DE69725442T2 - Medizinische geräte mit ionisch und nichtionisch vernetzten polymeren hydrogelen mit verbesserten mechanischen eigenschaften - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf medizinische Vorrichtungen, die polymere Hydrogele umfassen und verbesserte mechanische Eigenschaften haben.
- BESCHREIBUNG DES RELEVANTEN STANDES DER TECHNIK
- Medizinische Vorrichtungen, die zum Implantieren in den Körper, um den Strom von Körperflüssigkeiten zu erleichtern, um als Gefäßtransplantat oder zu anderen Zwecken zu dienen, angepaßt sind, wurden entwickelt. Typischerweise umfassen diese Vorrichtungen Stents, Katheter oder Kanülen, Stöpsel, Konstriktoren, Gewebeeinkapselmittel oder biologische Einkapselmittel und dergleichen.
- Typischerweise sind viele dieser Vorrichtungen, die als Implantate verwendet werden, aus härtbaren, nicht-abbaubaren Kunststoffmaterialien wie z. B. Polyurethanen, Polyacrylaten, Siliconpolymeren und dergleichen, oder bevorzugter aus biologisch abbaubaren Polymeren, welche in vivo über einen Zeitraum stabil bleiben, aber gegebenenfalls in vivo in kleine Moleküle abgebaut werden, die vom Körper durch normale Eliminierung in Urin oder Faeces entfernt werden, hergestellt.
- Typisch für solche biologisch abbaubaren Polymere sind Polyester, Polyanhydride und Polyorthoester, die einer hydrolytischen Kettenspaltung unterliegen, wie sie im US- Patent 5 085 629 beschrieben sind; vernetzte Polysaccharid-Hydrogel-Polymere, wie sie in der EP-A-0 507 604 A-2 und im US-Patent 5 057 606 offenbart sind, und andere ionisch vernetzte Hydrogele, wie sie in den US-Patenten 4 941 870, 4 286 341 und 4 878 907 offenbart sind.
- EP-A-0 645 150 A-1 beschreibt medizinische Hydrogel-Vorrichtungen, die aus ionisch vernetzten anionischen Polymeren, z. B. Polysacchariden wie Calciumalginat, oder ionisch vernetzten kationischen Polymeren wie Chitosan, kationischer Guar, kationische Stärke und Polyethylenamin, hergestellt werden. Diese Vorrichtungen sind für einen schnelleren in vivo-Zerfall nach der Verabreichung eines chemischen Auslösungsmaterials, das vernetzende Ionen verdrängt, angepaßt.
- Wo 93/09176 offenbart ein modifiziertes biokompatibles Material, z. B. ein Lipid, Polykation oder Polysaccharid, das anhängende ungesättigte Gruppen hat, welche zur radikalischen Polymerisation fähig sind. Das Polysaccharid kann ein Alginat, Hyaluronsäure, Chitosan oder Pectin sein. Die Substanz kann zu einem Gel oder einer Beschichtung geformt werden, indem sie sowohl einer kovalenten als auch einer ionischen Vernetzung unterworfen wird.
- Hydrogele bieten ausgezeichnete Biokompatibilität und es wurde gezeigt, daß sie eine reduzierte Tendenz zur Induzierung von Thrombose, Inkrustierung und Entzündung zeigen. Unglücklicherweise wurde die Verwendung von Hydrogelen in biomedizinischen Vorrichtungsanwendungen oft durch schlechte mechanische Leistungsfähigkeit behindert. Obgleich viele medizinische Vorrichtungsanwendungen existieren, bei denen minimale Spannungen in vivo auf die Vorrichtung einwirken, verlangen die meisten Anwendungen, daß die Vorrichtung während der Implantation hohe Spannungen aushält. Hydrogele leiten im Vergleich zu nicht-gequollenen Polymersystemen an niedrigem Modul, niedriger Fließspannung und niedriger Festigkeit. Aus der gequollenen Natur der Hydrogele und der nicht Spannung tragenden Natur des Quellmittels, z. B. wäßrige Flüssigkeiten, resultieren niedrigere mechanische Eigenschaften.
- Dementsprechend besteht auf dem Fachgebiet ein Bedarf an der Bereitstellung geformter medizinischer Vorrichtungen, die nicht nur die Vorzüge von Polymerhydrogelen bezüglich der biologischen Kompatibilität bieten, sondern die auch verbesserte mechanische Eigenschaften, z. B. verbesserte Festigkeits- und Moduleigenschaften haben, so daß sie z. B. ihre Gestalt und Steifigkeit während der Insertion in den Körper, z. B. durch Abgabe durch ein Endoskop, beibehalten und die im Inneren des Körpers auch aufquellen und weich werden, um so die Behaglichkeit des Patienten zu verstärken.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel zur Verbesserung der mechanischen Leistungsfähigkeit von geformten medizinischen Vorrichtungen, die ein polymeres Hydrogel umfassen, z. B. Stents, bereit, so daß diese einfacher in den Körper eingesetzt werden können und sie stellt gleichzeitig ein Mittel bereit, um solche Vorrichtungen in vivo zu erweichen, während die strukturelle Integrität der Vorrichtung aufrechterhalten wird.
- Nach einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften und der strukturellen Integrität einer geformten medizinischen Vorrichtung, umfassend ein polymeres Hydrogel, bereit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Vorsehen einer Zusammensetzung aus einem vernetzten, polymeren Hydrogel mit einer nicht-ionisch vernetzten Struktur, wobei das Hydrogelpolymer ionisch vernetzbar ist und eine Primärform hat;
(b) Versehen der Hydrogelpolymerzusammensetzung mit einer Sekundärform; und
(c) Anwenden ionischer Vernetzungsbedingungen auf das Hydrogelpolymer zum ionischen Vernetzen des Hydrogelpolymers, während die Sekundärform beibehalten wird. - Nach einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine geformte medizinische Vorrichtung bereit, umfassend ein vernetztes polymeres Hydrogel, wobei das Hydrogel sowohl eine ionische als auch eine nichtionische Vernetzungsstruktur umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die geformte, medizinische Vorrichtung eine erste Form und eine zweite Form hat und daß sich die Vorrichtung von der ersten in die zweite Form bei selektiver und zumindest teilweiser Entfernung der ionischen Vernetzungsstruktur ändert.
- Die geformte medizinische Vorrichtung hat nach selektiver Entfernung der ionischen Vernetzungsionen im Vergleich zu einer ansonsten identischen Vorrichtung, die nur eine ionische Struktur aufweist, eine verbesserte strukturelle Integrität.
- Die medizinische Vorrichtung kann in einem medizinischen Verfahren eingesetzt werden, das Einsetzen derselben in einen menschlichen oder Tierkörper unter Bildung eines Implantats, gefolgt von der selektiven Entfernung mindestens eines Teils der Vernetzungsionen aus dem Implantat in vivo, um das Plantat weich zu machen, umfaßt. Wenn das Implantat später chirurgisch entfernt wird, kann es erneut ionischen Vernetzungsbedingungen unterworfen werden, um das Implantat vor Entfernung aus dem Körper wieder ionisch zu vernetzen.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die ionisch vernetzbaren Polymere, aus denen die medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, können anionischer oder kationischer Natur sein und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Carboxyl-, Sulfat-, Hydroxy- und Amin-funktionalisierte Polymere, die normalerweise als Hydrogele bezeichnet werden, nachdem sie vernetzt wurden. Der Ausdruck "Hydrogel" bezeichnet ein vernetztes, wasserunlösliches, wasserenthaltendes Material.
- Geeignete vernetzbare Polymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, ein oder eine Mischung aus Polymer(en), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyvinylalkohol, Polyacrylamid, Poly(N-vinylpyrrolidon), Polyethylenoxid, hydrolysiertem Polyacrylnitril, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyethylenamin, Alginsäure, Pectinsäure, Carboxymethylcellulose, Hyaluronsäure, Heparin, Heparinsulfat, Chitosan, Carboxymethylchitosan, Chitin, Pullulan, Gellan, Xanthan, Carboxymethylstärke, Carboxymethyldextran, Chondroitinsulfat, kationischem Guar, kationischer Stärke, ebenso wie Salzen und Estern davon. Oben aufgelistete Polymere, die nichtionisch vernetzbar sind, werden in Mischungen mit Polymeren, die ionisch vernetzbar sind, verwendet.
- Die bevorzugtesten Polymere umfassen eines oder eine Mischung aus: Alginsäure, Pectinsäure, Carboxymethylcellulose, Hyaluronsäure, Chitosan, Polyvinylalkohol und Salzen und Estern der genannten. Bevorzugte anionische Polymere sind Alginsäure und Pectinsäure; bevorzugte kationische Polymere umfassen Chitosan, kationisches Guar, kationische Stärke und Polyethylenamin.
- Andere bevorzugte Polymere umfassen Ester von Algin-, Pectin- oder Hyaluronsäure und C2-4-Polyalkylenglykolen, z. B. Propylenglykol, wie auch Mischungen, die 1 bis 99 Gew.-% Alginsäure, Pectinsäure oder Hyaluronsäure mit 99 bis 1 Gew.-% Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure oder Polyvinylalkohol enthalten. Bevorzugte Mischungen umfassen Alginsäure und Polyvinylalkohol.
- Die vernetzenden Ionen, die zum Vernetzen der Polymeren verwendet werden, können Anionen oder Kationen sein, was davon abhängt, ob das Polymer anionisch oder kationisch vernetzbar ist. Geeignete vernetzende Ionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kationen, die aus der Gruppe bestehend aus Calcium-, Magnesium-, Barium-, Strontium-, Bor-, Beryllium-, Aluminium-, Eisen-, Kupfer-, Cobalt-, Blei- und Silberionen, ausgewählt sind. Anionen können aus der Gruppe bestehend aus Phosphat-, Citrat-, Borat-, Succinat-, Maleat-, Adipat- und Oxalationen ausgewählt werden, sind aber nicht beschränkt auf diese. Breiter ausgedrückt, die Anionen können von polybasischen organischen oder anorganischen Säuren stammen. Bevorzugte vernetzende Kationen sind Calcium-, Eisen- und Bariumionen. Die am bevorzugtesten vernetzenden Kationen sind Calcium- und Bariumionen. Das am meiste bevorzugte vernetzende Anion ist Phosphat. Eine Vernetzung kann durchgeführt werden, indem die Polymere mit einer wäßrigen Lösung, die gelöste Ionen enthält, in Kontakt gebracht werden.
- Wie oben angegeben wurde, werden die polymeren Hydrogele, die die geformte medizinische Vorrichtung der Erfindung bilden, auch durch nichtionische Vernetzungsmechanismen vernetzt, um eine Vorrichtung zu produzieren, die eine höhere Vernetzungsdichte hat und die verbesserte mechanische Eigenschaften hat, d. h. verbesserte Steifheit, verbesserten Modul, verbesserte Fließspannung und verbesserte Festigkeit. Dies kann erreicht werden, indem das ionisch vernetzbare Polymer zusätzlich nichtionischen Vernetzungsmechanismen, z. B. Hochenergiestrahlung (gamma-Strahlen) oder einer Behandlung mit einem chemischen Vernetzungsmittel, das mit Gruppen, die im Polymer vorliegen, reaktiv ist, so daß kovalente Bindungen gebildet werden, die das Polymernetzwerk verbinden, unterworfen wird. Ein anderer nichtionischer Vernetzungsmechanismus, der für einige Klassen der polymeren Hydrogele nützlich ist, ist eine physikalische Vernetzung, die typischerweise durch Kristallbildung oder eine ähnliche Assoziierung von Polymerblöcken erreicht wird, so daß die Polymermoleküle physikalisch aneinander gebunden sind und an einer vollständigen Auflösung gehindert sind. Eine nichtionische Vernetzung kann vor der, nach der oder gleichzeitig mit der ionischen Vernetzung durchgeführt werden.
- Das bevorzugteste Verfahren zur nichtionischen Vernetzung ist ein Inkontaktbringen des ionisch vernetzbaren Polymeren mit einem chemischen Vernetzungsmittel, da so der Vernetzungsgrad hauptsächlich als Funktion der Konzentration des Vernetzungsmittels im Reaktionsmedium einfacher kontrolliert werden kann. Geeignete Vernetzungsmittel sind polyfunktionelle Verbindungen, die vorzugsweise mindestens zwei funktionelle Gruppen haben, die mit einer oder mehreren der funktionellen Gruppen, die im Polymer vorliegen, reaktionsfähig sind. Vorzugsweise enthält das Vernetzungsmittel eine oder mehrere Carboxy-, Hydroxy-, Epoxy-, Halogen- oder Amino-funktionelle Gruppe(n), die fähig ist (sind), bei Temperaturen bis zu etwa 100°C mit Gruppen, die entlang der Polymerhauptkette oder in der Polymerstruktur vorliegen, eine leichte nukleophile Reaktion oder Kondensation einzugehen. Geeignete Vernetzungsreagenzien umfassen Polycarbonsäuren oder -anhydride; Polyamine; Epihalogenhydrine; Diepoxide; Dialdehyde; Diole; Carbonsäurehalogenide, Ketene und ähnliche Verbindungen. Ein besonders bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Glutaraldehyd.
- Eine der einzigartigen Eigenschaften der polymeren Hydrogele der vorliegenden Erfindung ist die, daß die ionischen Vernetzungen in einfacher Weise und selektiv in vivo nach Implantation der Vorrichtung im Körper verschoben bzw. ersetzt werden können, was zu einem Aufquellen und Weichwerden der Vorrichtung im Körper führt, was das Wohlbefinden des Patienten erhöht. Da die nichtionischen Vernetzungen nicht signifikant ersetzt werden, wird die Vorrichtung ihre ursprüngliche nichtionisch vernetzte Formkonfiguration zu einem großen Grad beibehalten und wird nicht zerfallen.
- Beispielsweise kann ein biliärer oder urethraler Stent hergestellt werden, der verbesserte Modul- (Steifigkeits)-Eigenschaften infolge der dualen Vernetzungsbehandlung der Erfindung hat. Ein derartiger Stent wird robust genug und gegenüber einer Verbiegung ausreichend resistent sein, so daß er leicht mit einem Endoskop in den geeigneten Teil des Körpers eingesetzt werden kann. Sobald er eingesetzt ist, können die ionischen Vernetzungen, die in der Vorrichtung vorhanden sind, mindestens teilweise selektiv entweder direkt durch den Arzt, durch dietätische Mittel oder mittels natürlicher Körperflüssigkeiten wie Galle oder Urin entfernt werden. Wenn die ionischen Vernetzungen entfernt werden, wird der Modul der Vorrichtung verringert und die Vorrichtung wird weich werden und in Körperflüssigkeiten aufquellen, was zu einem bequemeren Element und einem größeren Lumen, durch das Körperflüssigkeiten fließen können, führt. Ein vergrößertes Lumen ist typischerweise in röhrenförmigen (bzw. schlauchförmigen) Vorrichtungen bevorzugt, damit höhere Fließgeschwindigkeiten möglich werden, um so Verankerungskraft an dem Körper bereitzustellen und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Okklusion während des Betriebs zu verringern.
- Eine Verdrängung der Vernetzungsionen kann erreicht werden, indem eine Lösung, die ein Strippingagens enthält, in vivo um und/oder durch die medizinische Vorrichtung strömt. Das Strippingagens dient dazu, die vernetzenden Ionen, die in dem ionisch vernetzten Polymer vorliegen, zu verdrängen, zu maskieren oder zu binden, wodurch die ionischen Vernetzungen entfernt werden. Die Wahl eines besonderen Strippingagenzes wird davon abhängen, ob das zu ersetzende Ion ein Anion oder ein Kation ist. Geeignete Strippingagenzien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, organische Säuren und ihre Salze oder Ester, Phosphorsäure und Salze oder Ester davon, Sulfatsalze und Alkalimetall- oder Ammoniumsalze.
- Beispiele für Strippingagenzien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ethylendiamintetraessigsäure, Ethylendiamintetraacetat, Zitronensäure und ihre Salze, organische Phosphate, z. B. Cellulosephosphat, anorganische Phosphate wie z. B. Pentanatriumtripolyphosphat, mono- und dibasisches Kaliumphosphat, Natriumpyrophosphat, Phosphorsäure, Trinatriumcarboxymethyloxysuccinat, Nitrilotriessigsäure, Maleinsäure, Oxalat, Polyacrylsäure wie auch Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- und Magnesiumionen. Bevorzugte Agenzien sind Citrat, anorganische Phosphate und Natrium-, Kalium- und Magnesiumionen. Die am stärksten bevorzugten Agenzien sind anorganische Phosphate und Magnesiumionen.
- Spezifische Verfahren zur Einführung des Strippingagenzes umfassen Einführung durch die Ernährung des Patienten oder durch parenterale Zufuhr, Einführung einer Lösung direkt auf die Vorrichtung, z. B. durch Insertion eines Katheters, der das Agens in die Vorrichtung injiziert oder durch Klistier.
- Beispielsweise würde eine Diättechnik zur Entfernung einer Harnvorrichtung, z. B. eines implantierten ureteralen Calciumalginat-Stents, der durch Phosphatanionen strippbar ist, den Einschluß von Materialien, die Phosphat binden, z. B. Calciumsalze, in die Nahrung des Patienten umfassen, um den Gehalt an PO4 –3, der im Urin vorliegt, und normalerweise bis zu etwa 0,1% sein kann, zu senken. Wenn es gewünscht wird, die medizinische Vorrichtung zu strippen, können Phosphatbindemittel aus der Nahrung eliminiert werden und auch durch Lebensmittel oder Substanzen ersetzt werden, die Phosphationen im Urin erzeugen. Die Erzielung von Phosphat-Level im Urin von 0,2 bis 0,3% wird zum in-vivo-Strippin der Calciumionen aus dem Calciumalginat-Stent führen. Niedrigere Phosphat-Level im Urin werden auch zu einem allmählicheren Stripping der Calciumionen führen, allerdings sind höhere Level für ein schnelles Strippen des Calciums bevorzugt.
- Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß das Strippingverfahren (bzw. Entfernungsverfahren) umgekehrt werden kann, um die medizinische Vorrichtung wieder zu versteifen, was eine chirurgische Entfernung der Vorrichtung aus dem Körper erleichtert. Dies kann erreicht werden, indem eine Quelle für vernetzende Ionen durch und/oder um das Implantat fließen gelassen wird, um das Implantat wieder ionisch zu vernetzen; im wesentlichen ist dies die Umkehrung des oben beschriebenen Strippingverfahrens. Nahrungsmodifikationen können ebenfalls angewendet werden, um die medizinische Vorrichtung in vivo wieder zu vernetzen.
- In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann der medizinischen Vorrichtung vor Implantieren in den Körper eine Sekundärform verliehen werden. Dies wird erreicht, indem die primäre Form einer Vorrichtung, die mindestens nichtionisch vernetzt ist, verformt wird, wobei die Vorrichtung in der verformten Gestalt durch ionische Vernetzung gehärtet wird und die Vorrichtung in der verformten Form in den Körper implantiert wird. Ein Stripping der Ionen in vivo, wie es oben beschrieben wird, wird bewirken, daß die Vorrichtung in vivo wieder in ihre nichtionisch vernetzte Primärform zurückkehrt. Nach einem Aspekt dieser Ausführungsform wird ein ionisch vernetzbares Polymer zu einer Primärform geformt und nichtionischen Vernetzungsbedingungen unterworfen, um ein nichtionisch vernetztes Hydrogel mit der Primärform zu bilden. Eine nichtionische Vernetzung kann durch die oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden und wird vorzugsweise durch Extrudieren des Polymers in ein Bad, das eine ausreichende Menge eines oder mehrerer der nichtionischen Vernetzungsmittel enthält, um ein formbeibehaltendes Hydrogel zu bilden. Als nächstes wird dem nichtionisch vernetzten Hydrogel ein Sekundärform verliehen und das Hydrogel wird ionischen Vernetzungsbedingungen unterworfen, um das Hydrogel ionisch zu vernetzen, während die Sekundärform beibehalten wird.
- In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein ionisch vernetzbares Polymer zu einer Primärform geformt und sowohl nichtionischen als auch ionischen Vernetzungsbedingungen unterworfen, um ein Hydrogel zu formen, das die Primärform hat und das sowohl eine ionische als auch eine nichtionische Vernetzungsstruktur enthält. Nach diesem zweiten Aspekt ein nichtionisch vernetztes geformtes Hydrogel wie oben hergestellt. Dann wird das geformte Hydrogel selektiv ex vivo von mindestens einem Teil oder im wesentlichen allen vernetzenden Ionen gestrippt. Das geformte Hydrogel wird in eine Sekundärform gebracht, z. B. um einen Draht gewunden, gestreckt, komprimiert oder dgl.; und das geformte Hydrogel wird ionisch wieder vernetzt, währen die Sekundärform beibehalten wird. Eine Freisetzung der vernetzenden Ionen in vivo wird bewirken, daß die implantierte Vorrichtung im wesentlichen zu der ursprünglichen, nichtionisch vernetzten Primärform zurückkehrt. Der Strippingschritt, der oben beschrieben wurde kann unmittelbar vor oder nach dem Schritt des Sekundärformens erfolgen, allerdings vorzugsweise nach einem solchen Schritt, aber vor dem Schritt der ionischen Wiedervernetzung.
- Diese Ausführungsform ist besonders nützlich, wenn die medizinische Vorrichtung eine hohle, röhrenförmige bzw. schlauchförmige Konfiguration hat, z. B. ein Stent ist. Wenn der Stent sowohl ionisch als auch nichtionisch vernetzt ist, werden die vernetzenden Ionen selektiv entfernt. Der Stent wird unter Bildung eines engeren Stents gestreckt, welcher ein Einsetzen in den Körper erleichtert, im gestreckten Zustand ionisch vernetzt oder wieder vernetzt, um den Stent im gestreckten Zustand zu fixieren, in den Körper implantiert und dann werden die ionischen Vernetzungen in vivo wieder Entfernung, um ein weiteres Implantat mit einem weiteren Lumen herzustellen. Andere Stentformen, z. B. mit Pigtail-Enden, Lappen, Kurven und dgl., können in vivo entwickelt werden, indem Vorrichtungen, die diese ursprünglichen Primärformen haben, dem oben beschriebenen Verfahren unterworfen werden, d. h. die Primärform ex vivo verformt wird und in vivo wieder die Primärform geformt wird.
- Der oben beschriebene Entfernungsschritt bzw. Abstreifschritt bzw. Strippingschritt wird vorzugsweise durchgeführt, indem die vernetzte Vorrichtung in eine wäßrige Elektrolyt-Lösung für eine geeignete Zeit eingetaucht wird oder mit dieser besprüht wird, um die vernetzenden Ionen selektiv von der Vorrichtung zu entfernen. Bevorzugte Elektrolyte für eine ex vivo-Entfernung sind Chloride von einwertigen Kationen, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumchlorid, wie auch andere Strippingsalze, die oben beschrieben wurden. Die Konzentration des Elektrolytsalzes in der Lösung kann im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis zur Löslichkeitsgrenze liegen. Die Lösung kann auch weichmachende Ingredienzien wie z. B. Glycerin oder Sorbit enthalten, um eine Inter- und Intrapolymerkettenbewegen während und nach der Sekundärformung zu erleichtern.
- Eine Sekundärformung der medizinischen Vorrichtung kann mit der Hand, d. h. unter Verwendung von Pinningboards oder Jigpins, oder durch Verwendung von Formpressen oder Formwerkzeugen erfolgen.
- Die Vorrichtung kann in der Sekundärform ionisch vernetzt oder wiedervernetzt werden, indem die Vorrichtung unter Beibehaltung der Sekundärform mit einer wäßrigen Lösung, die die oben beschriebenen vernetzenden Ionen enthält, in Kontakt gebracht wird. Nach Vernetzung wir die Vorrichtung im wesentlichen die Sekundärform beibehalten.
- Medizinische Vorrichtungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, umfassen Stents, Katheter oder Kanülen, Stöpsel und Konstriktoren sowohl zur Verwendung bei Menschen als auch beim Tier. Die Erfindung ist insbesondere auf medizinische Stents mit röhrenförmiger Konfiguration anwendbar, die mit einer Körperflüssigkeit oder mehreren Körperflüssigkeiten wie Blut, Urin, gastrointestinalen Flüssigkeiten und Galle, in Kontakt kommen. Die Vorrichtungen sind insbesondere zur Verwendung in gastrointestinalen, urogenitalen, kardiovaskulären, lymphatischen, otorhinoloarynglogischen, optischen, neurologischen, Integument- und muskulären Körpersystemen anwendbar.
- Die Vorrichtungen können gegebenenfalls Füllstoffe, Zerfallsmittel, Additive zur medizinischen Behandlung wie Antiseptika, Antibiotika, Antikoagulantien oder Arzneimittel und Additive zur Einstellung der mechanischen Eigenschaften umfassen.
- Lineare Vorrichtungs- oder Prä-Vorrichtungskonfigurationen, z. B. Fasern, Stäbe, Röhren oder Bänder können gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem eine Spinnvorrichtung verwendet wird, in der eine wäßrige Lösung eines ionisch vernetzbaren Matrixpolymers durch eine Formungsdüse in ein vernetzendes Bad, das die vernetzenden Ionen enthält, gepreßt wird. Das Produkt wird nach Vernetzung typischerweise als Hydrogel beschrieben. Das Hydrogel kann verwendet werden, so wie es hergestellt wurde, oder kann durch Behandlung in einer Vernetzungslösung, nachdem es in die gewünschte Gestalt gebracht wurde, eine dreidimensionale Form erhalten. Nach Äquilibrierung wird das Hydrogel die neue dreidimensionle Form beibehalten. Die Vorrichtung kann in ihrer Hydrogelform oder in einer dehydratisierten Form verwendet werden. Während der Dehydratisierung wird die dreidimensionale Form beibehalten.
- Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gegenstände umfaßt Einführen einer Lösung, die ionisch vernetzbares Polymer umfaßt, durch eine Düse unter Bildung eines Schlauchs, bzw. Rohrs, gleichzeitiges Pumpen einer Lösung, die vernetzende Ionen enthält, durch das geformte Rohr bzw. den geformten Schlauch und Extrudieren des geformten Rohrs bzw. Schlauchs aus der Düse in eine Lösung, die vernetzende Ionen umfaßt. In diesem Verfahren kann der Vernetzungsschritt Formen der Vorrichtung wie beim Naßspinnen einer röhrenförmigen Vorrichtung beinhalten. Alternativ kann die Vorrichtung durch Formen einer latenten Vernetzungszusammensetzung unter Verwendung eines einteiligen oder zweiteiligen Reaktionsspritzgußsystems geformt werden. Der Ausdruck "röhrenförmig bzw. schlauchförmig", wie er hier verwendet wird, umfaßt nicht nur zylindrisch geformte Vorrichtungen mit kreisförmigen Querschnitten, sondern auch Vorrichtungen mit verschiedenen Querschnitten, solange die Gegenstände einen hohlen Durchgang haben, was ein Rohr von einem Stab unterscheidet.
- Das ionisch vernetzte, geformte Polymer, das wie oben hergestellt wurde, wird einer nichtionischen Vernetzung, z. B. durch Strahlung hoher Energie oder durch Kontakt mit dem geeigneten chemischen Vernetzungsmittel unter geeigneten sauren oder basischen Bedingungen unterworfen. Eine Vernetzung wird vorzugsweise durch Einweichen des Polymers in eine wäßrige Lösung, die ein wasserlösliches Vernetzungsmittel, z. B. Glutaraldehyd, Ethylendiamin oder ein niedrigeres Alkylenglykol enthält, durchgeführt. Im allgemeinen kann die Konzentration des Vernetzungsagenzes in Lösung im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 10 Gew.-%, bevorzugter von etwa 0,5 bis 5,0 Gew.-% liegen. Der Grad der nichtionischen Vernetzung wird als Funktion der Konzentration des Vernetzungsmittels in Lösung kontrolliert. Der Level sollte so gewählt werden, daß eine steifere Vorrichtung mit höherem Modul produziert wird, die zu einer weichen, eine elastischen Gestalt beibehaltenden Vorrichtung nach Entfernung der ionischen Vernetzungen zurückkehren wird. Eine empirisch-praktische Methode kann erforderlich sein, um in Abhängigkeit vom besonderen Polymer und der Identität des Vernetzungsmittels optimale Level zu bestimmen.
- Das Vernetzungsverfahren kann auch durchgeführt werden, indem das Polymer zuerst nichtionisch vernetzt wird, worauf sich eine ionische Vernetzung anschließt, was im wesentlichen die Umkehrung des oben beschriebenen Verfahrens ist.
- Wenn die ionisch vernetzbare Polymerzusammensetzung Polymere beinhaltet, die teilweise wasserlöslich sind, ist es bevorzugt, in die wäßrige Spinnlösung und die Behandlungslösungen, die oben beschrieben wurden, ein Additiv oder mehrere Additive einzuarbeiten, die die Tendenz der Lösung, das Polymer aufzulösen verzögern, d. h. Nicht-Lösungsmittelbedingungen bereitzustellen. Beispiele für solche Bedingungen umfassen hohe Salzkonzentrationen oder Einschluß von Additiven wie Borax, Borsäure, Alkalimetallsalzen und/oder ein niedrigerer Alkohol wie Methanol in die Lösung.
- Die verschiedenen Schritte können bei einer beliebigen geeigneten Temperatur, z. B. bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu etwa 100°C durchgeführt werden.
- Vorzugsweise werden Einweichschritte bei Raumtemperatur durchgeführt. Darüber hinaus können die Schritte einer unmittelbar nach dem anderen durchgeführt werden oder zwischen einem oder mehreren Schritten kann ein Trocknungsschritt (z. B. Lufttrocknung) zwischengeschaltet sein. Außerdem kann die geformte medizinische Vorrichtung nach der Folge der Schritt des Sekundärformens sterilisiert werden.
- Die medizinische Vorrichtung kann naß oder trocken gelagert werden. Beispielsweise kann die medizinische Vorrichtung in einer geeigneten wäßrigen Lösung gelagert werden oder kann vor Lagerung getrocknet werden. Beispielsweise könnte die medizinische Vorrichtung in entionisiertem Wasser oder in Wasser, das lösliche Agenzien enthält, z. B. Glycerin, Sorbit, Saccharose und dgl., gelagert werden.
- Beispielhafte Hydrogelsysteme, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
- a) Alginat, das kovalent und ionisch vernetzt wurde.
- Eine Lösung von Natriumalginat wird durch eine Rohrdüse in ein Calciumchlorid-Bad extrudiert, während gleichzeitig Calciumchlorid-Lösung durch das Lumen des Rohrs eingeleitet wird. Diese ionisch vernetzte Rohr wird dann kovalent durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung, die Glutaraldehyd enthält, vernetzt. Das jetzt kovalent und ionisch vernetzte Gel hat eine höhere Vernetzungsdichte und daher einen höheren Modul als ein ähnliches Rohr, das nur die kovalenten oder nur die ionischen Vernetzungen hat. Das Rohr hat daher eine höhere Steifheit und eine verbesserte Resistenz gegen Verbiegen als ein Rohr, das nur die kovalenten oder ionischen Vernetzungen hat. Nach Insertion in den Körper wird ein Aussetzen des Rohrs Ionen in Körperflüssigkeiten die Calcium-Vernetzungen entfernen, den Modul des Gels senken und daher die Steifheit des Rohrs reduzieren, was für eine maximale Bequemlichkeit für den Patienten und Bioverträglichkeit sorgt. Geeignete Ionen, die die vernetzenden Calciumionen ersetzen werden, umfassen Phosphat, Sulfat, Carbonat, Kalium, Natrium und Ammonium. Die implantierte Vorrichtung kann während einer Entfernung aus dem Körper durch Aussetzen der Vorrichtung einer Infusionsflüssigkeit, die eine Lösung der vernetzenden Ionen (Calcium) enthält, versteift und verfestigt werden.
- b) Polyvinylalkohol und Alginat
- Eine Mischung von Polyvinylalkohol (PVA) und Natriumalginat kann in Wasser dispergiert oder gelöst werden, in ein Bad, das Calciumionen enthält, extrudiert werden, wobei das Bad auch Nicht-Lösungsmittelbedingungen für den Polyvinylalkohol enthält. Die Polyvinylalkohol-Komponente des geformten Gegenstands kann dann kovalent mit einer wäßrigen Lösung, die Glutaraldehyd enthält, vernetzt werden. Der Gegenstand ist nun zur Insertion oder Implantation bereit. Nach der Implantation kann der Gegenstand durch Entfernung der ionischen Vernetzungen wie oben erweicht und gequollen werden. Eine Entfernung der ionischen Vernetzungen kann es gegebenenfalls ermöglichen, daß das Alginat vollständig oder teilweise in den Körperflüssigkeiten gelöst wird, wobei ein weniger dichtes, poröseres Hydrogel zurückgelassen wird. Die Morphologie der endgültigen Hydrogelvorrichtung kann durch sorgfältige Auswahl des Polyvinylalkohol-Molekulargewichts, des Vernetzungsgrads, der Lösungsmittelzusammensetzung, des Alignat-Molekulargewichts, des verwendeten Alginatsalzes, des Zustands des Alginatsalzes (gelöst, teilchenförmig, Gel), der Alginat-Monomerbildung, der Temperatur, des Drucks, der Mischzeit, des Lösungsalters und rheologischer Faktoren während der Herstellung kontrolliert werden.
- c) Polyvinylalkohol und Alginat – Formgedächtnis
- Die Mischung von PVA und Natriumalginat, die in (b) oben beschrieben worden war, kann verwendet werden, um einen Stent mit einem Formgedächtnismerkmal herzustellen, um so eine vergrößerte Lumengröße nach in vivo-Entfaltung zu erreichen. Ein Rohr wird hergestellt, indem das Gemisch durch eine Röhrendüse in ein konzentriertes Calciumchlorid-Bad, das gegebenenfalls andere Salze und Borsäure enthält, extrudiert wird. Das Rohr wird dann in ein Bad transferiert, das Calciumchlroid und ein chemisches Vernetzungsmittel (Glutaraldehyd) enthält. Nach dem Reagierenlassen wird das Rohr ein kovalent vernetztes PVA-Calciumalginat-System. Das Rohr wird in konzentrierte Kaliumchlorid-Lösung getaucht, um die Calcium-Vernetzungen aus dem Alginat zu entfernen, während gleichzeitig verhindert wird, daß sich das Alginat auflöst. Das Rohr wird dann unter Bildung eines Rohrs mit größerer Länge gestreckt, welches ein engeres Volumen hat. In dieser gestreckten Konfiguration wird das Rohr in eine Calciumchlorid-Lösung eingetaucht um das Alginat wieder zu vernetzen. Das Rohr wird zu einer Konfiguration mit größerer Länge, engem Lumen gefroren. Nach Einsetzen in den Körper wird das Rohr seine ursprüngliche Konfiguration kürzerer Länge mit großem Volumen wieder annehmen, da das Calcium aus dem Alginat entfernt ist. Das Alginat kann sich gegebenenfalls auflösen, wobei ein poröseres, mit Glutaraldehyd vernetztes PVA-Rohr zurückbleibt. Andere entwickelte Formen können verwendet werden, um eine Körperinsertion in kompakter Form, gefolgt von einer Formänderung nach Verdrängung der ionischen Vernetzungen, anzupassen.
- d) Propylenglykolalginat
- Propylenglykolalginat kann mit Ethylendiamin unter basischen Bedingungen kovalent vernetzt werden und mit Calciumionen ionisch vernetzt werden. Diese kovalent und ionisch vernetzte Material wird höhere Steifigkeit als das Material, das nur mit kovalenten Bindungen vernetzt ist, aufweisen. Die Entfernung der ionischen Vernetzungen wird in vivo nach Entfaltung in Körperflüssigkeit auftreten. Ein Stent, ein Katheter oder eine Kanüle können aus diesem Material hergestellt werden, implantiert werden, wobei sie sowohl ionisch als auch kovalent vernetzt sind, dann wird die Vorrichtung in vivo weich werden, wenn die ionischen Vernetzungen verdrängt werden. Eine Vorrichtung mit diesem Aufbau würde Steifigkeit zur Implantation und Weichheit für die Behaglichkeit des Patienten liefern.
- BEISPIEL 1
- Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Rohrs aus einem Gemisch aus Natriumalginat (Protanol LF 10/60 von Pronova Bipolymers A.S., Drammen, Norwegen) und Polyvinylalkohol (PVA). Es wurde eine Reihe von vier verschiedenen Formulierungen hergestellt, die in Tabelle 1 angegeben sind.
- Das entionisierte Wasser wurde in ein 4-Unzen-Gefäß abgewogen, während das Wasser gerührt wurde, wurden der PVA und Natriumalginat zugegeben und es wurde gemischt, bis es einheitlich war. Das Gefäß wurde verschlossen und auf 100°C erwärmt, um die Ingredienzien zu lösen. Das Gefäß wurde auf 37°C gekühlt, dann wurde Wismuthsubcarbonat (strahlenundurchlässiger Füllstoff), der durch ein Sieb mit 325 mesh gesiebt worden war, zugegeben und die Zusammensetzung wurde mit einem Jiffy-Mischer vermischt, bis sie einheitlich war. Die Proben wurden in 30 cm3-Spritzen gefüllt, zur Entfernung von Luft zentrifugiert und dann durch eine Rohrdüse in eine Koagulanzlösung extrudiert. Die Koagulanzlösung bestand aus 100 g Calciumchloriddihydrat, 30 g Natriumchlorid, 50 g Borsäure und 820 g entionisiertem Wasser. Das gesponnene Rohr wurde über Nacht in der Koagolanzlösung gelassen. Rohrlängen wurden dann in ein Glutaraldehyd/Koagulanzlösungsgemisch eingeweicht, um die Probe kovalent zu vernetzen. Glutaraldehyd-Konzentrationen von 0,5 Gew.-% bis 12,5 Gew.-% wurden untersucht. Der pH wurde unter Verwendung einer 20%igen HCl-Lösung auf 1,5 eingestellt. Nach Umsetzenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Rohre untersucht und dann in 0,4% Natriumphosphat-Lösung eingetaucht, um die ionischen Vernetzungen zu entfernen. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
- Kontrollproben, die nicht mit Glutaraldehyd behandelt worden waren, waren in der Phosphat-Lösung gequollen und auseinandergebrochen.
Claims (30)
- Verfahren zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften und strukturellen Integrität einer geformten, medizinischen Vorrichtung, umfassend ein polymeres Hydrogel, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: (a) Vorsehen einer Zusammensetzung aus einem vernetzten, polymeren Hydrogel mit einer nicht-ionisch vernetzten Struktur, wobei das Hydrogelpolymer ionisch vernetzbar ist und eine Primärform hat; (b) Versehen der Hydrogelpolymerzusammensetzung mit einer Sekundärform; und (c) Anwenden ionischer Vernetzungsbedingungen mit dem Hydrogelpolymer zum ionischen Vernetzen des Hydrogelpolymers, während die Sekundärform beibehalten wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin das vernetzte, polymere Hydrogel sowohl eine ionische als auch nicht-ionische Vernetzungsstruktur enthält und worin zumindest ein Teil der vernetzenden Ionen selektiv vor oder nach dem Schritt (b), aber vor dem Schritt (c), entfernt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin die vernetzenden Ionen selektiv nach dem Schritt (b) entfernt werden.
- Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, worin die vernetzenden Ionen selektiv durch Kontaktieren des vernetzten Hydrogelpolymers mit einer wässrigen, elektrolytischen Lösung mit monovalenten Kationen entfernt werden.
- Verfahren nach Anspruch 4, worin die monovalenten Kationen Kalium-, Natrium- oder Lithiumkationen sind.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die nicht-ionisch vernetzte Struktur durch Reaktion eines vernetzbaren, polymeren Hydrogels mit einem Vernetzungsmittel mit zumindest zwei funktionellen Gruppen, die mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen reaktiv sind, die in dem polymeren Hydrogel vorhanden sind, unter Bildung von kovalenten Bindungen gebildet wird.
- Verfahren nach Anspruch 6, worin das Vernetzungsmittel funktionelle Carboxyl-, Hydroxy-, Epoxy-, Halogen- oder Aminogruppen umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 7, worin das Vernetzungsmittel Glutaraldehyd, Epichlorhydrin, ein Dianhydrid oder ein Diamin ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, worin das Vernetzungsmittel Glutaraldehyd ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Schritt (c) durch Kontaktieren des Hydrogelpolymers mit einer wässrigen Lösung, die Ionen enthält, durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 10, worin das Hydrogelpolymer ein anionisches Polymer umfasst und die Ionen Kationen sind, ausgewählt aus Calcium-, Magnesium-, Barium-, Strontium-, Bor-, Beryllium-, Aluminium-, Eisen-, Kupfer-, Blei- und Silberionen.
- Verfahren nach Anspruch 10, worin das Hydrogelpolymer ein kationisches Polymer enthält und die Ionen Anionen sind, ausgewählt aus Phosphat-, Citrat-, Borat-, Succinat-, Maleat-, Adipat- und Oxalationen.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die geformte, medizinische Vorrichtung ein/eine Stent, Katheter, Kanüle, Stöpsel, Konstriktor, Gewebeeinkapselmittel oder biologisches Einkapselmittel ist.
- Geformte medizinische Vorrichtung, umfassend ein vernetztes, polymeres Hydrogel, wobei das Hydrogel sowohl eine ionische als auch eine nicht-ionische Vernetzungsstruktur umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die geformte, medizinische Vorrichtung eine erste Form und eine zweite Form hat und dass sich die Vorrichtung von der ersten in die zweite Form bei selektiver und zumindest teilweiser Entfernung der ionischen Vernetzungsstruktur ändert.
- Vorrichtung nach Anspruch 14, worin die nicht-ionische Vernetzungsstruktur eine kovalente Vernetzungsstruktur ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, worin das Hydrogel ein oder eine Mischung aus Polymer(en) umfasst, ausgewählt aus Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyvinylalkohol, Polyacrylamid, Poly(N-vinylpyrrolidon), Polyethylenoxid, hydrolysiertem Polyacrylnitril, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyethylenamin, Alginsäure, Pectinsäure, Carboxymethylcellulose, Hyaluronsäure, Heparin, Heparinsulfat, Chitosan, Carboxymethylchitosan, Chitin, Pullulan, Gellan, Xanthan, Carboxymethylstärke, Carboxymethyldextran, Chondroitinsulfat, kationischem Guar, kationischer Stärke, ebenso wie Salzen und Estern davon.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, worin das Hydrogel ein anionisches Polymer enthält und die Ionen Kationen sind, ausgewählt aus Calcium-, Magnesium-, Barium-, Strontium-, Bor-, Beryllium-, Aluminium-, Eisen-, Kupfer-, Blei- und Silberionen.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, worin das Hydrogel ein kationisches Polymer umfasst und die Ionen Anionen sind, ausgewählt aus Phosphat-, Citrat-, Borat-, Succinat-, Maleat-, Adipat- und Oxalationen.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 16 und 18, worin das Hydrogel ein oder eine Mischung aus kationische(s/n) Polymer(en) enthält, ausgewählt aus Chitosan, kationischem Guar, kationischer Stärke und Polyethylenamin.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 19, worin die nicht-ionische, vernetzte Struktur durch Kontaktieren eines ionisch vernetzbaren Hydrogelpolymers unter Reaktionsbedingungen mit einem Vernetzungsmittel mit zumindest zwei funktionellen Gruppen, die mit einer oder mehreren funktionellen Gruppe(n) reaktiv sind, die in dem Hydrogelpolymer vorhanden sind, unter Bildung von kovalenten Bindungen gebildet ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 20, worin das Vernetzungsmittel funktionelle Carboxyl-, Hydroxy-, Epoxy-, Halogen- oder Aminogruppen enthält.
- Vorrichtung nach Anspruch 21, worin das Vernetzungsmittel ausgewählt ist aus Glutaraldehyd, Epichlorhydrin, einem Dianhydrid und einem Diamin.
- Vorrichtung nach Anspruch 22, worin das Vernetzungsmittel Glutaraldehyd ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, worin das Hydrogel ein Polymer enthält, ausgewählt aus einem oder einer Mischung von Alginsäure, Pectinsäure, Carboxymethylcellulose, Hyaluronsäure, Chitosan, Polyvinylalkohol und Salzen und Estern davon.
- Vorrichtung nach Anspruch 24, worin das Hydrogel Alginsäure umfasst.
- Vorrichtung nach Anspruch 25, worin das Hydrogel ein Ester von Alginsäure und einem C2-4-Alkylenglykol ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 26, worin das Alkylenglykol Propylenglykol ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 24, worin das Hydrogel eine Mischung aus Algin- oder Pectinsäure und Polyvinylalkohol umfasst.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 28, worin die erste Form ein zylindrisches Hohlrohr ist.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 29, worin die medizinische Vorrichtung ein/eine Stent, Katheter, Kanüle, Stöpsel, Konstriktor, Gewebeeinkapselmittel oder biologisches Einkapselmittel ist.
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