DE2357354C2

DE2357354C2 - Katheter mit äußerst geringer Neigung zur Thrombenbildung

Info

Publication number: DE2357354C2
Application number: DE2357354A
Authority: DE
Inventors: Philip N. Brooklyn N.Y. Sawyer
Original assignee: Meadox Medicals Inc
Current assignee: Sawyer Philip Nicholas Dr Brooklyn Ny Us
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1973-11-16
Publication date: 1983-04-21
Also published as: ES425292A1; AU6793274A; BE813770A; US3886947A; FR2225178A1; NL7405099A; CA1025743A; DE2357354A1; GB1465624A; IE39219L; IE39219B1; FR2225178B1; ZA742396B; BR7402973D0; CH603169A5

Description

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Die Erfindung betrifft einen Katheter nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1, der In Venen und Arterlen eingeführt werden kann und der eine Außenfläche aufweist, die antlthrombogen Ist (d. h. keine Thromben erzeugt). ^M Eine solche Oberfläche hat saure Funktionen, die teilweise mit Metallionen neutralisiert sind. Der erfindungsgemäße Katheter ist nicht thrombogen und hat im wesentlichen keine Neigung, Thrombose, Thrombophlebitis oder Periphlebitis zu erzeugen.

Seit der Entwicklung sehr inerter organischer Polymerer hat man viele Versuche unternommen, Vorrichtungen unter Verwendung dieser Materlallen In lebenden Säugetierkörpern zu verwenden. Besonders wichtige Beispiele von Versuchen, diese Polymeren zu verwenden, sind die Konstruktion von Herzventllen und die Verwendung als Ersatz für schadhafte Blutgefäße. Ein anderes, sehr Interessantes Beispiel 1st die Isolierung von Drähten, die in Schrittmachern verwendet werden. Trotz der extrem hohen chemischen Inertheit der Materlallen, wie von Polytetrafluoräthylen, Polyäthylen und Polypropylen wurde gefunden, daß diese Materlallen schließlich doch chemisch von den verschiedenen Flüssigkelten Im Körper angegriffen werden oder daß sie Thrombose verursachen. Verwendet man sie für intravaskuläre Kanülen, so können, selbst wenn sie mit Heparin behandelt wurden, Thrombose, Thrombophlebitis und auf längere Zeit auch Periphlebitis auftreten. Diese Wirkungen sind von besonderer Bedeutung an Verbindungsstellen zwischen den natürlichen vaskulären Wänden und dem polymeren Einsatz.

Aus Experimenten des Erfinders hat sich ergeben, daß Mischpolymerisate aus Monomeren mit Säurefunktionen, wie z. B. Acrylsäure, mit Äthylen In geeigneten Mengen, wenn sie mit Metallionen teilweise neutralisiert sind, ebenfalls wieder in geeigneten Mengen, nur eine sehr geringe Neigung zeigen, Thrombose, Thrombophlebitis, Periphlebitis oder Fibröse zu erzeugen, wenn sie sich in Blutgefäßen befinden. Eine sehr wünschenswerte Verwendung für solche Polymeren wäre ein vaskulärer Ersatz von schadhaften Teilen der Blutgefäße. Werden solche Mischpolymerisate auf diese Weise verwendet, so treten keine der genannten Wirkungen in erkennbarem Maße innerhalb des polymeren Teils selbst auf, es kommt jedoch Im allgemeinen zu einer Thrombusbildung an den Verbindungsstellen zwischen dem polymeren Röhrenleil und dem Blutgefäß selbst, die an Häufigkeit und Intensität mit der Implantationszelt zunimmt. Daher Ist die Verwendung solcher Mischpolymerisate in vaskulären Teilen oder Gefäßteilen bestiuänkt. Die Tatsache, daß die unerwünschten Wirkungen nicht in- oder außerhalb der Röhre selbst auftreten, zeigt, daß diese Materialien möglicherweise auf anderen Gebieten verwendet werden können. Eine besonders wertvolle Verwendung einer solchen Röhre wäre die als Katheter, der dazu dient, Lösungen aus Nahrungsmitteln, Medikamente, Kontrastmedien und Überwachungsinstrumente In ausgewählte Blutgefäße einzuführen. Zusätzlich zu der Abwesenheit von Toxizität bei den angegebenen Arten muß das Material, aus dem der Katheter hergestellt ist, formbar sein, vorzugsweise durch Extrudieren. Außerdem muß es sterilisierbar sein, eine geeignete Festigkeit und Flexibilität besitzen und die Kosten müssen angemessen sein. Soll der Katheter Innerhalb der Blutgefäße während längerer Zelten (beispielsweise bis zu 3 Wochen) verbleiben, so muß er gegenüber Korrosion durch die Körperflüssigkelten beständig sein. Es wäre sonst nicht möglich, den Katheter an seiner Stelle zu belassen, selbst wenn die Korrosionsprodukte vollkommen untoxisch wären.

Der vorliegenden Erfindung Hegt somit die Aufgabe zugrunde, einen Katheter zu schaffen, der geeignet ist für die Intravaskuläre Einführung von Lösungen von Nahrungsmitteln, Medikamenten, Kontrastmitteln und Überwachungsinstrumenten in die Blutgefäße für längere Zelt, ohne Thrombose, Thrombophlebitis, Periphlebitis oder Fibröse zu verursachen.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die Im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmale. Dabei wird die Oberfläche des Katheters, die Säurefunktionen hat, die teilweise mit Kalium oder Natrium neutralisiert wurden, bei der Einführung des Katheters in das Blutgefäß negativ geladen, als Folge der Freigabe von positiven Kalium- und Natriumionen In die Umgebung bzw. an das Blut. Die negativ geladene Oberfläche verhindert dann die Thrombenbildung. Die erfindungsgemäßen Katheter sind außerdem gegenüber der Korrosion durch Körperflüsslgkelten sehr beständig. Es soll bemerkt werden, daß nur die äußere Oberfläche des Katheters im wesentlichen frei von toxischen Wirkungen und korrosionsbeständig sein muß.

Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Katheter, die aus einem Mischpolymerisat aus einem sauren Material und Äthylen bestehen, worin der Säuregehalt zwischen ungefähr 9,8 und 19,2% liegt und worin von 29 bis 71% der vorhandenen Säuregruppen entweder mit Natrium oder mit Kalium neutralisiert sind.

Die vorliegende Erfindung wird anhtnd der Zeichnungen näher erläutert.

Fig. 1 zeigt die Draufsicht auf einen Hund, in den erfindungsgemäße Katheter und im Handel erhältliche Katheter eingeführt sind, und

Fig. 2 ist ein Säulendiagramm, das die relative Thrombogenizität der als Katheter untersuchten Polymeren darstellt.

Die relative Tbrombogenizität der Oberfläche von Polymeren wurde bei der vorliegenden Erfindung bestimmt, indem man die Katheter in den venösen Blutstrom der linken oder rechten Jugular- und Femurvenen von reinrassigen, weiblichen Standard-Beagle's einführt (Fig. 1, Bezugszeichen 11, 12, 13 bzw. 14). Das Ziel bestand darin, ein Material zu finden, das für Intravenöse oder intraarterielle Dauerinfusionskatheter und für die Herzkatheterislerung verwendet werden konnte. Die Katheter wurden In dem Implantationsbereich während unterschiedlicher Zeitlängen belassen und danach wurden die Hunde getötet, so daß die Blutgefäße untersucht werden konnten, und die Katheter selbst wurden auf die Fähigkeit, Thromben zu bilden, untersucht. Der Grad der Thrombenbildung wurde mit 0 bis 4 bewertet, wobei 4 der höchste Wert war. In Tabelle I sind die verschiedenen untersuchten Materialien aufgeführt.

Der Grad der Thrombenbildung, Phlebitis und Periphlebitis wurde von einem Arzt unmittelbar, nachdem die Testkatheter aus den Versuchstieren entfernt waren, bewertet. Eine ausreichende Anzahl von Versuchen wurde mit Kathetern an den jeweiligen vier Stellen In den Versuchshunden durchgeführt, damit man zuverlässige statistische Werte erhielt. Nach der Prüfung jedes Katheters nach der Entfernung aus dem Versuchstier wurden die Katheter fotografiert und dann In Formaldehyd eingetaucht, um Irgendeinen Thrombus, der an dem Katheter abgeschieden war, zu konservieren.

Tabelle 1

Untersuchte Materialien

Tabelle I

Untersuchte Materialien

Probe	Polymer	/-Be	mit	Grad Quelle
Nr.		strah	Heparin	derNeu-
		lung	be	tralisie-
			handelt	rung %

1	81 % Äthylen
	19% Acryl
	säure
2	dto.
3	Crotonsäure
4	sulfoniertes
	PTFE
5	dto.
6	dto.
7	Äthylen
8	dto.
9	Propylen
IO

60

100

20

Probe	Polymer	y-Be-	mit	Grad Quelle
Nr.		strah-	Heparin	der Neu
		lung	be	tralisie
			handelt	rung %

11

12

13

Deseret PTFE

Brau-

nula

Bardic

Sorcnson

14 — Argyle

Bemerkung: Die Proben 10 bis 14 sind im Handel erhältliche Katheter, die Einzelheiten ihrer Herstellung sind nicht bekannt.

Zur vollständigen Bewertung wurden die Versuchsergebnisse statistisch ausgewertet und die Durchschnittswerte in dem Säulendiagramm in Fig. 2 dargestelit. Es ist sofort ersichtlich, daß der beste Katheter aus dem Material Nr. 1 erhalten wird. Dies ist ein Äthylen-Acrylsäure-Copolymer, welches 19,2 Gew.-96 Acrylsäure enthält. 60% der Acrylsäure sind mit Natrium neutralisiert. Der Sinn der Gamma-Bestrahlung besteht darin, das Material zu sterilisieren. Das teilweise neutralisierte Äthylen-Acrylsäure-Copolymer behält seine Wirkung, keine Thromben zu bilden, mindestens während einer Zeit von 3 Wochen bei, die längste untersuchte Zeitperiode.

Die sulfonierten Polytetrafluoräthylene (Nr. 4 bis 6) scheinen die besten Ergebnisse In saurer Form, d. h. ohne Neutralisierung) ohne Gamma-Bestrahlung (Nr. 4) zu ergeben. Es zeigt sich eine frühe Thrombenbildung bei fast allen der sulfonierten Polytetrafluoräthylenröhren, ob sie sterilisiert oder nicht sterilisiert waren. Es zeigten sich wenig Unterschiede, ob die Röhren teilweise mit Natrium neutralisiert waren oder ob sie in ihrem natlven Zustand vorlagen. Sie zeigten alle die Neigung, daß sich auf ihrer Oberfläche recht früh geringe Mengen abschieden, wobei die Mengen nicht notwendigerweise zunahmen. Innerhalb eines Zeitraums von 21 Tagen.

Alle vernetzten, mit Heparin behandelten Flächen zeigten im wesentlichen keine thrombenbildenden Eigenschaften bei Implantationszelten bis zu 2 Stunden. Nach 24 Stunden begannen sich auf diesen Flächen erkennbare Mengen von Thromben abzuscheiden, und nach 7 Tagen waren sie im wesentlichen mit Thromben bedeckt, üblicherweise gut verteilt.

Der Argyle Katheter (Nr. 14) wurde als Vergleich verwendet, da er von vielen als der beste, heute erhältliche Katheter betrachtet wird. Dieses Material verursacht praktisch keine Thrombenbildung während Zeiten bis zu einem Tag. Jedoch treten nach dieser Zeit fast universelle Thrombenabscheidungen auf allen Oberflächen auf.

Die Versuche mit Kathetern wurden durch Versuche vervollständigt, bei denen Blut durch die Röhren aus verschiedenen Materlallen geleitet wurde. In allen Fällen wurden teilweise neutralisierte Äthylen-Acrylsäure-Mischpolymerlsate verwendet. Die Mischpolymerisate, die untersucht wurden, enthielten 19,2 Gew.-%, 14,7 Gew.-",, und 9,8 Gew-% Acrylsäure. Obgleich man feststellte, daß Mischpolymerisate, die nur 9,8*, Acrylsäure enthielten, eine Antlthrombenbildung zeigten, erhielt man die besten Ergebnisse mit 19,2% Acrylsäure.

Es wurde eine Vielzahl von Ionen zum Neutralisieren untersucht. Untersucht wurden Natrium-, Kalium-, CaI-

clum- und Magnesiumionen. Die Antlthrombenblldung nahm In folgender Reihenfolge ab: Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Die Neutralisationsgrade lagen Im Bereich von 29,0 bis 71,0%. Die Neutralisation In einem Ausmaß von 60% mit Natrium schien das Optimum zu sein. Die mit Magnesium behandelten Polymeren waren stark thrombogen und die mit Calcium behandelten Materialien etwas weniger.

Das untersuchte Acrylsäure-Äthylen-Copolymer war In jeder Hinsicht sehr zufriedenstellend. Eine Vielzahl von sauren Monomeren mit niedrigem Molekulargewicht Ist, wenn sie mit Äthylen copolymerlsiert sind teilweise mit Natrium oder Kalium neutralisiert sind, ebenfalls als Kathetermaterial geeignet. Es Ist kein offensichtlicher Grund erkennbar, weshalb ein Überzug aus einem der beschriebenen Materialien auf einem anderen Materia! als Grundmaterial, selbst wenn dieses thrombogen wirkt, nicht gleich wirksam ist.

Materialien, die sich ähnlich verhalten, sind die Copojymeren aus Maleinsäureanhydrid und Fumarsäure mit Äthylen, In denen der Gewichtsanteil von Säure Im Bereich von 2 bis 20% liegt und in denen ungefähr 60% der Säuregruppen (das Maleinsäureanhydrid wurde zu Maleinsäure überführt) mit Natrium oder Kalium neutralisiert sind.

Aus den erhaltenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß Katheter, die an der Außenoberfläche durch Ionisierung negativ geladen sind, Im wesentlichen nicht thrombogen sind. Die Löslichkeit solcher Mischpolymerisate ist weiterhin extrem niedrig, so daß weder Periphlebitis noch Phlebitis verursacht wird.

Die Neutralisation der positiven Ionen ergibt praktisch bei jedem Neutrallsatlonsgrad eine Wirkung. Man erhält jedoch sehr scharfe Optima für jede Art von positivem Ion. Elektrochemische Messungen zeigen, daß die maximale Antithrombizität auftritt, wenn die Ladungsdichte ungefähr 1 Elektron/10 nm¹ beträgt. Die positiven Ionen, Natrium und Kalium, sind die Ionen der Wahl, wie sich aus Versuchsergebnissen ergibt.

Ein kritischer Punkt bei der Implantation des Katheters in das Blutgefäß Ist der, daß er im wesentlichen den Blutstrom nicht stören darf, da sonst eine Thrombose durch den Katheter verursacht wird, unabhängig von dessen Zusammensetzung, wobei die Thrombose dadurch entsteht, daß die Strömung Im näheren Bereich des Katheters behindert wird und nicht durch die Anwesenheit des Katheters als Fremdkörper.
Der Wert von Kathetern, die keine Nebenwirkungen verursachen, wird durch die zunehmende Neigung, die Nahrungsmittel- und Arzneimittelzufuhr durch Katheter, die für längere Zeit In Ihrer Stellung bleiben können, zu bewirken, gesteigert. Obgleich die Versuche nicht länger als auf 3 Wochen ausgedehnt wurden, kann man annehmen, daß die Eigenschaften der Kathetermaterialien, keine Thromben zu bilden, Im wesentlichen dauerhaft sind. Ein Ersatz der Katheter in Intervallen von 3 Wochen 1st auch weder für den Patienten noch für den Arzt eine größere Schwierigkeit.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Katheter, der zur Einführung von Überwachungsinstrumenten und Lösungen aus Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und Kontrastmitteln in Venen und Arterien geeignet ist und nur eine äußerst geringe Neigung besitzt, Thromben abzuscheiden oder Thrombose, Thrombophlebitis, Periphlebltis oder Fibröse zu verursachen, dadurch gekennzeichnet, daß seine äußere Oberfläche aus einem sauren Copolymer besteht, das teilweise mit Natrium oder Kalium neutralisiert 1st.

2. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als polymeres Material ein Mischpolymerisat aus Äthylen und Acrylsäure verwendet.

3. Katheter nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material einen Acrylsäuregehalt von ungefähr 10 bis ungeführ 20 Gew.-% hat, und daß der Rest aus copolymerisiertem Äthylen besteht.

4. Katheter nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ungefähr 60% der sauren Gruppen In dem polymeren Material mit einem Metallion wie mit Natrium- oder/und Kaliumionen neutralisiert sind.

5. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katheter eine Innenröhre und eine Außenröhre In Form eines Überzuges auf der Innenröhre enthält, und die Außenröhre aus einem polymeren Material besteht, welches teilweise mit Natrium oder/und Kalium neutralisiert Ist.

6. Katheter nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenröhre ungefähr 10 bis 20 Gew.-% Acrylsäure, copolymerlslert mit Äthylen, enthält und bis zu einem Grad von ungefähr 60% neutrallslert 1st.

7. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katheter, bezogen auf das Blutgefäß, In das er eingeführt wird, kkln genug ist, daß er die Blutströmung Im wesentlichen nicht behindert.

8. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ladungsdichte auf der Oberfläche des Katheters ungefähr 1 Elektron/10 nm² beträgt.