DE2515671A1

DE2515671A1 - Verfahren zum strahlungspfropfen von hydrogelen auf organische polymere substrate

Info

Publication number: DE2515671A1
Application number: DE19752515671
Authority: DE
Inventors: Allan Sachs Hoffman; Buddy Dennis Ratner
Original assignee: US Department of Energy
Current assignee: US Department of Energy
Priority date: 1974-04-10
Filing date: 1975-04-10
Publication date: 1975-10-23
Also published as: DK151575A; US3939049A; GB1465884A; SE7503972L; NO751255L; CA1030100A; JPS5116395A; BE827762A; FR2267330B1; FR2267330A1

Description

PATENTANWALT ⁸ MUNCHi-U -^v? ST. ANiJA-PLATZ

DIPL.-iNG. KMiL H.

l: 1 > f ON 5'.'ö'.'7 PATLAW ΜΟίΚ-ΗΓΝ

251567t

R-4 59,7 34

United States Energy Research And Development Administration, Washington, D.C. 20545, U.S.A.

Verfahren ζ_υηι Strcihlungspfropfen von Ilydrogelen polymere Substrate.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Aufpfropfen von Hydrogelen auf polymere Substrate.

Es wurde bereits eine /vnzahl von erfolgversprechenden Materialien für biomedizinische Anwendungszwecke entwickelt. Hydrogele sind vassergequollene polymere Gele von besonderem Interesse. Wegen ihrer stark hydratisierten Polymernetzstruktur besitzen Hydrogele eine ausgezeichnete Kompatibilität mit im Körper auftretenden Strömungsmitteln und sie sind zweckmäßig zur Anwendung bei prosthetischen Vorrichtungen, wie beispielsweise Herzventilen, Ventilen Kathetern, im Uterus angeordneten Vorrichtungen und Überzügen für die Leistungsversorgungspackung für das Herz unterstützende Vorrichtungen. Die Hydrogele sind jedoch in

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physikalischer, d.h. körperlicher Hinsicht schwach und sie müssen, um praktisch verwendbar zu sein, mit einem Substrat verbunden v/erden. Substrate, die bislang als Träger für Hydrogele untersucht und verwendet wurden, sind beispielsweise Silikongummi und andere bekannte organische polymere Materialien, wie beispielsweise Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polyurethan-Polyäther-Kopolymere, usw.

Das Strahlungspfropfen wurde im großen Umfang als ein Verfahren verwendet, um die Hydrogele mit organischen polymeren Substraten zu verbinden, wobei dieses Verfahren im allgemeinen die folgenden Schritte aufweist: Eintauchen des Substrats in eine wässrige Lösung aus einem Pfropfmonomer, worauf das eingetauchte Substrat einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt wird, wie beispielsweise der Gammastrahlung von einer Kobalt-60-Quelle.

Nach der Bestrahlung für eine bestimmte Zeitperiode wird der nunmehr gepfropfte polymere Film (Schicht) von dem umgebenden Medium (im folgenden entweder als "externes" Polymer oder die "externe" Lösung bezeichnet) entfernt und gereinigt. Das umgebende Medium besteht zu diesem Punkt im allgemeinen aus Polymer, nicht reagiertem Monomer und Lösungsmittel. Abhängig von den genauen Bedingungen könnte das Medium vollständig flüssig, ein zähes, vernetztes Gel oder eine Kombination aus Flüssigkeit und Gel sein.

Zwar wurde das Wort "Monomer" oben im Singular benutzt, es können aber auch zwei oder mehrere Monomere verwendet werden, so daß das Hydrogel ein Kopolymer ist. Kopolymere von N-Vinyl-2-pyrrolidon mit beispielsweise 2-IIydroxyäthylmethacrylat (HEMA) oder 2-Hydroxyäthylacrylat erzeugen äußerst erwünschte Pfropfpolymere auf Silikongummi oder anderen Substraten. Die Kopolymere können leicht vernetzt sein, und zwar beispielsweise durch kleine Anteile an Äthylenglykoldimethacrylat (EGDMA). Das Produkt oder Erzeugnis ist nicht nur in sich selbst biokompatibel, sondern es kann auch

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chemisch mit biologisch äKtiven Molekülen, beispielsweise Proteinmolekülen, verbunden werden, um ausgezeichnete biokompatible, biofunktionale Oberflächen zu bilden. In der deutschen Patentanmeldung P 23 26 863 vom 25. Mai 1973 ist ein Verfahren zur Erzeugung eines biokompatiblen, biofunktionellen Materials beschrieben.

Es ist äußerst erwünscht, daß das Pfropfsystem ein nicht gelierendes (flüssiges) externes Polymer aufweist. Ein derartiges System gestattet die schnelle reproduzierbare Herstellung von gleichmäßig gepfropften Filmen (Schichten) und gewährleistet auch, daß ein hoher Grad an Pfropfung erfolgt. Demgemäß wird die Hydrogelschicht oder der Film unter optimalen Bedingungen auf das Substrat aufgepfropft und das Pfropfsystem bleibt flüssig, um die Entfernung des gepfropften Bogens oder der Platte zu erleichtern. Unglücklicherweise machen die Strahlungspfropfverfahren eine sehr genaue Kontrolle der herrschenden Parameter erforderlich, wie beispielsweise der Art des Substrats und der Monomere, der Strahlungsdosis, des Vorhandenseins oder NichtVorhandenseins von Katalysatoren f USW.

Die vorliegende Erfindung hat sich zum Ziel gesetzt, ein Verfahren zum Pfropfen von Hydrogelen auf ein organisches polymeres Substrat vorzusehen. Ferner bezweckt die Erfindung, ein Verfahren zum Strahlungspfropfen von Hydrogelen auf organische polymere Substrate, wobei ein hoher Pfropfgrad erreicht wird und gleichzeitig ein nicht gelierendes (nicht Gel-bildendes) ■externes Polymer aufrechterhalten bleibt, anzugeben.

Zusammenfassung der Erfindung. Die genannten Ziele und weitere ergeben sich für den Fachmann dadurch, daß man eine effektive Menge an Cupri-Ionen (Kupfer-II-Ionen) oder Ferri-Ionen (Eisen-Ill-Ionen) in eine wässrige Pfropflösung einbringt, die aus N-Vinyl-2-pyrrolidon (N-VP) oder Mischung aus N-Vinyl-2-pyrrolidon und anderen Monomeren besteht, wie beispielsweise 2-Hydroxyäthyl-

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methacrylat oder 2-Hydroxyäthylacrylat, Propylenglycolacrylat, Acrylamid, Methacrylsäure, Acrylsäure und Methacrylamid, wobei ein geeignetes organisches polymeres Substrat in die wässrige Pfropflösung eingetaucht wird, worauf sodann das kontaktierte Substrat einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt wird. Es wurde festgestellt, daß Cupri- oder Ferri-Ionen in Konzentrationen innerhalb des Bereichs von Ο,ΟΟΟδΜ bis 0,0016M in deutlicher Weise den Pfropfgrad auf organische polymere Substrate verbesserten, und zwar verglichen mit Pfropf-Monomerlösungen allein, wobei gleichzeitig ein flüssiges externes Polymer oder weiches Gel aufrechterhalten bleibt. Wenn das Pfropfrezept aus N-Vinyl-2-pyrrolidon in Verbindung mit anderen Monomeren (beispielsweise 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) 2-Hydroxyäthylacrylat (HEA)) besteht, so wurde festgestellt, daß Cupri- oder Ferri-Ionen in synergistischer Weise die auf dem polymeren Substrat erhältliche Pfropfung erhöhen.

Die vorliegende Erfindung gestattet eine größere Flexibilität bei der Auswahl der polymeren Substrate und des Bereichs der Monomere, wobei gleichzeitig eine größere Reproduzierbarkeit für die Strahlungspfropfrezepte und höhere Pfropfgrade erhalten werden. Die verbleibenden Metallionengehalte in den fertigen, gewaschenen, gepfropften Filmen lagen unterhalb der Feststellungsgrenzen, d.h. waren geringer als 10 ppm. In biomedizinischen Anwendungsfällen haben offenbar Metallionengehalte von ungefähr 10 ppm keine signifikanten Wirkungen.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand der Zeichnung beschrieben; in der Zeichnung zeigt:

Fig. 1 eine graphische Darstellung der Unterschiede im Pfropfverhalten bei verschiedenen monomeren Systemen mit oder ohne Cupri-Nitrat im Lösungsmittel?

Fig. 2 eine halblogarithmische Darstellung des Effekts von Cupri-Nitratkonzentrationen im Lösungsmittel auf den

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Pfropfgrad für verschiedene monomere Systeme;

Fig. 3 eine halblogarithmische graphische Darstellung des Effekts der Cupri-Nitratkonzentration im Lösungsmittel auf den Wassergehalt bei der Pfropfung für verschiedene monomere Systeme;

Fig. 4 eine graphische Darstellung des Pfropfgrades als Funktion des Volumenprozentnnt;-;es von N-VP in der Monomermischung für das System (xN-VP + (20-x)HEMA -l· 80 Cu(NO-J₉ (0,005M) ~ 100%.

Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele. Um gemäß der Erfindung hohe Pfropfniveaus zusammen mit einer flüssigen externen Polymercharakterist.lk zu erreichen, ist es notwendig, daß die Monomermischung N-Vinyl-2-pyrrolidon(N-VP) enthält. Die Anteile von N-Vinyl-2-pyrrolidon in der Monomermischung können star!: variieren. Es wurde festgestellt, daß bis hinab zu einem Teil in zwanzig an N-Vinyl-2-pyrrolidon in der Monomermischung einen synergistischen Effekt auf den Pfropfgrad ausübt, und zwar verglichen damit, daß andere Monomere allein verwendet werden; hohe Pfropfwerte werden bis hinauf zu ungefähr achtzehn Teilen in zwanzig an N-VP erhalten, wobei ein Maximum bei einem Zwischenpunkt erreicht wird. Bei Anteilen, die höher liegen als achtzehn in zwanzig, fällt die Größe der Pfropfung schnell ab. Die Eigenschaften der Pfropfschicht ändern sich ebenfalls mit dem Anteil an N-VP. Je höher der Anteil ist, desto höher ist der Wasseranteil in der Pfropfschicht, wobei dieser axis Gründen der Biokoriipatibilität mindestens 305 sein sollte. Die Wahl der Anteile hängt daher von den gewünschten Eigenschaften in einem speziellen Fall ab.

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Es wurde festgestellt, daß das Vorhandensein einer wirkungsvollen Menge an Cupri- oder Ferri-Ionen in den Pfropfrezepten einen sehr starken Anstieg des Pfropfgrades zur Folge hat, wobei gleichzeitig ein flüssiges externes Polymer oder ein weiches Gel erhalten wird, welches leicht vom Pfropfmaterial entfernt v/erden kann. Die erfindungsgemäßen Pfropfrezepte oder Zusammensetzungen weisen eine wirkungsvolle Größe der Cupri- oder Ferri-Ionenkonzentration (basierend auf Salzhinzufügungen) im Bareich von O,OOO32M bis Ο,ΟΟδΜ und vorzugsweise von Ο,ΟΟΟδΜ bis 0,0016M auf. Die Konzentration der Kupfer- oder Eisen-Salze kann in zweierlei Weise ausgedrückt werden, und zwar entweder kann die Konzentration basierend auf dem Lösungsmittel ( Wasser) allein oder basierend auf der Gesamtlösung (Wasser + Monomer) angegeben v/erden. Die letztgenannte Angabe ist von grundsätzlicherer Bedeutung, insbesondere wenn man unterschiedliche Monomerkonzentrationen betrachtet, die im Bereich zwischen 4% und 40% liegen können. Wenn mit einer einzigen Gesamtmonoinerkonzentration, die am üblichsten 20 Gewichtsprozent beträgt, gearbeitet wird, so ist es oftmals am bequemsten die Salzkonzentration auf dem Lösungsmittel (Wasser) allein zu basieren, und einige in dieser Beschreibung angegebene Daten v/erden auf dieser Basis mitgeteilt. Es ist eine einfache Sache, die Daten von einer Basis auf die andere umzuwandeln.

Die Cupri- oder Ferri-Ionen können in bequemer Weise in den Pfropfrezepten durch die Hinzufügung von löslichen Metallsalzen mit Reagenzienreinheit erzeugt werden, wie beispielsweise durch Cupri-Nitrat (Kupfer-H-Nitrat) , Cupri-Chlorid (Kupfer-II-Chlorid), Cupri-Sulfat (Kupfer-II-Sulfat) Cupri-Azetat (Kupfer-II-Azetat), Ferri-Nitrat (Eisen-III-Nitrat), usw.

Anders als bei früheren Pfropfzusammensetzungen oder Rezepten

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ermöglicht das Vorhandensein von Cupri- oder Perri-Ionen in den erfindungsgemäßen Pfropfzusammensetzungen eine größere Breite bei der Auswahl der organischen polymeren Substrate. Demgemäß kann ein jedes der bekannten organischen polymeren Tragmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, wie beispielsweise Silikongummi (Polyalkyl-Siloxan), Polyurethan, Polyurethan-Polyäther-Kopolymere, Polyvinylchlorid, usw. Es sei bemerkt, daß das Vorhandensein der Cupri- oder Ferri-Ionen in den Pfropfzusammensetzungen keine merkliche Erhöhung der Pfropfung erzeugte, wo Polyäthylen als das organische polymere Substrat verwendet wurde, wobei dieses Verhalten im Gegensatz zum Verhalten anderer Substrate, wie beispielsweise Silikongummi, Polyurethan-Polyäther-Kopolymere, usw., steht. Es wird angenommen, daß dieses anomale Verhalten auf das Fehlen des Anschwellens (Aufquellens) und die damit einhergehende Penetration der Pfropfmonomere, beispielsweise N-VP und HEMA, der äußerst kristallinen Polyäthylenmatrix zurückzuführen ist. Bei Polyäthylen kann das Pfropfen nur an der Oberfläche des Substrats erfolgen, wo es der Sperrung durch die Cupri- oder Ferri-Ionen ausgesetzt ist. Für diejenigen organischen polymeren Substrate, die bei Berührung mit den Pfropfmonomeren nicht anschwellen, wie beispielsweise Polyäthylen, sollten einige wenige Prozent (beispielsweise bis zu ungefähr 20%) eines mischbaren Lösungsmittels der gesamten Pfropfmonomermischung hinzugefügt werden, welches das organische polymere Substrat zum Anschwellen bringen würde. Da weder N-VP noch HEMA Polyäthylen zum Schwellen bringen, kann und wird Decalin in Emulsion mit der wässrigen Lösung von Cupri-Nitrat verwendet, wo das organische polymere Substrat Polyäthylen oder ein anderes Polymeraiaterial mit einer hochkristallinen Matrix, wie beispielsweise Polyester (beispielsweise Dacron und Mylar) ist.

Von gleicher Bedeutung ist der breitere Bereich an Monomeren, der jetzt bei der Strahlungspfropfung verwendet werden kann.

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In früheren Berichten wurden darauf hingewiesen, daß Alcrylamid äußerst thromboresistent sein kann, wobei aber bislang mit geringen Strahlungsdosen zweckmäßige Acrylamidpfropfniveaus nicht erreicht werden konnten. Die Cupri- oder Ferri-Ionen enthaltenden Pfropfzusammensetzungen können jedoch verwendet werden, um Strahlungspfropfacrylamidüberzüge auf organischen polymeren Substraten zu erzeugen.

Bei Durchführung der Strahlungspfropfung wird das organische polymere Substrat als erstes in die Monomer-Salz-Lösung, wie beispielsweise eine Mischung aus N-Vinyl-2-pyrrolidon, 2-Hydroxyäthylmethacrylat und Cupri- oder Ferri-Ionen eingetaucht und sodann der Ionisierungstrahlung ausgesetzt. Obwohl auch andere Formen der Ionisierungsstrahlung, wie beispielsweise Elektronenstrahlbestrahlung, zur Bewirkung der Strahlungspfropfung verwendet werden können, hat sich die Gamma-Strahlung durch eine Kobalt-60-Quelle als recht zufriedenstellend erwiesen. Dosen von 0,1Mrad bis 0,38 Mrad können verwendet werden, wobei 0,25 Mrad (0,25 χ 10 rad) recht geeignet sind. Es wird ein kein Vorteil bei Dosen oberhalb ungefähr 0,5 Mrad erreicht und Dosen unterhalb 0,1 Mrad ergeben keinerlei Pfropfung. Der Strahlungspfropfschritt wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt und bei dieser Verfahrensstufe brauchen keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen getroffen v/erden. Das Substrat kann beispielsweise in die Monomer-Salζ-Lösung in einen offenen Behälter ohne irgendeine Schutzatmosphäre eingetaucht werden. Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die Bestrahlung durch eine kleine Dosis bewirkt werden kann, die das polymere Substrat nicht beschädigt. Der Metallionengehalt in den fertigen,,gewaschenen, gepfropften Filmen lag unterhalb der niedrigsten Grenzen der Empfindlichkeit von üblichen Laborinstrumenten. Typische Werte für fertige Pfropffilme oder Schichten sind in Tabelle I angegeben.

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TABELLE I

Cu⁺ in fertigen Filmen

Cu(NO₃J₂	M	Analyse
80%	(0,005)	4. 3 ppm
80%	(0,002)	<10 ppm
80%	(0,01)	<10 ppm
80%	(0,05)	;1O ppm

Monomersys tem
(Volumenprozent)

10-HEMA, 10-N-VP

1G-HEMA, 4-N-VP

16-HEMA, 4-N-VP

16--HEMA, 4-N-VP

Nachdem nunmehr die Erfindung allgemein beschrieben wurde, seien im einzelnen die Verfahrensparameter und Verfahrensweisen angegeben.

Beispiel I

Es wurde eine Reihe von Strahlungspfropfungen hergestellt, und zwar unter Verwendung von nicht verstärktem 10/1000 Zoll starkem Silasticfilm (eingetragenes Warenzeichen der Dow
Corning Corporation) als organischem polymeren Substrat,
und die Pfropfzusammensetzungen bestanden aus wässrigen
Lösungen von Monomeren aus N-Viny1-2-pyrrolidon (N-VP),
2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) und Mischungen davon.
Cupri-Nitrat (0,004M basierend auf der Gesamtkonzentration in der Pfropflösung) wurde zur Hälfte der Pfropfzusammensetzungen hinzugefügt. Das HEMA-Monomer hatte ein Diesterniveau von 0,02% und ein Methacrylsäure-Niveau von 0,02%.
Das N-VP-Monomer war gereinigt, und zwar durch Trocknen
über Drierite und destilliert bei 42°C und einem Druck
von 1mm Hg.

Die dünnen Dow Corning Silastic-Filme wurden 5 Minuten lang in 0,1% Ivory-Seifenlösung (Kernseifenlösung) in einem
Ultraschallreiniger gewaschen. Sodann wurden sie 3 Minuten lang in frisch gewechseltem destillierten Wasser im

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Ultraschallreiniger gespült. Die Filme wurden in einer Kammer bei einer relativen Feuchte von 52% aufbewahrt.

Die gereinigten Silastic-Filme wurden ungefähr eine Stunde lang in Monomerlösungen ohne Entfernung von Luft aufgehängt und in einer ca. 20 000 Curie-Kobalt-60 Quelle ungefähr 84 Minuten bestrahlt. Die in sämtlichen Experimenten verwendete Strahlungsdosis betrug 0,25 Mrad.

Nach dem Pfropfen wurden die Filme aus dem externen Massenpolymer entfernt. Anhaftendes Massen(Bulk)-Polymer wurde (wenn vorhanden) durch kräftiges Reiben mit einem Schwamm entfernt, der in einer Mischung aus Azeton und Wasser zu gleichen Teilen eingeweicht war. Die Filme wurden sodann gründlich in zwei gerührten Azeton-Wasser-Bädern und vier destillierten Wasserbädern über eine Zeitdauer von 24 Stunden hinweg gewaschen.

Die Wassergehalte der gepfropften Filme wurden dadurch gemessen, daß man die Filme zwischen zwei Bogen Whatman Nr. 1-Filterpapier 10 Sekunden lang legte, und zwar unter Verwendung eines Gewichts von 300 Gramm, um einen gleichmäßigen reproduzierbaren Druck sicherzustellen, worauf dann unmittelbar der Wiegevorgang erfolgte. Der Wasserprozentsatz in der Pfropfung wurde unter Verwendung der folgenden Beziehung berechnet:

^{: W}w " ^Wd χ 100 = % H₂O,

W-W
w s

wobei W das Gewicht des nassen gepfropften Filmes ist, W_d das Gewicht des gepfropften Filmes ist, nachdem er in einem Exsikkator über Anhydron bei 1 Millimeter Hg. 24 Stunden lang getrocknet wurde, und W₁ das Gewicht des unbehandelten Silastic-Filmes ist. Die berichteten Wasser gehalte sind der Durchschnitt von mindestens zwei Bestimmungen .

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Das Gewicht der Pfropfung pro Fläche (W ) wurde unter Verwendung der folgenden Beziehung erhalten:

^Wd - ^Ws

anfängliche Filmfläche

Abtastelektronenmikrographien wurden mit einem Cambridge-Instrument mit Speicherabtastung vorgenommen. Vor der Überprüfung wurden die gepfropften Hydrogele getrocknet und mit einer im Vakuum abgeschiedenen Schicht aus Kohlenstoff und sodann Gold und Platin überzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben und als Säulendarstellung in Fig. 1 zu sehen.

Monomer-Syste» (Vol. I).

20-HEMA 20-HEMA 10-ΗΕΜΑ,ΙΟ N-VP 1O-HEMA,1O N-VP

2O-N-VP 20-N-V»

TABELLE II

Cu Beschreibung des

Konzentra- Pfropfung Pfropfung externen PoIytion^a mg/cm2 % H-O mers

0 0,005M

0,005M

1,12 1,39 2,73 9,74

1,40 3,41

22,1 23,0 57,6 34,5

60,9 50,5

weißes Gel weißes Gel weißes Gel

vollständig flüssig

Hochvi skose flüssigkeit

Flüssigkeit mit niedriger Viskosität

basierend auf der Gesamtlösung

Sämtliche Monomere enthielten 1 Volumenprozent A'thylglykoldimethacrylat (EGDMA) basierend auf dem Gesamtmonomer gehalt;.

Es ist ZM beobachten, daß dann, wenn beide Monomere und Cu (NOO2 vorhanden sind, im Vergleich mit jedem anderen System, die erhaltene Pfropfung sehr hoch war, beispielsweise

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ORIGINAL INSPECTED

9,74 mg/cm bis 2,73 mg/cm''. Das externe Polymer war ebenfalls unter diesen Bedingungen vollständig flüssig. Während der Wassergehalt der Pfropfung verglichen mit dem gleichen Monomersystem ohne Kupferhinzufügung reduziert war, lag er immer noch oberhalb 30%, v/as vielleicht die untere Grenze für die Verwendung als biokompatible Oberflächen ist.

Zwischen an verschiedenen Tagen durchgeführten Pfropfversuchen können Variationen im Pfropfgrad von ungefähr 20% auftreten. Diese Variation wurde zwei Faktoren zugeordnet. Als erstes war die Monomerlösung nicht von Sauerstoff befreit. Da keine Kontrolle stattfand, wieviel Sauerstoff in der Lösung aufgelöst war,änderte sich die Induktions(Einleit) Periode und daher auch die endgültige Pfropfmenge. Zweitens wurden Änderungen im Herstellungsverfahren und vielleicht in der Zusammensetzung des Silastic-Silikongumrais periodisch durch den Hersteller durchgeführt. Diese Änderungen waren oftmals offensichtlich, da das Aussehen des Materials von einer Charge zur anderen deutlich unterschiedlich war. Direkte Vergleiche zeigten, daß die unterschiedlichen Gummi-Chargen verschiedene Hydroge!mengen unter sonst identischen Bedingungen pfropften. Dennoch wurden für eine Reihe von gleichzeitig auf die gleiche Silastic-Charge gepfropften Filmen die Trends stets in perfekter Weise reproduziert, obwohl die absolute Größe der festgestellten Effekte sich zwischen 0 bis 20% ändern konnte. Sämtliche Punkte auf irgendeiner der in den Figuren dargestellten Kurven wurden aus Experimenten gewonnen, die gleichzeitig mit der gleichen Silastic-Charge durchgeführt wurden. Wenn in einer gegebenen Figur mehr als eine Kurve dargestellt ist, so wurden Kreuzproben vorgenommen, um sicher zu sein, daß ihre relative Anordnung bezüglich der Größe der Pfropfung richtig ist. Es ist festgestellt worden, daß Wassergehaltmessungen zwischen den Versuchen niemals mehr als 5% Variation aufwiesen.

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Beispiel 2

Die Versuche des Beispiels 1 wurden unter Verwendung von Cupri-Chlorid an Stelle vo3^ Cupri-Nitrat wiederholt. Die Ergebnisse sind identisch, und zwar innerhalb der Grenzen des experimentellen Fehlers. Es wurde daher beschlossen, daß die beobachteten Effekte auf das Kation und nicht das Anion zurückzuführen sind.

Die vo irangegangenen Versuche verwende ten nur eine einzige Salzkonzentration und nur einzelne Monomere oder gleiche Mengen an N-VP und HEMA. Zur Weiterentv/icklung des Verfahrens wurde eine Reihe von Versuchen durchgeführt, bei denen die Proportionen der Anteile an Monomeren und Salz geändert wurden. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Betrachtet man diese Figur im einzelnen, so sollten verschiedene Punkte beachtet werden. Erstens hatten sämtliche Lösungen einen gesamten Monomergehalt von 20% Volumenprozent. Zweitens sind die Salzkonzentration auf einer logarithmischen Skala aufgetragen, wohingegen der Pfropfgrad auf einer linearen Skala aufgetragen ist. Drittens basieren die Salskonzentrationen auf dem Lösungsmittel (Wasser). Um die auf der gesamten Lösung basierenden Konzentrationen zu erhalten, sind die aufgezeichneten Werte mit 0,8 zu multiplizieren.

In dieser Figur zeigen die Kurven·1, 2, 3, 4 und 5 die Ergebnisse mit sukzessiv größer werdenden Anteilen von HEMA in der Monomermischung.

Im einzelnen zeigt die Kurve 1 die Ergebnisse mit 20 Volumenprozent N-VP in der Gesaintlösung und keinem

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Kurve 2 zeigt die Ergebnisse für 16% N-VP und 4% HEMA.

Kurve 3 zeigt die Ergsbnisse für 10% N-VP und 10% HEMA.

Kurve 4 zeigt die Ergebnisse für 4% N-VP und 16% HEMA.

Kurve 5 zeigt die Ergebnisse für kein N-VP und 20% HEMA.

Fig. 3 zeigt den Wassergehalt der Pfropfschichten auf Silas tic-Silikongunimi, und zwar erhalten mit unterschiedlichen Anteilen an Monomer und Salz. Die nummerierten Kurven beziehen sich auf Systeme mit der gleichen Zusammensetzung wie die Kurven in Fig. 2, die dort die gleichen Bezugszeichen besitzen.

Aus Fig. 2 erkennt man, daß sämtliche Zusammensetzungen mit Ausnahme derjenigen, die HEMA als das einzige Monomer enthalten, eine hohe Pfropfung in der Zone zeigen, in der die Kupfer-Salz-Konzentration basierend auf dem Lösungsmittel irgendwo zwischen 0,0004M (O,OO32M basierend auf der Gesamtlösung) und 0,01M (Ο,ΟΟδΜ basierend auf der Gesamtlösung) und 0,002M (0,0016M basierend auf der Gesamtlösung) liegt. Der letztgenannte Bereich bildet daher unseren bevorzugten Bereich.

Wie bereits oben erwähnt, ist die Eigenschaft des externen Polymers, d.h. die Massen(Bulk)-Lösung wichtig. Es wurde festgestellt, daß sich diese Eigenschaft mit der Monomerzusammensetzung und den Salzkonzentrationen ändert. Für Systeme, die 16 Volumenprozent N-VP und 4 Volumenprozent HEMA und 20 Volumenprozent N-VP und kein HEMAenthalten,(Fig. 2, Kurven 1 und 2) war das externe Polymer vollständig flüssig bei sämtlichen Kupferkonzentrationen. Mit Cupri-Nitratkonzentrationen von Ο,ΟΟΟδΜ oder weniger (basierend auf der Gesamtlösung) hatte die Lösung jedoch eine "molasseartige" Viskosität, während sie bei höheren .Konzentrationen eine Viskosität besaß , die als "wasserartig" beschrieben werden kann. Für das System der Kurve 4, d.h. 4% N-VP, 16% HEMA, Kupfersalzkonzentrationen von weniger als ungefähr 0,008M (basierend auf der Gesamtlösung)

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war das externe Gel so fest, daß es nicht von dem gepfropften Film getrennt werden konnte. Bei ansteigenden Kupferkonzentrationen wurde das Gel graduell weicher und bei 0,0016M war das externe Polymer vollständig flüssig. Wenn beide Monomere in gleichen Mengen (Fig. 3, Kurve 3) vorhanden waren, wurde ein weiches weisses Gel, welches leicht von dem den Aufpfropfüberzug tragenden Silastic-Bogen abgezogen werden konnte, gefunden, wenn die Cupri-Nitratkonzentration unterhalb 0,0008m (basierend auf der Gesamtlösung) war. Oberhalb 0,0008M verblieb eine Flüssigkeit mit geringer Viskosität. Für nur HEMZi enthaltende Systeme wurde ein flüssiges externes Polymer nur dann festgestellt, wenn das Cupri-Nitrat 0,8M oder oberhalb davon lag (basierend auf der Gesamtlösung) .

Die Oberflächeneigenschaften der Pfropfschicht ändern sich auch mit den Monomeranteilen und Salzkonzentreitionen. In Zonen mit wenig Cupri-Nitrat waren die gepfropften Filme verhältnismäßig benetzbar in Wasser. Nach dem Herausheben aus einem Wassergefäß fließt das Wasser über derartige Filme und überzieht sie gleichmäßig. Wenn die Salzkonzentration erhöht wird, so wird der Film nicht benetzbar, so daß das Wasser in Tropfen stehen bleibt. Diese Änderung tritt bei ungefähr der gleichen Konzentration wie das maximale Pfropfen auf. Soweit bekannt, beeinflußt dies die Biokompatibilität des Materials nicht. Bei noch höheren Konzentrationen (oberhalb ungefähr 0,05M basierend auf der Gesamtlösung) nimmt die Oberfläche eine netzartige oder "Orangenschalen"-Textur an und kann nicht ohne weiteres auf Benetzbarkeit untersucht werden.

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Beispiel 5

Wie sich aus den Kurven der Fig. 2 ergibt, beeinflußt die Änderung der Proportionen der Anteile der Monomere wesentlich die Pfropfmenge, wobei die größte Menge bei 4% N-VP und 16% HEMA erreicht wird. Eine weitere Untersuchung wurde bei konstanter Konzentration von 0,005M Cupri-Nitrat (basierend auf der Gesaratlösung) mit einer größeren Auswahl an Monomeranteilen gemacht. Die maximale Pfropfung wurde bei 2% N-VP und 18% HEMA erreicht. Bei geringeren Anteilen an N-VP trat ein schneller Abfall der Pfropfung auf. Bei höheren Anteilen ergab sich eine graduellere Abnahme, bis ein Verhältnis von 18% N-VP, 2% HEMA erreicht war. Bei weiterer Erhöhung hinsichtlich N-VP ergab sich wieder ein schneller Abfall. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 dargestellt.

Beispiel 6

Zur Bestimmung der Einwirkung der Ferri-Salze auf die Pfropfung wurden die Experimente des Beispiels 1 wiederholt, und zwar unter Verwendung von Ferri-Nitrat, Fe(NO..),. an Stelle von Cupri-Nitrat. Die Ergebnisse waren im wesentlichen dieselben mit der Ausnahme, daß die Pfropfschicht gelb gefärbt war.

Beispiel 7

Eine Reihe von Experimenten ähnlich denjenigen des Beispiels 1 wurde durchgeführt, um den Effekt der Cupri-Salze auf verschiedene Monomerkombinationen zu bestimmen. Der Gesamtmonomergehalt der wässrigen Lösungen war 20 Volumenprozent. Wenn zwei Monomere verwendet wurden, so waren sie in gleichen Anteilen vorhanden mit der Ausnahme, v/o dies ausdrücklich bemerkt ist. Das Kupfer salzwar Cupri-Nitrat.

Die zusätzlich zu N-VP verwendeten Monomere waren 2-Hydroxyäthylacrylat (HEA), Acrylamid (AAM), Propylenglycolacrylat (PGA), Methacrylsäure (MAAC) und Methacrylamid (MAAM). Die Ergebnisse sind in Tabelle III

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angegeben.

Monornersystem

- 17 -

TABELLE III

Cu⁺⁺

Konzen- Pfropfung Pfropfung Bemerkungen

tration mg/cm² %H₉0

HEA-N-VP	0	0	-	Externe Lösung geliert
HEA-N-VP	0,004M	13,3	57,5	—
AAM-N-VP	0	0	-	Externe Lösung geliert
AA-I-N-VP	0,004M	2,5	60,2	—
AAM-KElIA	0	2,3	52,0	—
AAM-HEMA	0,004M	2,7	46,3	—
AAM	0	0	—	Externes Polymer· geliert
AAM	0,004M	1,3	65,0	—
PGA-N-VP	0	0	__	Externes Polymer· geliert
PGA-K-VP	0,004M	9,6	50,2	—
MAAC^b-N-VP	0	1,6	46,5	Externes Polymer
MAÄC^b-N-VP	0,004M	3,9	57,0	—
MAAM-N-VP	0	8,1	62,9	--
MAAM- -N -VP	0,004	4,2	60,5	—
MAAJM (5 S)-M-VP (15%)	0	6,8	66,2	—
MAÄM(5%)-N-VP (15%)	0,004	5,2	66,2	—

basierend auf der gesamten Monomerlösung Lösungs-pH eingestellt auf ungefähr 2

Es sei bemerkt,daß die meisten der N-VP enthaltenden Systeme einen aromatischen Pfropfungsanstieg darm zeigten, wenn Kupfer dem System hinzugefügt wurde. Dies trat jedoch nicht

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auf, wenn das andere Monomer Methacrylamid war. Der Grund für diesen Unterschied im Verhalten bei dieser Verbindung und Acrylamid ist nicht offensichtlich, da sowohl 2-Hydroxyäthyiacrylat und 2-lfydroxyäthylmethacrylat dramatische Anstiege in der Kopolymerisationspfropfung mit N-Vinyl--2-pyrrOlidon zeigten, wenn Cupri-Ion dem System hinzugefügt wurde.

Der Pfropfungsanstieg bei der Verv/endung von Cupri- oder Ferri-Salzen beim Kopolymerisationspfropfen von N-Vinyl-2-pyrrolidon und bestimmten anderen Monomeren steht in starkem Gegensatz zu Ergebnissen, die in bestimmten anderen Strahlungspfropfexporimenten erhalten wurden. Vergleiche beispielsweise Huglin und Johnson, Journal of Polymer Science, Teil A-1, Vol. 7, Seite 1379 (1969), "Role of Cations in Radiation Grafting and Homopolymer!zation"-Diese Autoron studierten die Strahlungspfropfung von Acrylsäure auf Nylon. Sie fanden, daß obwohl die Salze die Homopolymerisation, d.h. das Gelieren der externen Lösung, verxaindern, dieser "praktische Vorteil" auf Kosten verminderter Pfropfung erhalten wurde.

Im erfindungsgemäßen Pfropfsystem v/erden die Vorteile von sowohl erhöhter Pfropfung als auch einem flüssigen externen Polymer erhalten, wobei gleichzeitig ein hinreichend hoher Wassergehalt in der Pfropfschicht für die Biokoittpatibilität erhalten bleibt.

Abschließend kann man sagen, deiß nach der Bestrahlung der eingetauchten organischen polymeren Substrate in die Pfropfmonomerlösungen der gepfropfte Polymerfilm aus dem umgebenden Medium entfernt wird und abhängig von den Verfahrensbedingungen ist das umgebende Medium vollständig flüssig, ein zähes vernetztes Gel oder eine Kombination aus Flüssigkeit und Gel. Durch die Hinaufüguncj· von O₁OOOSM bis 0,0016M Cupri- oder Ferrilonen zu speziellen Monomer-Pfropflösungen wurde festge-

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stellt, daß der Pfropfgrad des Hydrogels auf das organische polymere Substrat deutlich verbessert wurde, wobei eine Flüssigkeit oder ein weiches Gel als das umgebende Medium beibehalten wurde.

Dem Stand der Technik ist die gleichzeitJ.geBcstrahlung des organischen polymeren Substrats während dessen Eintauchen in eine spezielle Pfropflösung, zu der Cupri- oder Ferri-Ionen in einer Konzentration von 0,00081-1 bis 0,001614 hinzugefügt wurden, nicht zu entnehmen, und wobei nämlich gernäß der Erfindung nicht nur ein flüssiges oder weiches Gel als umgebendes Medium erreicht wird, sondern auch ein deutlich hoher unerwarteter Pfropfgrad des Hydrogels auf das polymere Substrat erhalten wird. Der hohe Pfropfgrad zusammen mit dem flexiblen Verfahren, welches die schnelle und äußerst reproduzierbare Herstellung von gleichmäßig gepfropften Filmen gestattet, sind einzigartige Verbesserungen der Strahlungspfropfverfahren für die Herstellung von biomedizinischen Anwendungen.

Bezüglich des Standes der Technik sei auf folgende Patente und Literaturstellen verwiesen: U.S. Patente 3 008 920, 3 639 524, 3 700 573 und der Artikel von Thomas O'Neill mit dem Titel" Grafting of Acrylic Acid onto Radiation Peroxidized Polypropylene Film in the Presence of Ferrous Ion", Journal of Polymer Science: Teil A-1, Vol. 10, 569-580 (1972).

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Claims

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PATENTANSPRÜ CHE

Verfahren zur Strahlungspfropfung von Hydrogelen auf ein organisches Substrat, das in eine wässrige monomere Pfropflösung eingetaucht ist und einer Ionisierungsstrahlung ausgesetzt ist, dadurch gekennzeichnet, daß der wässrigen Pfropf lösung aus N-Vinyl-2-pyrrolidon-Mononier oder Mischungen aus N~Vinyl-2--pyrrolidon und einem zweiten Monomer eine Menge an Cupri- oder Ferri-Ionen innerhalb des Konzentrationsbereichs von Ο,ΟΟΟδΜ bis 0,0016M hinzugefügt ist, wobei das zweite Monomer 2-Hydroxyäthylacrylat, 2-Hydroxyäthylmethacrylat, Propylenglycolacrylat, Acrylamidmethacrylsäure oder Methacrylamid ist, und wobei ferner die wässrige Pfropflösung einen Gesamtmonomergehalt im Bereich von 4 Volumenprozent bis 40 Volumenprozent besitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Monomer 2-Hydroxyäthylacrylat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Monomer 2-Hydroxyäthylmethacrylat ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis aus N-Vinyl-2-pyrrolidon zu 2-Hydroxyäthylacrylat 1:20 bis 18:20 (Volumenmäßig) ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cupri-Ionen als ein lösliches Metallsalz eingebracht sind, welches Cupri-Nitrat oder Cupri-Chlorid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß die wässrige Pfropflösung N-Vinyl-2-Pyrrolidon im Verhältnis von 1:20 bis 18:20 (in Volumeneinheiten) enthält.

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7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeicnnet, daß die Ionisierungsstrahlung Gammastrahlung ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gammastrahlung mit einer Strahlungsdosis von ungefähr 0,25 Megarads vorgesehen ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische polymerische Substrat eine aus der folgenden Gruppe ausgewählte Verbindung ist: Silikongmavai, Polyurethanf Polyvinylchlorid und Polyurethan-Polyäther-Kopolymere.
10. Verfahren' nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ferri-Ioiien als Ferri-Nitrat eingebracht sind.

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