthalten:
a) Heptan, vorzugsweise maximal 1 ,0 Gew. %;
b) Ethylacetat, vorzugsweise maximal 0,4 Gew. %;
c) Butanol
d) Aceton,
e) tert.-Butylmethylether, vorzugsweise maximal 0,2 Gew. %;
f) Dichlormethan, vorzugsweise maximal 0,2 Gew. %;
g) Methylcyclohexan, vorzugsweise maximal 0,01 Gew. %.
Bei einer besonderen Ausführungsform enthält die Lösung 0,00010 - 3,0000 Gew.-%, vorzugsweise 0,000375 - 0,01000 Gew.-% Resiniferatoxin.
Bei einer weiteren Ausführungsform enthält die Lösung 1 bis 60 pg/ml, vorzugsweise 3 bis 50 pg/ml Resiniferatoxin.
Das Schutzgas kann aus folgender Gruppe ausgewählt werden: Argon, Stickstoff, Kohlendioxid, Helium, Neon, Krypton, Xenon oder Mischungen davon.
Bei einer besonderen Ausführungsform enthält die Lösung maximal 0,03 Gew.% , vorzugsweise maximal 0,01 Gew.% Sauerstoff.
Vorteilhafterweise weist die Resiniferatoxin-Lösung einen pH-Wert von 7,0 bis 9,0 , vorzugsweise von 7,3 bis 8,2 auf. Bei einer besonderen Ausführungsform enthält die Resiniferatoxin-Lösung zusätzlich eine oder mehrere der folgenden Subtanzen: Natriumchlorid, Kalziumchlorid oder Kaliumchlorid.
Vorteilhafterweise liegt das Mengenverhältnis zwischen RTX und Schutzgas MRTX / Mschutzgas im Bereich von 0,04 bis 10,0 , vorzugsweise von 0,1 bis 2,0.
Bei einer besonderen Ausführungsform umfasst die Resiniferatoxin-Lösung zusätzlich ein trizyklisches Antidepressivum.
Die erfindungsgemässe Resiniferatoxin-Lösung kann insbesondere zur Behandlung von intraartikulären Schmerzen verwendet werden.
Bei einer besonderen Ausführungsform ist die Resiniferatoxin-Lösung in einem Behälter abgefüllt, welcher das Schutzgas enthält. Mindestens die Innenwand des Behälters kann aus polymerem Material bestehen. Das polymere Material kann aus folgender Gruppe ausgewählt sein: Polypropylen, Polyethylen, Polyurethan oder Kombinationen davon. Vorteilhafterweise kann der Behälter als Spritze ausgebildet sein.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Resiniferatoxin-Lösung besteht darin, dass das Resiniferatoxin im Lösungsmittel aufgelöst wird und anschliessend die erhaltene Lösung mit dem Schutzgas angereichert wird.
Obwohl wie oben beschrieben verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorliegen, sind diese so zu verstehen, dass die verschiedenen Merkmale sowohl einzeln als auch in jeder beliebigen Kombination verwendet werden können. Diese Erfindung ist daher nicht einfach auf die oben erwähnten, besonders bevorzugten Ausführungsformen beschränkt.

Claims

Patentansprüche
1. Resiniferatoxin-Lösung mit erhöhter Lagerungsstabilität,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Resiniferatoxin in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst ist, welches ein Schutzgas in Lösung enthält, wobei die Menge des Schutzgases mindestens 1 Gew.- % der Sättigungsmenge des Schutzgases im Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck beträgt.
2. Resiniferatoxin-Lösung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Schutzgases mindestens 2 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 4 Gew.-% der Sättigungsmenge des Schutzgases im Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck beträgt.
3. Resiniferatoxin-Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Schutzgases mindestens 10 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 30 Gew.-% der Sättigungsmenge des Schutzgases im Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck beträgt.
4. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Ethanol oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen davon umfasst.
5. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zusätzlich eines oder mehrere der folgenden Lösungsmittel enthält: a) Heptan, vorzugsweise maximal 1 ,0 Gew. %;
b) Ethylacetat, vorzugsweise maximal 0,4 Gew. %;
c) Butanol
d) Aceton,
e) tert.-Butylmethylether, vorzugsweise maximal 0,2 Gew. %;
f) Dichlormethan, vorzugsweise maximal 0,2 Gew. %;
g) Methylcyclohexan, vorzugsweise maximal 0,01 Gew. %.
6. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 0,00010 - 3,0000 Gew.-%, vorzugsweise 0,000375 - 0,01000 Gew.- % Resiniferatoxin enthält.
7. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 1 bis 60 pg/ml, vorzugsweise 3 bis 50 g/ml Resiniferatoxin enthält.
8. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Schutzgas aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Argon, Stickstoff, Kohlendioxid, Helium, Neon, Krypton, Xenon oder Mischungen davon.
9. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung maximal 0,03 Gew.% , vorzugsweise maximal 0,01 Gew.% Sauerstoff enthält.
10. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung einen pH-Wert von 7,0 bis 9,0 , vorzugsweise von 7,3 bis 8,2 aufweist.
1 1. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zusätzlich eine oder mehrere der folgenden Subtanzen enthält:
Natriumchlorid, Kalziumchlorid oder Kaliumchlorid.
12. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Mengenverhältnis zwischen RTX und Schutzgas MRTX / Mschutzgas im Bereich von 0,04 bis 10,0 , vorzugsweise von 0,1 bis 2,0 liegt.
13. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein trizyklisches Antidepressivum umfasst.
14. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Verwendung in der Behandlung von intraartikulären Schmerzen.
15. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem Behälter abgefüllt ist, welcher das Schutzgas enthält.
16. Resiniferatoxin-Lösung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens die Innenwand des Behälters aus polymerem Material besteht.
17. Resiniferatoxin-Lösung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Polypropylen, Polyethylen, Polyurethan oder Kombinationen davon.
18. Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter als Spritze ausgebildet ist.
19. Verfahren zur Herstellung der Resiniferatoxin-Lösung nach einem der Ansprüche 1 - 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Resiniferatoxin im Lösungsmittel aufgelöst wird und anschliessend die erhaltene Lösung mit dem Schutzgas angereichert wird.
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