DE2139455B2

DE2139455B2 - Verfahren zur herstellung eines implantats

Info

Publication number: DE2139455B2
Application number: DE19712139455
Authority: DE
Inventors: Seizo Kyoto Hmo Tsune toshi Higashi Osaka Okamura, (Japan)
Original assignee: Zaidan Hojin, Seism Kaitatsu Kaga ku Kenkyusho, Kyoto (Japan)
Priority date: 1970-08-06
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1973-05-30
Also published as: US3808113A; DE2139455A1; JPS494559B1; GB1325780A; CA950399A; DE2139455C3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats in Form eines mit Kollagen beschichteten Formkörpers aus Polyäthylen. Polypropylen. Polyethylenterephthalat, Polytetrafluoräthylen oder Siliconharz.

Implantate müssen unabdingbar die folgenden Erfordernisse erfüllen:

1. Sie dürfen keine Toxizität und carcinogcnen Eigenschaften aufweisen:

2. sie dürfen keine antigenen und Antikörper- g₀ Eigenschaften aufweisen;

3. sie di'rfen keine Blutgerinnung verursachen, und

4. sie müssen Affinität zum menschlichen Körper aufweisen. _6s

fn neuerer Zeit wurden synthetische Hochpolymere auf dem medizinischen Gebiet verwendet, und insbesondere verschiedene synthetische Hochpolymere, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polyäthylenterephthalat, Polytetrafluoräthylen, Siliconharz u. dgl., wurden zur Herstellung von künstlichen Blutgefäßen, künstlichen Organen, Blutleitungen und Blutbehältern herangezogen. Jedoch sind die im menschlichen Körper zu verwendenden medizinischen En eugnisse, die aus den obenerwähnten synthetischen Hochpolymeren hergestellt sind, nicht in der Lage, die erläuterten Erfordernisse voll zu erfüllen.

Es ist gesagt worden, daß Polyäthylen, Polyäthylenterephthalat, Polyletrafluoräthylen, Siliconharz usw. unter den verschiedenen synthetischen Hochpolymeren relativ günstige Eigenschaften als Ausgangsstoffe für im menschliehen Körper zu verwendende medizinische Erzeugnisse haben, und unter ihnen ist Siliconharz beständig gegen Blutgerinnung und eignet sich für medizinische Erzeugnisse, die im menschlichen Körper angewendet werden. Beispielsweise ist ein Oberllächenbehandlungsmittel aus llüssigem Silicon, das als Beschichtungsmittel für medizinische Erzeugnisse verwendet wird, im Handel, jedoch ist es nicht vollkommen, und wenn es im menschlichen Körper angewendet wird, muß ein Mittel zum Unterbinden der Blutgerinnung mit hoher Wirksamkeit, wie Heparin, zugesetzt werden.

Auch die Verwendung von Kollagen, welches ein den menschlichen Körper aufbauendes Hochpolymeres ist, wurde schon als Material für medizinische Erzeugnisse, die im menschlichen Körper angewendet werden, vorgeschlagen.

Kollagen wird in wasserlöslicher Form erhalten, und entsprechende Herstellungsverfahren sind in der deutschen Patentschrift 1 145 904 und in der deutschen Auslegeschrift 1 298 279 besehrieben. Kollagen ist gegenüber dem menschlichen Körper verträglich, und reines Kollagen, bei dem das Telopeptid am Molekülende durch enzymatische Behandlung entfernt ist. ist nicht antigen und hat eine hohe Affinität gegenüber Heparin, so daß das Kollagen als Material für Implantate geeignet ist.

Das vorstehend beschriebene Kollagen hat jedoch eine unzureichende mechanische Festigkeit und Elastizität, und es bereitet Schwierigkeiten, Kollagen als einziges Material bei der Herstellung von Implantaten zu verwenden.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 215 301 sind Implantate aus porösem nichtresorbierbarem Gewebe bekannt, bei denen auf den Gewebefäden ein Überzug aus Kollagen, zwischen den Gewebefäden jedoch freie Poren vorhanden sind. Zu ihrer Herstellung wird ein poröses, nichtrcsorbierbares Gewebe mit einer Dispersion von geschwellten kollagenen Fibrillcn imprägniert und dann das Kollagen aus den Poren des Gewebes unter Erhaltung des Überzuges auf dem Gewebe entfernt. Die Gewebefäden bestehen hierbei aus Polyethylenterephthalat.

Wie jedoch gut bekannt ist, ist die Oberfläche von Formkörpern aus synthetischen Hochpolynieren, wie Polyäthylen. Polyethylenterephthalat, Siliconharz usw.. unpolar oder weitgehend unpolar und chemisch stabil, so daß es äußerst schwierig ist, die Oberfläche dieser Polymeren zuverlässig und dicht mit Kollagen zu beschichten.

Außerdem kann bei Implantaten nicht einmal die kleinste Menge an Verunreinigungen toleriert werden. Deshalb sind auch beispielsweise solche Herstellungsverfahren ungeeignet, bei denen eine Ober-

lächenbehandlung der Hochpolymeren mit chemischen Mitteln oder eine ObcrtUichenpfropfpolymerisation vorgesehen ist, da bei diesen Verfahren die Gefahr des Einschlusses von Verunreinigungen besteht. "

Aufgabe der Erfindung ist deshalb die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Implantaten aus synthetischen Hochpolymeren, die fest mit Kollagen beschichtet sind, wobei die Implantate die eingangs genannten Erfordernisse voll erfüllen und nicht einmal Spuren von Verunreinigungen aufweisen. Außerdem soll das Verfahren auf die verschiedensten Hochpolymeren sowie auch auf die verschiedensten Ausbildungsformen anwendbar sein.

Diese Aulgabe wird dadurch gelöst, daß bei dem Verfahren der eingangs genannten Art erlindungsyemäß so % orgegangen wird, daß die Oberfläche ;:ies Fonnkörpers vor der Beschichtung einer eleichmäßigen Funkenentladung ausgesetzt wird, daß die μ) behandelte Oberfläche mit einer sauren wäßrigen Kollagenlösung beschichtet und dann zur Ausbildung .iner Kollagenschiehl bei einer unter der Denaturieiungstemperatur des Kollagens liegenden Temperatur getrocknet wird und daß der mit Kollagen beschichtete Formkörper mit radioaktiven Strahlen. Kathodenstrahl!! oder ultravioletten Strahlen unter einer Atmosphäre mit einer solchen Feuchte bestrahlt wird, daß der Wassergehalt der Kollagenschicht mehr als 20 Gewichtsprozent beträgt.

Hierbei beträgt die durch das Produkt aus Funkenläfge und Entladungszeit bestimmte Funkenentladung ^l> bis 1 2 cm · see -.

Auch ist es zweckmäßig, daß die radioaktiven Strahlen. Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen unter Wasser einwirken un.l daß ihre Dosis 1 bis 5 · 10" Röntgen beträgt.

Die Säure der sauren wäßrigen Kollagenlösung wird zweckmäßigerweise neutralisiert und das gebildete SaI/. durch Auswaschen mit Wasser entfernt, wa. Vi rzugsweisc vor der Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen. Kathodenstrahl oder Ultraviolettstrahlen vorgenommen wird.

Zunächst wird die erste Stufe der Funkenentladung im einzelnen erläutert.

Die Oberflächen von Formkörpern, wie eines Films, eines Schlauches, eines Rohres, einer Faser, eines Schwamms, eines Behälters od. dgl., aus einem synthetischen Hochpolymeren, wie Polyäthylen. Polypropylen, Polyethylenterephthalat. Polytetralluoräthylen oder Siliconharz, werden auf übliche Weise gereinigt und der Funkenentladung ausgesetzt. Die Funkenentladung kann in Luft bei Raumtemperatur vorgenommen werden, und es ist keine besondere Atmosphäre erforderlich, jedoch muß das Ende des Entladungsfunkens während des Kontaktes mit der zu behandelnden Oberfläche ständig verschoben werden, damit die gesamte Oberfläche einheitlich behandelt wird.

Als Vorrichtung zur Funkenentladung können verschiedenartige Entladungsvorrichlungcn verwendet werden, beispielsweise die Entladungsvorrichtung vom Tesla-Coil-Tvp. wobei es vorteilhaft ist. wenn 'lic erzeugte Funkenentladung eine hohe Frequenz hat. Die Entladungsniengc wird durch die Länge des Entladungsfunkens und die Enlladungszeit pro Fläche der behandelten Oberfläche gesteuert, wobei der Endpunkt der Entladungsbchandlung durch den Kontaktwinkel. der durch die behandelte Oberfläche und einen auf diese herabgefallenen Wassertropfen gebildet wird, oder die Fläche, die eine gegebene Menge an Wassertropfen auf der behandelten Oberfläche einnimmt, bestimmt wird.

Der wichtigste Punkt dieser Stufe ist die Funkenentladungsbedingung, und die Beziehung zwischen Funkencntladungsbedingungen und Entladungsvvirkung wurde gründlich untersucht, wobei festgestellt wurde, daß eine einfache Beziehungsgleichung zwischen der Funkenlänge, der Entladungszeit und der Entladungswirkung besteht, so daß auf dieser Grundlage optimale Funkenentladungsbedingungen ermittelt werden konnten.

Die Funkenlänge wurde auf 1. 2. 3 und 4 cm fe-h':setzt, und diese Funken ließ man auf die Oberfläche der aus synthetischen HochpokmcTcn bestehenden Formkörper für ..nc gleiche Zeit pro Flächeneinheit auftretTen. Auberiem ließ man diese Funken auf die Oberfläche der Formkörper bei veränderter Enlladungszeit auflrelTen. und der Bencminesgrad der behandelten Oberflächen mit Wasser oder die Änderung des Infrarotspektrums der behandelten Oberfläche wurde als Anzeige für den Entladungseffekt bestimmt. Dabei wurde gefunden, daß, wenn die Funkenlänge mit /. cm gegeben ist. die Entladungszeit pro Flächeneinheit T see cm- ist und der Entladungseffekt durch F dargestellt ist. die folgende annähernde Beziehungsgleichung aufgestellt werden kann:

/■J - k ■ L ■ T.

wobei k eine Konstante ist.

Der EntladungsclTckt ist dem Piodukt aus Funkenlänge und Entladungszeil pro Flächeneinheit proportional, und wenn die Funkenlänge 3 cm beträgt, ist die bevorzugte Entladungszeit 3 bis 4 see cm-, wenn die Funkenlänge 1 cm beträgt, ist die bevorzugte Entladunuszeit ') bis 12 see cn-, und wenn die Funkenlänge 2 cm betrugt, is' die bevorzugte hniladungszeit 4,5 bis 6 see cm-.

Dies ergibt, daß die optimale Funkenentladung bei ^l) bis 12 cm · see cm- liegt. Wenn sie unter ^l) cm · see cm- liegt, kann kein Entladung-eftekt erreicht werden, und bei mehr als 12 cm · see cnv' wird der Effekt nicht mehr gesteigert, und da- sv nthetische Hochpolymere wird zerstört.

Fig. 1 der Zeichnung zeigt den Benetzungsgrad (mit Wasser), wenn die Oberfläche eines [-ihn- aus verschiedenen synthetischen Hoi-hpoKnieren durch Funkenentladung unter gleichen Bedingungen behandelt wird, wobei die Ordinate den Bene^;/'. ngsgrad und die Abszisse die Entladungszeit ;sec -ni-') bei einer Funkenlänge von 3 <m .ΐΊ'ΐίΗ Der Benetzuimsurad ist .W₁₁. wobei Λ, die '■'■ -¹^ ^1st- ^dic ein Wassertropfen von 0,05 mi ·.·.; ^r ' · Oberfläche der unbehandelten Filmobcrilüchv .■■"■' ''"' ^nit· ^NVi.ⁱⁿ~ rend .S" die Fläche ist, die ein -o'.cru-r ^,_: .-tropfen auf der dmch FunkcnentUuhng beh;,ndei:en FiImoberfläche einnimmt.

Aus Fiel ist ersichtlich, daß. wenn .!ie Funkenlänge 3 cm beträct. der Entl.-rdung-clfekt einen Maximalwert bei "der Entlacltings/eü von etwa 4 sec/cnv- erreicht, obwohl sich hier in Abhängigkeit von der Materialart einige Untochiede ergeben, und daß. selbst wenn die Entladung mehr als 4 see Jin·! dauert, keine Steigerung des EITekts mehr erreicht worden kann,.

Nachstehend wird die zweite Stufe, in der eine saure wäßrige Kollagrnlösung auf die Oberfläche von Formkörpern aus synthetischem Hochpolymeren aufgetragen wird, im einzelnen erläutert. Die Konzentration der sauren wäßrigen Kollagenlösung ist nicht beschränkt, jedoch ist aus praktischer Sicht eine Konzentration von etwa 0,5 bis 3 Gewichtsprozent zu bevorzugen. Die saure wäßrige Kollagenlösung ist sehr viskos, und eine hohe Konzentration ist schwierig zu erzielen. Selbst wenn eine Lösung mit hoher Konzentration bereitet wird, so ist diese schwierig einheitlich auf die Oberfläche der Formkörper aufzutragen. Wenn andererseits die Konzentration zu gering ist, so ist die Kollagenschicht, die durch einmaliges Auftragen und Trocknen erzielt wird, sehr dünn und mit feinen Löchern versehen, so daß wiederholtes Auftragen und Trocknen erforderlich ist. Deshalb sollte die Konzentration der wäßrigen Kollagenlösung etwa 0,05 bis 3°/o betragen, wobei erforderlichenfalls das Auftragen und Trocknen zur Steuerung der Dicke der Kollagenschicht wiederholt wird.

Die saure wäßrige Kollagenlösung wird auf übliche Weise aufgetragen, und wenn die Form des Formkörpers kompliziert ist, wird dieser in die saure wäßrige Kollagenlösung eingetaucht. Wenn außerdem der Formkörper ein Behälter oder ein Rohr ist. bei denen nur die innere Oberfläche mit Kollagen zu beschichten ist, wird die saure wäßrige Kollagenlösung in das Innere dieser Körper eingefüllt und wieder ausgegossen.

Der so behandelte Formkörper wird bei einer Temperatur getrocknet, die unter der Denaturierungstemperatur des Kollagens liegt (die Denaturierungstemperatur von Kollagen in Wasser hängt von der Herkunft des Kollagens ab, liegt jedoch bei etwa 30 bis 37° C), um eine Kollagenschicht auf der Oberfläche des Formkörpers auszubilden. Die Trocknung geschieht vorzugsweise auf natürlichem Wege bei etwa 30" C oder durch Gebläsetrocknung. Der Wassergehalt der auf diese Weise getrockneten Kollagenschicht beträgt gewöhnlich 15 bis 18°,'o.

Schließlich ist die letzte Stufe, bei der der aus synthetischem Hochpolymeren bestehende Formkörper, der mit Kollagen beschichtet ist. mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen zur Festigung der Kollagenschicht bestrahlt wird, im einzelnen zu erläutern.

Ein wesentliches Erfordernis bei der Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen ist, daß die Bestrahlung unter der Bedingung vorgenommen wird, daß der Wassergehalt der Kollagenschichi mehr als 20 Gewichtsprozent beträgt.

Die physikalischen Eigenschaften einer Kollagenschicht, die mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen bestrahlt ist, wurden systematisch untersucht, wobei gefunden wurde, daß, wenn der Wassergehalt der Kollagenschicht bei der Bestrahlung weniger als 20 Gewichtsprozent beträgt, die Zersetzung gegenüber der Vernetzung bevorzugt ist, während bei einem Wassergehalt des Kollagens von mehr als 20 Gewichtsprozent mit steigendem Wassergehalt die Vernetzung fortschreitet, und wenn die Kollagenschicht mit den genannten Strahlen unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 100°/₀ oder in Wasser bestrahlt wird, werden weitgehend keine Zersetzungsprodukte (Zersetzungsproduktc mit niederem Molekulargewicht, die mit Wasser oder einer verdünnten Säure extrahiert werden) gebildet, und es wird eine vernetzte feste Schicht ausgebildet.

Hin Teil der Versuchscrgcbnisse, die mit aus einer sauren wäßrigen Lösung erhaltenem Kollagen erhalten wurden, ist in der Zeichnung dargestellt; in dieser zeigt

F i g. 2 eine Beziehung zwischen einer y-Strahlen-

dosis und der Kollagenmenge, die aus dem Kollagenfilm mit Wasser von 40° C extrahiert wird;

Fig. 3 zeigt eine Beziehung zwischen einer ^-Strahlendosis und dem Quellgrad des Kollagcnfilms in Wasser von 40^c C;

Fig. 4 zeigt eine Beziehung zwischen einer ^-Strahlendosis und der Kollagenmenge, die aus dem Kollagenfilm mit /i/lOO wäßriger HCl-Lösung bei 40'- C extrahiert wird;

Fig. 5 zeigt eine Beziehung zwischen einer

^-Strahlendosis und dem Quellgrad des Kollagenfilms in η/100 wuürigcr HCl-Lösung bei 30 und" bei 4O'^; C.

Die \ ersuche, die zu den Fig. 2 bis 5 führten, wurden in Luft und Stickstoffatmosphäre durch-

gcfüiirt. und Kurve Λ zeigt die Bestrahlung in Wasser (der Wassergehalt des Kollagrnfilms beträgt 80 bis 90ⁿ.s), Kurve B zeigt die Bestrahlung unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 100⁰Zo (der Wassergehalt des Kollagenfilms beträgt 48 bis

52,3¹VoJ, Kurse C zeigt die Bestrahlung unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 75° η ,uer Wassergehalt des Kollagcnfilms beträgt 18.2 bis 19.2 Vn), und Kurve D zeigt die Bestrahlung urler trockner Atmosphäre (der Wassergehalt des"Koila-

genfihns bcirä_;.i 3.2 bis 3,7%). In Fig. 5 zeig; die ausgezogene Linie den Versuch bei 30 C und die ui.^.jrc.henc Linie den Versuch bei 40- C.

*"' ?· - ^:'^Cii^;· tbß. wenn der Wassergehal lcs Koil;;gcniiiii-3 bd der Bestrahlung mit ;-Strrh!en

:,.2 bi_;1 3.7-V₀ beträgt, die Menge an mit W^scr cxiraiücuer Subs'.anz (,Zersetzungsprodukt des KuHagcnsUrm dem Anstieg der Dosis auf 10·"·, IO und 10 Roiucen zunimmt, und bei einer Dosis von ■ <>■ Königen wi'd der Kollagenfilm zu 100-... mit

Wa-'s.:r herausgelöst. Bei einem Kollagenfilm mit cm-.η. W.K.eigehalt \on 18.2 bis 19,2 Gewichispro7cru nimmt die Menge an Substanz, die mit ansteiixntL··'^-^.iahlcndosis mit Wasser extrahieibar ist. clxn,.,,'s _;:l!. Dagegen wird bei einem Kollaacn-

him nut _C;r,,m Wassergehalt von 48 bis 52,3"/erst bei einer Do·,, „„ ₁₀₇ Röntgen Substanz mit Wasser emaniert, ehrend bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 80 bis PO" η selbst bei einer Dosis ^ on 10" Röntgen keine Extraktion mit Wasser

j5 möglich ist.

J'g-3 zeigt, daß. wenn der Kollasenfilm mit /-Manien bestrahlt wird, bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von ' ,2 bis 3,7«/o der""QuelI-graj in Wasser mit ansteigender ^-Strahlendosis zu-ηι.,-,«η, und wenn die ^-Strahlendosis 1(K Röntgen erreicht wird der gesamte Kollaeenfilm wie bei Mg. 2 herausgelöst, und eine Messung des Qucllgrades wird unmöglich. Dies zeigt, daß eine Ver- £^etUng ?^berhauPt nicht stattfindet. Bei einem ^{lm mit ei}"^c- Wassergehalt von 18,2 bis i™o Quellgrad bei einer ^-Strahlendosis

von ι υ Röntgen ab, und dies zeigt Vernetzung an, aoer wenn die ^-Strahlendosis weiter zunimmt,

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nimmt aucli der Quellgrad zu. und dies zeigt, daß fläche mit einer sauren wäßrigen Kollagenlösung

die Zersetzung des Kollagens gegenüber der Ver- beschichtet, die Beschichtung wird getrocknet, die

netzung bevorzugt ist. Auf der anderen Seite sinkt Säure wird neutralisiert, die so behandelte Folie

bei einem Kollagcnfilm mit einem Wassergehalt von wird mit Wasser gewaschen, in Luft getrocknet und

48 bis 52.3% der Quellgrad selbst bei einer 5 unter Veränderung der Dosis unter Stickstoffatmo-

j-Strahlendosis von 10⁷ Röntgen ab, und dies zeigt, sphärc mit einer Feuchte von 100% bei 20 C mit

daß wirkungsvoll vernetzt wird. Ein Kollagenfilm ^-Strahlen bestrahlt.

mit einem Wassergehalt von 80 bis 90% zeigt die Fig. 7 zeigt die Beziehung zwischen der Funkengünstigste Vernetzung. entladungszeit und der Schälfestigkeit einer Kollagen-Die F i g. 4 und 5 veranschaulichen Versuche, die io schicht auf Folien aus verschiedenen synthetischen auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch mit Hochpolymeren, wobei die Ordinate die Schälfestigverdünnter Salzsäure (/i/lOO HCl) an Stelle von keil und die Abszisse die Entladungszeit bei einem Wasser durchgeführt wurden, wobei dieselbe Ten- Tesla-Entladungsgerät mit einer Funkenlänge von denz wie bei den F i g. 2 und 3 zu ersehen ist. 3 cm angibt. F i g. 7 zeigt die Ergebnisse für den Aus dem Vorstehenden wird deutlich, daß die 15 Fall, daß die Oberfläche der Folien aus verschie-Bestrahlung unter einer Atmosphäre mit einer denen synthetischen Hochpolymeren der Entladung Feuchte von mehr als 75% durchgeführt werden bei einer gegebenen Funkenlänge von 3 cm und vermuß, welche zu einem Wassergehalt der Kollagen- änderter Entladungszeit ausgesetzt wird, wonach die schicht von mehr als 20% führt. Bekanntlich ver- der Entladung ausgesetzte Oberfläche mit einer sauändert sich der Wassergehalt von hydrophilen Hoch- 20 ren wäßrigen Kollagenlösung beschichtet, die Bepolymeren, wie Kollagen, in Abhängigkeit von der schichtung getrocknet, die Säure neutralisiert, die Umgebungsfeuchte, und gegenüber der Atmosphäre so behandelte Folie mit Wasser gewaschen, die bestellt sich ein Gleichgewicht ein. Die im Rahmen schichtete Oberfläche in Luft getrocknet und mit der Erfindung durchgeführten Versuche haben ge- einer Dosis von 1,3· 10° Röntgen (im Falle von zeip , daß der Wassergehalt eines Kollagenfilms beim 25 Siliconharz mit 1,0· 10^G Röntgen) mit y-Strahlen Stehenlassen in einer Atmosphäre mit einer Feuchte unter Stickstoffatmosphäre mit einer Feuchte von von 75% sich auf 18,2 bis i9,2% einstellt, wobei 100% bei 20^: C bestrahlt wird,
mit zunehmender Feuchte auch der Wassergehalt des Die in F i g. 6 und 7 angegebene Schälfestigkeit Kollagenfilms ansteigt. wurde wie folgt bestimmt: Bei einer Schälbelastung Nachfolgend wird die Dosis an radioaktiven 30 von weniger als 300 g/cm wurde ein Klebeband mit Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strah- einer Klebefestigkeit von mehr als 300 g/cm auf die len im einzelnen erläutert. Bei radioaktiven Strahlen Kollagenschicht der Folie aus synthetischem Hoch- und Kathodenstrahlen ist ein Bereich von 1 bis polymeren aufgeklebt und das Band belastet. Dann 5 · 10^e Röntgen zu bevorzugen, wie in den F i g. 2 wurde die Belastung, bei der die Kollagenschicht von bis 5 gezeigt ist. Wenn die Dosis diesen Bereich 35 der Folie abgezogen wird, ermittelt,
überschreitet, nimmt die Kollagenzersetzung zu, und Bei einer Schälbelastung von mehr als 300 g/cm wenn die Dosis diesen Bereich nicht erreicht, nimmt wurde die mit Kollagen beschichtete Folie mit die Kollagenvernetzung ab. Bei ultravioletten Strah- Siliconkleber auf eine Glasplatte geklebt und die len kann eine gebräuchliche Ultraviolettlichtlampe Belastung ermittelt, bei der die Folie von der Kollaverwendet werden, wobei die Dosis durch die Watt- 40 genschicht abgezogen wird.

zahl der verwendeten Lampe und den Bestrahlungs- Wie die F i g. 6 und 7 zeigen, ist die Haftung der abstand zu dem zu bestrahlenden Material bestimmt Kollagenschicht auf Folienmaterial, das erfindungswird. Im allgemeinen ist es angebracht, mit einer gemäß behandelt worden ist. im Falle von PoIy-Ultraviolettlichtlampe von 4 Watt bei einem Abstand äthylen und Siliconharz sehr hoch, während PoIyvon 10 cm 1,5 Stunden lang zu bestrahlen. Außer- 45 äthylenterephthalat und Polytetrafluoräthylen eine dem isi es erforderlich, den Bestrahlungsabstand und Schälfestigkeit von etwa 50 bis 100 g/cm aufweisen, die Zeit in Abhängigkeit von der Wattzahl der Wenn jedoch diese polymeren, mit Kollagen be-Ultraviolettlichtlampe einzustellen. schichteten Folien lange Zeit in Wasser oder physio-Die Durchführung der vorstehend beschriebenen logische Kochsalzlösung getaucht werden, wird das ersten, zweiten und dritten Stufe ermöglicht es, syn- 50 Kollagen weder gelöst noch abgeschält, und die thetische Hochpolymere zu erhalten, die fest mit praktische Wirkung ist völlig ausreichend.
Kollagen beschichtet sind und die in Form von Wenn ein aus Polyäthylenterephthalatfasern hermedizinischen Erzeugnissen im menschlichen Körper gestelltes künstliches Blutgefäß erfindungsgemäß mit angewendet werden können. kollagen beschichtet wird, dringt das Kollagen in Nachstehend wird die Schälfestigkeit einer Kolla- 55 die Faserzwischenräume ein und beschichtet die genschicht auf Formkörpern aus verschiedenen syn- Fasern, und folglich ist die Gefahr des Abschälens thetischen Hochpolymeren, die der vorstehend be- geringer als bei der Beschichtung von Folienmaterial, schriebenen ersten, zweiten und dritten Stufe unter- Wie vorstehend erwähnt, wird bei dem Verfahren zogen sind, im einzelnen behandelt. der Erfindung eine verdünnte Säure, wie Salzsäure. Fig. 6 zeigt die Beziehung zwischen der Bestrah- 60 Essigsäure u. dgl., in der sauren wäßrigen Kollagenlungsdosis und der Schälfestigkeit einer Kollagen- lösung verwendet, so daß die aufgetragene Kollagen-Schicht auf Folien aus verschiedenen synthetischen schicht eine Säure enthält. Deshalb ist es wünschens-Hochpolymeren, wobei die Ordinate die Schälfestig- wert, die Säure zu neutralisieren und das gebildete keit und die Abszisse die -/-Strahlendosis angibt. Salz aus der Kollagenschicht zu enfernen. Die Neu-Hierzu wird die Oberfläche von Folien einer so!- 65 tralisation. und Entfernung des Salzes können enichen Entladungsbehandlung ausgesetzt, daß die weder vor oder nach der dritten Stufe durchgeführt Funkenlänge 3 cm und die Funkenentladungszeit werden, jedoch kann durch die Bestrahlung mit 3 sec/cm² beträgt, dann wird die so behandelte Ober- radioaktiven Strahlen in der dritten Stufe eine Sterili-

sierung hervorgerufen werden, so daß es vorteilhaft ist, vor der dritten Stufe zu neutralisieren und das Salz zu entfernen, weil das erhaltene Produkt in direktem Kontakt mit dem menschlichen Körper angewendet wird.

Das Verfahren der Erfindung wird nachfolgend im einzelnen erläutert. V/ie vorstehend beschrieben, besteht es aus einer ersten, zweiten und dritten Stufe, wobei durch jede Stufe

IO

1. die Haftung des Kollagens auf der Oberfläche der Formkörper aus synthetischen Hochpolymeren erhöht wird,

2. die Festigkeit infolge der Vernetzung des Kollagens ansteigt,

3. die Verträglichkeit gegenüber dem menschlichen Körper zunimmt und

4. eine Sterilisierungswirkung erreicht wird.

Deshalb haben die im menschlichen Körper angewendeten medizinischen Erzeugnisse, die aus mit Kollagen beschichteten synthetischen Hochpolymeren bestehen, eine starke Haftung zwischen der Kollagenschicht und der Oberfläche des Materials aus synthetischen Hochpolymeren und Verträglichkeit gegenüber dem menschlichen Körper, sie sind beständig gegen Blutgerinnung und haben Affinität gegenüber dem menschlichen Küipei Und können unmittelbar nach der Herstellung ohne weitere Sterilisierung eingesetzt werden. Außerdem umfaßt das Verfahren der Erfindung technisch einfache Stufen, und seine praktische Durchführung ist effektiv und wirtschaftlich.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen, bedeuten jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches. Alle angegebenen Prozente sind Gewichtsprozente.

Beispiel 1

Die Oberfläche einer Siliconharzfolie wurde mit Aceton und dann mit heißem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Oberfläche wurde einer Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm in Luft mittels eines Funkenentladungsgenerators (Zuführungsspannung [Wechselstrom] 100 V, Hingangsstromstärke 0,1 bis 8,0 A, Frequenz 50 bis 100 Kc, Funkenlänge 1 bis 5 cm) ausgesetzt. Während der Entladung wurde das Ende des Funkens ständig verschoben, um die gesamte Oberfläche so einheitlich wie möglich der Entladung auszusetzen, und die Entladungszeit betrug 3 sec/cm². Darauf war die Foiienoberfläche leicht benetzbar.

Fine 0.5°/₀ige saure wäßrige Kollagenlösung Oi/400 HCl) wurde auf die Oberfläche der so behandelten Folie aufgebracht, und die Folie wurde in Luft bei 30" C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Folie etwa 1 Stunde lang in eine I%>ige wäßrige Ammoniumhydroxidlösung getaucht, um die Kollagenschicht zu neutralisieren, wonach zur Entfernung des gebildeten Salzes dreimal in kaltes Wasser getaucht und erneut in Luft bei 30° C getrocknet wurde.

Die Folie wurde mit /-Strahlen in einer Dosis von 1,0 · 10⁸ Röntgen bei 20° C und einer Feuchte von 100°/o und Stickstoffatmosphäre bestrahlt.

Die Oberfläche der erhaltenen SiHconharzfoHe war in einer Dicke von etwa 6 μ fest mit Kollagen beschichtet. Die Kollagenschicht löste sich bei einem Schällest mit einem Klebeband nicht ab. Selbst nach lOtägigem Eintauchen der Folie in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 2

Nachdem die inneren und äußeren Oberflächen eines Siliconharzrohres auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt worden waren, wurde ein metallischer Leiter in das Rohr eingeführt, und eine Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm wurde von der äußeren Oberfläche des Rohres her in Luft mittels des im Beispiel 1 vewendeten Funkenentladungsrohres an das Rohr angelegt. Als das Funkenende während der Entladung nur entlang der Längsrichtung des Rohres verschoben wurde, wurden die inneren und äußeren Oberflächen des Rohres der Entladung ausgesetzt. Die Entladungszeit betrug 6 sec/cm². Danach waren sowohl die innere als auch die äußere Oberfläche des Rohres leicht benetzbar.

Das Rohr wurde vollständig in eine 0,5°/oige saure wäßrige Kollagenlösung (zi/400 HCl) getaucht, es wurde zur Entfernung von Luftblasen aus dem Rohrinneren entlüftet, aus der Lösung herausgenommen und in Luft bei 30° C getrocknet. Da das Rohr aufgehängt getrocknet wurde, tropfte die auf das Rohr aufgebrachte Kollagenlösung während des Trocknens herab. Das Ruhr wurde erneut in dieselbe Koiiagenlösung getaucht, herausgenommen und bei 30" C getrocknet.

Das Rohr wurde dann auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit j'-Strahlen bestrahlt.

Die Oberflächen des erhaltenen Siliconharzrohres waren fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 6 μ beschichtet. Die Kollagenschichten ließen sich beim Schältest mit einem Klebeband nicht abziehen. Selbst nach lOtägigem Eintauchen des Rohres in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 3

Nachdem eine Oberfläche einer Siliconharzfolie mit Äthanol und dann mit heißem Wasser gewaschen worden war, wurde die Folie in Luft getrocknet. Die Oberfläche wurde in Luft einer Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 3 cm mittels des im Beispiel 1 verwendeten Funkenentladungsgenerators ausgesetzt. Die Entladungszeit betrug 4 sec/cm². Danach war die Folienoberfläche leicht benetzbar

Eine l%>ige wäßrige saure Kollagenlösung (0,05 °( CH₃COOH) wurde auf die so behandelte Oberfläche aufgebracht, und die Folie wurde in Luft bei 30 C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Folie 1 Stunde lang in einem Ammoniakgasstrom zurr Neutralisieren der Kollagenschicht stehengelassen dann zur Entfernung des Salzes 24 Stunden in destilliertes Wasser getaucht und bei 30° C getrocknet.

Danach wurde die Folie mit Kathodenstrahler von 1,5 MeV und 100 μΑ in einer Dosis vor 1,2 · 10⁶ Röntgen unter einer Atmosphäre von 90° 1 Feuchte mittels eines elektrostatischen Van-de-Graaf Beschleunigers bestrahlt

Die Oberfläche der erhaltenen Siliconharzfolh war fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 101 beschichtet. Die Koilagenschicht wurde beim Schäl test mit einem Klebeband nicht abgezogen. Scgai nach lOtägigem Eintauchen der Folie in Wassei wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst

Beispiel 4

Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß an Stelle von Kathodenstrahlen ultraviolette Strahlen eingesetzt wurden.

Das geschah in der Weise, daß eine Siliconharzfolie in Luft bei 30° C und bei 100¹Vo Feuchte bei einem Abstand von 10 cm 1,5 Stunden lang mit einer 4-Watt-Ultraviolettlichtsterilisationslampe mit einer Spektrumhauptspitze bei 2537 A bestrahlt wurde.

Die Oberfläche der erhaltenen Siliconharzfolie war fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 10 μ beschichtet. Die Kollagenschicht löste sich beim Schältest mit einem Klebeband nicht ab. Selbst nach lOtägigem Eintauchen der Folie in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 5

Ein gebräuchliches künstliches Blutgefäß aus Polyäthylen und ein solches aus Polypropylen wurden in der Weise behandelt, daß, nachdem die inneren und äußeren Oberflächen der künstlichen Blutgefäße mit Aceton und dann mit heißem Wasser gewaschen worden waren, in Luft getrocknet wurde. In die Gefäße wurde ein metallischer Leiter eingeführt und von der äußeren Oberfläche der Gefäße her in Luft mit dem im Beispiel i beschiiebenen Funkenentladungsgenerator eine Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm angelegt. Als das Funkenende nur entlang der Längsrichtung der Gefäße während der Entladung verschoben wurde, wurden die inneren und äußeren Oberflächen der Gefäße der Funkenentladung ausgesetzt. Die Entladungszeit betrug 6 sec/cm². Danach waren die inneren und äußeren Oberflächen der Blutgefäße leicht benetzbar.

Danach wurden die behandelten Blutgefäße vollständig in eine O,l°/oige saure wäßrige Kollagenlösung (/j/400 HCl) getaucht, vollständig entlüftet, aus der Lösung herausgenommen und in Luft bei 30" C getrocknet. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt.

Die Gefäße wurden in Luft unter 100% Feuchte mit --Strahlen in einer Dosis von 5-10° Röntgen bestrahlt.

Jedes der erhaltenen Blutgefäße war fest mit Kollagen in einer durchschnittlichen Dicke von 2 μ beschichtet. Sogar nach 7tägigem Eintauchen der Gefäße in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 6

Nachdem die innere Oberfläche eines gebräuchlichen Blutbehälters aus Polyäthylen auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise gereinigt worden war, wurde die innere Oberfläche des Behälters in Luft mit Hilfe des im Beispiel 1 verwendeten Funkenentladungsgenerators einer Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm ausgesetzt. Während der Entladung wurde das Funkenende in dem Behälter ständig verschoben, um die ge^ramte innere Oberfläche des Behälters so einheitlich wie möglich der Funkenentladung auszusetzen. Die Entladungszeit betrug 5 see cm-. Danach war die innere Oberfläche des Blutbehälters leicht benetzbar.

In den so behandelten Behälter wurde eine 0,5° oige saure wäßrige Kollagenlösung (;i/400 HCl) eingefüllt. Nachdem die Lösung aus dem Behälter ausgegossen worden war, wurde er bei 30^c C gebläsegetrocknet, wonach zum Neutralisieren der Kollagenschicht eine l°'oige wäßrige NH₄OH-Lösung in den Behälter gegeben wurde. Nach einer Stunde wurde die NH₄OH-Lösung ausgegossen, wonach das Behällerinnere zur Entfernung des Salzes mit destilliertem Wasser gewaschen und der Behälter erneut getrocknet wurde.

Der Behälter wurde bei 2O⁰C unter 100°/<> Feuchte in Stickstoffatmosphäre mit y-Strahlen in einer Dosis von 1,0 · 10° Röntgen bestrahlt.

Die innere Oberfläche des erhaltenen Blutbehälters war in einer durchschnittlichen Dicke von 6 11 mit Kollagen beschichtet. Sogar nach lOtägigem Eintauchen des Behälters in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 7

Nachdem ein künstliches Blutgefäß aus Po!yäthylenterephthalatfasern gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war. wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit dem im Beispiel 1 verwendeten Funkenentladungsgenerator eine Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 3 cm an das Gefäß angelegt. Danach war das künstliche Blutgefäß leicht benetzbar.

Das so behandelte künstliche Blutgefäß wurde vollständig in eine 0.2°Oige saure wäßrige Kollagenlösung (/!/400 HCl) getaucht, b> i vermindertem Druck entlüftet, um das Kollagen vollständig zwischen die Fasern eindringen zu lassen, aus der Lösung herausgenommen und bei 30° C gebläsegetrocknet. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt.

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise ·. urde das Gefäß dann mit --Strahlen bestrahlt.

Selbst nach lOtägigem Eintauchen des erhaltenen künstlichen Blutgefäßes in Wasser ließ sich die aufgetragene Kollagenschicht nicht ablösen.

Beispiel 8

Eine Polytetrafluoräthylenfolie wurde auf die irr Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt, um die Folie mit einer Kollagenschicht in einer Dicke vor etwa 10 μ zu beschichten.

Der Schältest mit einem Klebeband ergab, da£ die erhaltene Folie eine Schälfestigkeit von 50 g/cn hatte. Jedoch ließ sich selbst nach lOtägigem Ein tauchen der Folie in Wasser die Kollagenschich nicht abziehen.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Implantats

in Form eines mit Kollagen beschichteten Formkörpers aus Polyäthylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen oder Siliconharz, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche eines Formkörpers vor der Beschichtung einer gleichmäßigen Funkenentladung ausgesetzt wird, daß die so behandelte Oberfläche mit einer sauren wäßrigen Kollagenlösung beschichtet und dann zur Ausbildung einer Kcliagenschicht bei einer unter der Denaturieruiu'stemperauir des Kollagen* liegenden I cmperatur l.trocknet wird und daß der mit kollagen beschichtete Formkörper mit radioaktiven Strahlen. Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen unter einer Atmosphäre mit einer solchen Feuchte bestrahlt wird, daß der Wassergehalt der Kollag^nschicht mehr als 20 Gewichtsprozent beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß die durch das Produkt aus Funkenlänge und F.ntladungszeit bestimmte FunkeneniladiMv: 9 bis 12 cm -see cm- beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die > ndioauiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ükr.i\ ioletten Strahlen unter Wasser einwirken.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis an radioaktiven Strahlen. Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen 1 bis 5 · 10« Röntgen beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die Säure der sauren wäßrigen Kollagenlösung neutralisiert und das gebildete Salz durch Auswaschen mit Wasser entfernt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5. dadurch gekennzeichnet, daß Neutralisierung und SaIzenifernunu vor der Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen vorgenommen werden.

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