DE69125481T2

DE69125481T2 - Bioverträgliche verschleissfeste beschichtete substrate

Info

Publication number: DE69125481T2
Application number: DE69125481T
Authority: DE
Inventors: You-Ling Fan; Lawrence Marlin
Original assignee: Union Carbide Chemicals and Plastics Technology LLC
Current assignee: Union Carbide Chemicals and Plastics Technology LLC
Priority date: 1990-12-28
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1997-07-17
Anticipated expiration: 2011-12-28
Also published as: AU638883B2; US5295978A; CA2077072A1; WO1992011877A1; DK0517890T3; JP2741107B2; ATE150978T1; DE69125481D1; EP0517890B1; EP0517890A1; JPH05505125A; AU9161491A

Description

Diese Erfindung betrifft die Beschichtung verschiedener Substrate mit Poly(carbonsäuren) und anschließend Poly(ethylenoxid) und/oder Poly(N-vinylpyrrolidon). Die Überzüge sind biokompatibel, abriebbeständig und hydrophil. Die beschichteten Substrate der Erfindung können mit besonderem Vorteil auf den Gebieten der medizinischen Vorrichtungen, Körperpflege und Gesundheitsfürsorge verwendet werden.
Bei vielen Anwendungen, wie über lange Zeit eingeführten Kathetern, Nadeln und anderen medizinischen Vorrichtungen, ist es wünschenswert, ein Objekt, das in den Körper eingeführt werden soll, mit einem biokompatiblen hydrophilen Überzug zu versehen. Der Überzug muß auch fest auf dem Substrat aufgebracht sein, so daß der Überzug eine gute Abriebbeständigkeit zeigt.
Unter den vielen bekannten hydrophilen Überzügen ist die Biokompatibilität von Poly(Nvinyllactamen), Poly(carbonsäuren) und Poly(alkylenoxiden), wie Poly(ethylenoxid) ("PEO"), im Stand der Technik wohlbekannt. Alle diese Polymere sind in einer Vielfalt von Anwendungen verwendet worden, wo eine Biokompatibilität erforderlich ist. Beispielsweise ist die Biokompatibilität eines wohlbekannten Poly(N-vinyllactams), Poly(N-vinylpyrrolidon) ("PVP"), in dem Aufsatz von S.C. Johnson, "Acetylene Derived Polymers", Cosmetics and Toiletries Band 99, S. 71-84 (Juni 1984) erwähnt. Poly(ethylenoxid) ist entweder in Form eines Homopolymers oder eines Copolymers in breitem Umfang für medizinische Anwendungen, bei denen eine ausgezeichnete Biokompatibilität mit Tieren und Menschen erforderlich ist, untersucht und verwendet worden. Die Biokompatibilität von Poly(ethylenoxid) mit Blut ist untersucht und in mehreren Journalen mitgeteilt worden; siehe z.B. den Aufsatz von George, J.J., "Direct Assessment of Platelet Adhesion to Glass", Blood, Band 40, Seite 862 (1972).
Verschiedene Verfahren sind zum Anhaften von Poly(carbonsäuren)-, PVP- oder PEO- Beschichtungen an Substraten offenbart worden. Beispielsweise offenbart die US-A-4,589,870 ein Verfahren zur Auftragung von PVP auf einem Substrat in einem Lösungsmittelgemisch. Der Überzug macht das Substrat hydrophil.
Ein anderes derartiges Verfahren ist in der US-A-4,642,267 beschrieben, die eine hydrophile Polymermischung bereitstellt. Die Mischung ist aus einem thermoplastischen Polyurethan ohne reaktive Isocyanat-Gruppen und einem hydrophilen Poly(N-vinyllactam), wie beispielsweise PVP, zusammengesetzt. Die Mischung kann auch zusätzliche polymere Komponenten, die Homopolymere oder Copolymere von Monomeren wie Vinylchlorid, Acrylsäure und Vinylalkohol enthalten.
Ein weiteres Verfahren zur Beschichtung einer Polymeroberfläche mit einem hydrophilen Überzug ist in der US-A-4,666,437 offenbart. Das Verfahren umfaßt das Auftragen einer Lösung einer Verbindung, die mindestens zwei unumgesetzte Isocyanatgruppen pro Molekül umfaßt, auf der Polymeroberfläche und das Verdampfen des Lösungsmittels. Danach wird eine Lösung von PVP auf der behandelte Oberfläche aufgebracht, und der Überzug wird gehärtet.
Die PCT-Anmeldung WO 89/09246 offenbart Strukturen, die mit vernetzten hydrophilen Polymeren beschichtet sind. Die Struktur wird zuerst mit einer Lesung des hydrophilen Polymers, wie PVP, beschichtet, und dann wird die Struktur getrocknet. Der Überzug wird dann unter Verwendung eines thermisch aktivierten oder Ultraviolettlicht-aktivierten freien Radikal-Initiators oder alternativ durch Bestrahlen der beschichteten Oberfläche vernetzt. Die Offenbarung bemerkt auf Seite 6, Zeilen 22-24, "daß [ein] hydrophiles Polymer, das in Anwesenheit von Wasser vernetzt wird, eine klebrige Oberfläche anstelle einer Oberfläche mit einem niedrigen Reibungskoeffizienten produzieren kann".
Die EP-A-106004 beschreibt ein Verfahren zur Bildung eines hydrophilen Uberzugs auf einem Substrat, wobei das Verfahren das Auftragen eines hydrophilen Copolymers umfaßt, das in der Lage ist, chemisch mit einem Polyisocyanat-Kupplungsmittel zu reagieren, das vorher auf der Oberfläche des Substrats aufgetragen worden ist.
Die US-A-4729914 lehrt, daß ein Gegenstand mit einem niedrigen Reibungskoeffizienten im nassen Zustand hergestellt werden kann, indem man einen anhaftenden Isocyanat-Überzug auf einem Substrat aufbringt, gefolgt von einem zweiten Überzug aus PVP, das mit einer kleineren Menge an ethylenischem Monomer mit aktiven Wasserstoffen copolymerisiert worden ist, und Härten des so beschichteten Substrats.
Die EP-A-379156 richtet sich auf ein Verfahren zur Bedeckung von mindestens einem Teil eines Substrats mit einem hydrophilen Überzug mit guter Abriebbeständigkeit, das sich von dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wie nachstehend angegeben, wesentlich unterscheidet, indem der Schritt (3) desselben ausgelassen ist.
Die EP-A-93094 beschreibt ein Verfahren für die Beschichtung einer Polymeroberfläche mit einer hydrophilen Beschichtung mit niedriger Reibung in nassem Zustand. Das Verfahren umfaßt im wesentlichen die Auftragung eines Polycyanats und anschließend die Auftragung eines PEO auf der Oberfläche und das anschließende Härten bei erhöhten Temperaturen.
Trotz der Lehren der obigen Druckschriften besteht ein Bedarf, einen abriebbeständige biokompatible Überzug auf Substraten bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung stellt abriebbeständige, hydrophile, biokompatible Polymerbeschichtete Substrate bereit, die vorteilhafterweise auf den Gebieten der medizinischen Vorrichtungen, Körperpflege und Gesundheitsfürsorge verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung beschichteter Substrate bereit.
Das Verfahren zur Herstellung der beschichteten Substrate umfaßt die Schritte von:
(1) Inkontaktbringen des Substrats mit einer Polyisocyanat-Verbindung, die in einem inerten Lösungsmittel enthalten ist, um ein zumindest teilweise beschichtetes Substrat bereitzustellen;
(2) Inkontaktbringen des mindestens teilweise beschichteten Substrats mit einer Poly(carbonsäure), wobei die Poly(carbonsäure) in einem inerten Lösungsmittel enthalten ist, um ein mehrfach beschichtetes Substrat bereitzustellen;
(3) Inkontaktbringen des mehrfach beschichteten Substrats mit einem inerten Lösungsmittel, das mindestestens eine polymere Verbindung enthält, die aus einem Poly(N-vinylpyrrolidon) und einem Poly(ethylenoxid) ausgewählt ist;
(4) Härten des mehrfach beschichteten Substrats mittels ionisierender Strahlung oder Wärme oder beiden.
Früher sind Poly(alkylenoxide), Poly(carbonsäuren) und Poly(N-vinyllactame) mit hohem Molekulargewicht schwierig an der Oberfläche von vielen Materialien zu binden gewesen, um einen beschichteten Gegenstand mit hoher Abriebbeständigkeit bereitzustellen. Dieser Mangel wird durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung durch Aufbringen von biokompatiblen Polymeren auf dem Isocyanat-Vorüberzug und Härten des Überzugs durch Trocknen oder Bestrahlung oder beides überwunden. Wenn die Überzüge durch Trocknen gehärtet werden, wird Poly(carbonsäure) mit dem Isocyanat umgesetzt und ebenfalls mit PEO oder PVP oder beiden komplexiert. Der resultierende biokompatible polymere Komplex wird fest an das Substrat gebunden und ist abriebbeständig.
Das Härten des Polymers durch Bestrahlung hat einen vemetzten Polymerüberzug zur Folge. Der vernetzte Überzug, der durch die Bestrahlung der Polymere bereitgestellt wird, ist sehr abriebbeständig. Die Verwendung von ionisierender Strahlung, um den Überzug zu härten, ist die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die Vernetzung eines hydrophilen Polymers kann zu einem Verlust der Oberflächenglätte aufgrund des Verlustes der Mobilität der Makromoleküle auf der Oberfläche führen. Jedoch bilden durch Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung die begrenzten Oberflächen- Makromoleküle nicht nur ein vernetztes Netzwerk, das die Abriebbeständigkeit des Überzugs verbessert, sondern können gleichzeitig, abhängig von der Bestrahlungsdosis, auch eine glatte Oberfläche bereitstellen. Dementsprechend kann eine medizinische Vorrichtung, wie ein Katheter, das gemäß dem Verfahren dieser Erfindung beschichtet ist, eine biokompatible Oberfläche über lange Zeitspannen beibehalten.
Das Auftragen der Polyisocyanat-Lösung und der Poly(carbonsäure)-, PEO- und PVP- Lösungen kann durch eine Vielfalt von Methoden bewirkt werden, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Tauchen, Besprühen, elektrische Abscheidung, Anstreichen und dgl. einschließen. Die Tauchbeschichtung des Substrats in den jeweiligen Lösungen ist das bevorzugte Verfahren. Es sollte verstanden werden, daß die obigen Lösungen auch entsprechende Dispersionen und Emulsionen des Polyisocyanats und der Polymere einschließen.
Eine große Vielfalt von Polyisocyanaten kann bei der Herstellung der Überzüge der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und diese umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Toluol-2,4-diisocyanat, Toluol-2,6-diisocyanat, kommerzielle Mischungen von Toluol-2,4- und 2,6-diisocyanaten, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, Cyclohexylen-1,4-diisocyanat, m-Phenylendiisocyanat, 3,3'-Diphenyl-4-biphenylendiisocyanat, 4,4'-Biphenyldiisocyanat, 1,6-Hexamethylendiisocyanat, 1,5-Naphthalindiisocyanat, Cumol-2,3-diisocyanat, 2,4-Diisocyanatodiphenylether, mit Isocyanat als Endgruppen versehene Vorpolymere und Addukte, mit Isocyanat als Endgruppen versehene polyfunktionelle aromatische Addukte, mit Isocyanat als Endgruppen versehene polyfünktionelle aliphatische Addukte und Zweikomponenten-Systeme, wie beispielsweise mit Endgruppen versehene aliphatische Polyesterpolyole und deren Mischungen mit verschiedenen wie oben beschriebenen Polyisocyanaten.
Erläuternd für mit Isocyanat als Endgruppen versehene Addukte sind die Reaktionsprodukte von Toluol-2,4-diisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, Polymethylenpolyphenylisocyanat oder 1,5-Naphthalindiisocyanat mit 1,2-Polypropylenglykol, Polytetramethylenetherglykol, 1,4- Butandiol, 1,3-Butandiol, Poly(1,4-oxybutylen)glykol, Caprolacton, Adipinsäureestern, Phthalsäureanhydrid, Ethylenglykol, Diethylenglykol und dgl.
Geeignete Lösungsmittel zum Auftragen des Polyisocyanat-Überzugs auf dem Substrat im ersten Schritt des Verfahrens dieser Erfindung umfassen: Methylethylketon, Ethylacetat, Ethyllactat, Chloroform, Trichlorethylen, Dichlormethan, Hexan, Heptan, Toluol und deren Mischungen, welche unter den Beschichtungsbedingungen nicht mit Isocyanat reagieren. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Toluol und Methylethylketon.
Alternativ können die Polyisocyanate entweder in einer Lösungsmittel-/Nicht-Lösungsmittel-Mischung dispergiert werden, um eine Dispersion zu bilden, oder emulgiert werden, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu bilden. Wenn eine Emulsion verwendet wird, müssen die reaktiven Isocyanat-Gruppen durch geeignete chemische Gruppen, die dem Fachmann bekannt sind, geschützt werden.
Erläuternde Poly(ethylenoxid)-Polymere, die für den Zweck dieser Erfindung geeignet sind, werden durch die folgende Formel dargestellt:
worin: R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff, Alkylgruppen oder Alkyl-substituierte Arylgruppen sind; R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei R³ vorzugsweise Methyl ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 20.000 ist; und m eine ganze Zahl von ungefähr 2500 bis ungefähr 180.000 ist, vorausgesetzt, daß die Werte von n und m so sind, daß das Polyethylenoxid wasserlöslich oder zumindest in Wasser quellbar ist.
Beispiele für Poly(ethylenoxide) mit hohem Molekulargewicht, die zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, umfassen die wasserlöslichen POLYOX -Harze, wie POLYOX WSR N-80, WSR N-750, WSR N-3000, WSR N-60K, WSR-301 und Coag. grade, erhältlich von Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc., Danbury, CT.
Die Poly(N-vinylpyrrolidone), die für den Zweck dieser Erfindung geeignet sind, weisen ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 100.000 und ungefähr 3.000.000 auf. Solche Polymere werden leicht durch Lösungspolymerisation von N-Vinylpyrrolidon in Anwesenheit eines geeigneten freien Radikal-Initiators hergestellt. Beispiele für PVP mit hohem Molekulargewicht umfassen Plasdone K-90 und PVP K-60, beide von der GAF Corporation erhältlich.
Eine andere Klasse von Polymeren, die in dieser Erfindung verwendet wird, sind die Poly(carbonsäuren). Sie sind entweder in ihrer freien Säureform oder ihrer teilweise neutralisierten Säureform verwendbar. Bevorzugte Poly(carbonsäuren) sind diejenigen, die durch die folgende Formel eingeschlossen werden, die sowohl die freie Säure-Form als auch die teilweise neutralisierte Form einschließt:
in der:
n = 0-0,95 Molenbruch an neutralisierten sauren Einheiten;
m = 0,05-1,0 Molenbruch an sauren Einheiten, mit der Maßgabe, daß n+m = 1;
X&sub1;,X&sub2;,X&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geeignete einwertige organische Gruppe sind, wie beispielsweise Nieder(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen oder Cycloalkyl- oder Arylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, und worin die Gruppen X derart sind, daß das Polymer wasserlöslich ist;
Y entweder eine Einfachbindung oder irgendein geeigneter zweiwertiger organischer Rest ist, wie eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß er nicht die Wasserlöslichkeit des Polymers nachteilig beeinflußt;
Z entweder ein Metallion, wie irgendeines der Alkalimetall-Kationen, oder ein geeignetes Ammoniumion ist; und
p eine sehr große Zahl ist, so daß das Polymer ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 200.000 und ungefähr 5.000.000 aufweist.
Obwohl alle Poly(carbonsäuren)-Homopolymere in variierenden Maßen nützlich sind, sind die Polymere mit hohem Molekulargewicht wünschenswerter für die Verwendung in dieser Erfindung. Die nützlicheren sind diejenigen, die Molekulargewichte innerhalb des Bereichs von ungefähr 200.000 bis ungefähr 5.000.000 aufweisen. Besonders nützlich sind die Poly(carbonsäu re)-Polymere mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1.000.000 bis ungefähr 3.000.000.
Repräsentative Carbonsäure-haltige Homopolymer schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Poly(isocrotonsäure) und dgl. ein. Die Poly(carbonsäure) dieser Erfindung kann entweder als Lösung oder als kolloidale Dispersion im Beschichtungsmedium vorliegen. Das bevorzugte Poly(carbonsäure)-Polymer ist eine Poly(acrylsäure) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200.000 bis ungefähr 5.000.000. Besonders bevorzugte Poly(carbonsäuren) sind diejenigen mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1.000.000 bis ungefähr 3.000.000.
Ebenfalls zur Verwendung in dieser Erfindung geeignete sind Poly(carbonsäure)-Polymere, die Comonomer-Einheiten enthalten. Derartige Polymere werden durch Copolymerisation einer olefinischen Säure, wie Acrylsäure, mit einem oder mehreren ethylenisch ungesattigten Monomeren hergestellt, um Copolymere zu erzeugen, die Carbonsäure-Einheiten enthalten. Beispiele für derartige Copolymere schließen Carboset und Surlyn , erhältlich von B.F. Goodrich Chemical Co. bzw. E.I. Dupont de Nemours and Company, Inc., ein. Copolymere, die wasserunlösliche Einheiten sowie Carbonsäure-Einheiten enthalten, können mit den Homopolymeren gemischt werden, falls gewünscht, solange sie biokompatibel sind.
Um eine Kristallkeim-freie Poly(carbonsäure)-Lösung herzustellen, einem Lösungsmittel ist es vorteilhaft, eine geringe Menge an Tensid zuzusetzen, bevor dieses mit dem Polymer gemischt wird. Jedes lösliche Tensid oder eine Mischung von Tensiden in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid und Acetonitril, können verwendet werden. Die bevorzugten Tenside sind lösliche, nicht-ionische Tenside, wie Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensäuren, Polyoxyethylenalkohole, fluorierte Alkylester, fiuorierte Alkoxylate und deren Mischungen.
Aufgrund des hohen Molekulargewichts der Poly(carbonsäure)-Polymere, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, können deren Lösungsviskositäten zu hoch sein, um für einige Beschichtungsverfahren geeignet zu sein. Es ist in diesen Fällen vorteilhaft, die Polymerlösung durch Mischen mit einem oder mehreren Nicht-Lösungsmitteln in eine kolloidale Dispersion zu überführen. Beispiele für derartige Nicht-Lösungsmittel sind tertiäre Alkohole, Ketone, aliphatische Ether und aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe. Die bevorzugten Nicht-Lösungsmittel sind Aceton, Methylethylketon (MEK) und tertiärer Butylalkohol.
Alternativ kann die Poly(carbonsäure) zu einer Wasser-in-Öl-Emulsion emulgiert werden. Ein Beispiel für die Bildung einer derartigen Wasser-in-Öl-Emulsion ist in der US-A-4,618,647 beschrieben.
Falls gewünscht, kann man andere sauerstoffhaltige Polymerverbindungen in Kombination mit dem PVP, der Poly(carbonsäure) und dem PEO verwenden, solange derartige andere Verbindungen biokompatibel sind. Derärtige Verbindungen schließen nicht-ionische, amphotere, anionische oder kationische Polymere, wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, quaternisierte Hydroxyethylcellulose, Polyvinylalkohol, Maleinsäureanhydrid-Vinylether-Copolymere, Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Dextran, Gelatine, Hydroxypropylcelluose, Hydroxyethylcarboxymethylcellulose, Propylenglykolalginat, Chitosan und Derivate, Hyaluronsäure und deren Salze und dgl. ein.
Andere Additive können in den Überzügen verwendet werden, wie Stabilisatoren, Tenside, Antioxidantien, antimikrobische Mittel, Färbemittel, biologische Komponenten und dgl. Beispielsweise kann es bei Kathetern, die in die Blutgefäße eingeführt werden, wünschenswert sein, in dem Überzug ein antithrombogenes Mittel, wie Heparin, enthalten zu haben, um während des chirurgischen Verfahrens eine Blutgerinnsel-Bildung zu vermeiden. Das antithrombogene Mittel kann entweder als Additiv oder als chemisch gebundene Einheit des Endüberzugs verwendet werden.
Antimikrobische Mittel, die entweder als Additiv oder als chemisch gebundene Einheit des Überzugs verwendet werden können, schließen Silbernitrat, Chlorhexidingluconat oder Chlorhexidinacetat ein. Ähnlich können in der US-A-4,946,870 beschriebene pharmazeutische oder therapeutische Mittel ebenfalls vorteilhaft in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
In der Praxis wurde gefunden, daß ausgezeichnete Haftungs- und Abriebbeständigkeitseigenschaften erhalten werden, wenn die Gesamtdicke des Isocyanat-Überzugs und des Decküberzugs, die gemäß den Lehren dieser Erfindung auf die Substrate aufgebracht werden, im sub-µm- Bereich bis unterhalb von 100 µm, vorzugsweise unterhalb von 10 µm, liegt.
Die Konzentration des Isocyanats kann variieren, abhängig von den speziell verwendeten Komponenten, deren Löslichkeit sowie anderen Überlegungen. Im allgemeinen beträgt die Polyisocyanat-Konzentration in dem anfänglichen Uberzug mindestens ungefähr 0,01 Gew.-%. Es wird bevorzugt, das Polyisocyanat in einem Lösungsmittel in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis ungefähr 20 Gew.-% und bevorzugter von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gew.-% zu verwenden.
In der Praxis werden die Poly(carbonsäure)-, PEO- und PVP-Überzüge gewöhnlich in einer Dicke von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 µm und bevorzugter von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 µm aufgebracht. Das Lösungsmittelsystem zur Auftragung der Überzüge ist eines, das die Haltbarkeit des Endüberzugs nicht nachteilig beeinflußt, und es kann sowohl organische als auch wäßrige Systeme einschließen. Erläuternde Verbindungen, die als Lösungsmittel für den Endüberzug verwendet werden können, schließen Wasser und/oder organische Lösungsmittel, wie Methylenchiond, 1,1-Dichlorethan, 2,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2- Tetrachlorethan, Toluol, Benzol, Chloroform, Cyclohexan, Pyridin, Aceton, Nitromethan und dgl. ein.
Im allgemeinen sind die polymeren Verbindungen, die die Poly(carbonsäure), das PVP und/oder das PEO umfassen, in einem Lösungsmittel in einer Konzentration von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gew.-% und bevorzugter von ungefähr 0,1 bis ungefähr 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, enthalten.
Die Trocknungstemperaturen und -zeiten sind nicht notwendigerweise kritisch. Es wurde gefunden, daß das beschichtete Substrat bei Temperaturen von ungefähr 20 bis ungefähr 150ºC und bevorzugter von ungefähr 50 bis ungefähr 95ºC getrocknet werden kann. Die Trocknungszeiträume können im Bereich von ein paar Sekunden bis 24 Stunden oder mehr liegen.
Obwohl nicht erforderlich, können die Überzüge vor dem Aufbringen der anschließenden Beschichtung oder vor der Einwirkung der Strahlungsquelle getrocknet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Substrat nach der anfänglichen Isocyanat-Beschichtung, und nachdem die darauffolgenden Schichten aufgetragen wurden, im Ofen getrocknet, bevor das Substrat bestrahlt wird.
Die geeigneten Quellen von ionisierender Strahlung, die für die Bestrahlung der beschichteten Substrate verwendet werden, schließen gamma-Strahlen, α-Teilchen, ß-Teilchen, Kobalt-60 und einen Elektronenstrahl ein. Die bevorzugte Ionisierungs-Strahlungsquelle ist ein Elektronenstrahl, der von einem Van-De-Graff-Generator erzeugt wird.
Die Bestrahlungsdosis, die für den Zweck dieser Erfindung geeignet ist, kann über einen breiten Bereich variieren, abhängig von der beabsichtigten Endverwendungs-Anwendung des beschichteten Substrats. Am niedrigen Ende wird eine Dosierung benötigt, um den Überzug in eine gelartige Konsistenz zu überführen. Am hohen Ende muß die Dosierung so gesteuert werden, daß der Überzug nicht spröde oder abgebaut wird. Ein haltbarer und glatter Überzug kann durch dazwischenliegende Strahlungsdosen erreicht werden. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich zwischen ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 mrad.
Wasser kann während der Bestrahlung anwesend sein. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Substrat in Anwesenheit von Wasser bestrahlt. Wasser kann dem Überzug entweder vor oder während der Bestrahlung durch irgendein bequemes Verfahren wie Tauchen, Besprühen oder Aufstreichen einverleibt werden. Während ein breiter Bereich an Wassergehalt in dem Überzug verwendet werden kann, ist es wünschenswert, daß ausreichend Wasser in dem Überzug aufrechterhalten wird, so daß beim Bestrahlen eine gelartige Konsistenz erreicht wird. Es wurde überraschenderweise entdeckt, daß, wenn das Substrat entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser bestrahlt wird, die Oberfläche vorteilhaft für die Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen verwendet werden kann. Die Lehre des Standes der Technik offenbart, daß die Bestrahlung in Anwesenheit von Wasser klebrige, unerwünschte Oberflächen bereitstellt.
Demgemäß kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen verwendet werden, bei denen ein schlüpfriges Äußeres und/oder Inneres notwendig oder wünschenswert sind, um eine Verletzung von Geweben zu minimieren und die Manipulation der Vorrichtungen während chirurgischer Verfahren zu unterstützen.
Erläuternde medizinische Vorrichtungen, die durch das Verfahren der Erfindung beschichtet werden können, sind Katheter, Nadeln, Führungsdrähte, prophylaktische Vorrichtungen, Rohrleitungen, Zufuhrsysteme, Filter, Umhüllungen und anderes Zubehör, das in der medizinischen Diagnostik, Drainage, Dilatation, Okklusion, Onkologie, Ophthalmologie, Orthopädie, wiederherstellenden Chirurgie, Anästhesie, Dermatologie, Zahnkunde, ENT, in Gefäßöffnungs- Infusionsvorrichtungen, der Phlebotomie, dem Gefäßzugang für die kritische Versorgung und dgl. verwendet wird.
Da der Überzug eine biokompatible Oberfläche bereitstellt, ist es möglich, ein Substrat, das selbst nicht biokompatibel ist, vollständig zu beschichten und demgemäß die wünschenswerten Merkmale des Substratmaterials, die andernfalls nicht biokompatibel sein könnten, zu verwenden. Beispielsweise war die Herstellung von Prothesevorrichtungen, Kathetern, Führungsdrähten und dgl., die im medizinischen Bereich verwendet werden, in großem Maß auf Materialien beschränkt, von denen bekannt ist, daß sie inert sind und den Körper nicht beeinträchtigen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung macht Materialien, die nicht biokompatibel sind, zur Verwendung in medizinischen Vorrichtungen und anderen verwandten Anwendungen geeignet, da das Körpergewebe mit einem biokompatiblen Überzug in Kontakt ist.
Demgemäß können Substrate wie Polyacrylate, Nylon, Polypropylen, Siliconkautschuke, thermoplastische Kautschuke (wie Butadien-Styrol-Copolymere), Polyester (wie Dacron , rostfreier Stahl, Kobalt-Chrom-Legierungen, Platin, Polyethylen, pyrolytische Kohlenstoffscheiben oder -bälle, segmentierte Polyurethane, Aluminiumoxid, Polysulfon und dgl. als Substrate verwendet werden.
Die folgenden Beispiele werden für den Zweck der Erläuterung der Erfindung gegeben und sollen die Ansprüche nicht ungebührlich beschränken. Alle Teile und Prozentsätze sind auf Gewicht bezogen, falls nicht anders angegeben.
Polvisocyanat-Lösung A: Diese Polyisocyanat-Lösung wurde hergestellt, indem man zwei Reaktionsaddukte mit Toluol mischte.
Das erste Addukt wurde hergestellt, indem man 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und ein Polyetherpolyol mischte, um ein Addukt herzustellen, das 23,5 Gew.-% aktives Isocyanat, ein Äquivalentgewicht von 182 und eine Viskosität von 770 mPa.s (Centipoise) bei 25ºC aufwies. Das zweite Addukt wurde hergestellt, indem man Dicyclohexylmethan-4,4-diisocyanat und ein Polyetherpolyol umsetzte, um ein Addukt herzustellen, das 12,1 Gew.-% aktives Isocyanat mit einer Viskosität von 500-1500 mPa.s (Centipoise) bei 25ºC (gemessen als 60%-ige Lösung in Toluol) enthielt.
Die Polyisocyanat-Lösung A wurde hergestellt, indem man 0,9 Teile des ersten Addukts mit 1,2 Teilen des zweiten Addukts und 98,08 Gew.-Teilen Toluol mischte.
Polyisocyanat-Lösung B: Diese Polyisocyanat-Lösung wurde hergestellt, indem man 83,2 Teile Methylethylketon, 15 Teile Mineralöl und 1,8 Teile Polyisocyanat mischte. Das verwendete Polyisocyanat war ein mit aromatischen Isocyanat-Endgruppen versehenes Vorpolymer, durchschnittles NCO-Äquivalentgewicht 182. Die resultierende klare Flüssigkeit enthielt 0,42 Gew.-% Isocyanatgruppen.
Polvisocyanat-Lösung C: Diese Polyisocyanat-Lösung wurde hergestellt, indem man 98,2 Teile Methylethylketon und 1,8 Teile des bei der Herstellung der Polyisocyanat-Lösung B verwendeten Polyisocyanats mischte. Die Lösung enthielt 0,42 Gew.-% Isocyanat-Gruppen.
PEO-Lösung A in Wasser: Eine 2%-ige PEO-Lösung in Wasser wurde hergestellt, indem man sanft 10 g POLYOX Coagulant grade (Molekulargewicht 5.000.000) in 490 g destilliertes Wasser bei Raumtemperatur einmischte. Die fertiggestellte Lösung besaß eine Brookfield-Viskosität von 5630 mPa.s (cps) (Modell LVT, 30 U/min bei 25ºC).
PEO-Lösung B in Wasser: Eine 3%-ige PEO-Lösung in Wasser wurde hergestellt, indem man sanft 15 g POLYOX Coagulant grade in 485 g destilliertes Wasser bei Raumtemperatur einmischte. Die fertiggestellte Lösung besaß eine Brookfield-Viskosität von 12.600 mPa.s (cps) (Modell LVT, 30 U/min bei 25ºC).
PEO-Lösung C in Dichlormethan: Eine 1,5%-ige PEO-Lösung in Dichlormethan wurde hergestellt, indem man sanft 7,5 g POLYOX Coagulant grade in 492,5 g Dichlormethan einmischte. Die fertiggestellte Lösung war klar und wies eine Brookfield-Viskosität unterhalb von 100 mPa.s (cps) auf (Modell LVT, 50 U/min bei 25ºC).
Polv(acrylsäure)-Dispersion: Diese Dispersion ist eine Dispersion von Poly(acrylsäure) mit hohem Molekulargewicht, die im Handel von Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc., Danbury, CT., als POLYSLIP T-503M erhältlich ist.

BEISPIEL 1

Ein 8-French-Katheter wurde auf 30 cm (12 Inch) Länge geschnitten, mit Freon abgewischt und 5 Minuten an der Luft getrocknet. Das Katheter wurde dann 30 Sekunden in die Polyisocyanat- Lösung A getaucht und 1 Minute an der Luft getrocknet, gefolgt von 30-minütigem Trocknen in einem Umluftofen bei 50ºC. Danach wurde das Katheter eine Sekunde in die Poly(acrylsäure)- Dispersion (d.h., POLYSLIP T-503M) getaucht, und man ließ es 1 Minute an der Luft trocknen, bevor es in einem Umluftofen 60 Minuten bei 50ºC getrocknet wurde. Das Katheter wurde dann 1 Sekunde in die PEO-Lösung A getaucht, und man ließ es 1 Minute an der Luft trocknen und dann 10½ Stunden in einem Umluftofen bei 50ºC trocknen. Das getrocknete Katheter wurde 10 Sekunden in ein Bad mit destilliertem Wasser getaucht, in einen Polyethylenbeutel eingeschweißt und unter einer Elektronenstrahl-Quelle mit 1,5 mrad bestrahlt. Das Katheter war glatt, nichtklebrig und wurde leicht aus dem Polyethylenbeutel entfernt.

VERGLEICHSBEISPIEL A

Ein 8-French-Katheter wurde auf 30 cm (12 Inch) Länge geschnitten, mit Freon abgewischt und 5 Minuten an der Luft getrocknet. Das Katheter wurde dann 1 Sekunde in eine PEO- Lösung A getaucht, 1 Minute an der Luft getrocknet und dann in einem Umluftofen 10½ Stunden getrocknet. Das getrocknete Katheter wurde 10 Sekunden in ein Bad mit destilliertem Wasser getaucht, in einen Polyethylenbeutel eingeschweißt und unter einer Elektronenstrahl-Quelle mit 1,5 mrad bestrahlt. Der Überzug des Katheters war glatt, aber klebrig, und haftete lose an dem Katheter.

BEISPIEL 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das mit Wasser gequollene, beschichtete Katheter mit 2,5 anstelle von 1,5 mrad bestrahlt wurde. Das Katheter war glatt, nicht-klebrig und wurde leicht aus dem Polyethylenbeutel entfernt.

VERGLEICHSBEISPIEL B

Das Vergleichsbeispiel A wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das mit Wasser gequollene, beschichtete Katheter mit 2,5 anstelle von 1,5 mrad bestrahlt wurde. Das Katheter war glatt, aber der Überzug wies eine sich am Rande befindende Haftung an dem Katheter auf.

VERGLEICHSBEISPIEL C

Das Vergleichsbeispiel A wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das mit PEO beschichtete Katheter nicht bestrahlt wurde. Der Uberzug war glatt, aber etwas klebrig, als er feucht war, und haftete lose.

BEISPIEL 3

Die Hydrophilie, Glätte und Abriebbeständigkeit der in Beispiel 1 und den Vergleichsbeispielen A und C hergestellten beschichteten Katheter wurden gemessen und verglichen. Die hydrophile Glätte wurde unter Verwendung einer Neigungsplattform-Testvorrichtung, wie in der EP-A-166998 beschrieben, gemessen. Die Ergebnisse sind als Reibungskoeffizienten ausgedrückt, die gleich dem tan θ der gemessenen Winkel sind. Je kleiner der Winkel ist, desto kleiner ist der Reibungskoeffizient und desto besser ist die Glätte. Die Abriebbeständigkeit des Überzugs wurde durch Abreiben des nassen Katheters durch ein kugelförmiges Loch gemessen, welches in eine Gummimembran eingestanzt worden war. Das Katheter wird zehnmal durch das Lech abgerieben. (Der Durchmesser des Lochs ist etwas geringer als der Außendurchmesser des unbeschichteten Katheters). Der Reibungskoeffizient der abgeriebenen Probe wurden gemessen; die Resultate sind nachstehend aufgeführt.
Der nasse Überzug, der während des Abriebs vom Katheter entfernt wurde, wurde gesammelt und gewogen; die Ergebnisse sind in der letzten Spalte von Tabelle I aufgeführt. Man fand, daß der in diesem Beispiel gesammelte nasse Überzug mehr als 90 Gew.-% Wasser enthielt.
Das Vergleichsbeispiel C demonstriert die schlechte Beschichtungsqualität und einen Mangel an Abriebbeständigkeit eines PEO-Überzugs, der direkt aus der PEO-Lösung A aufgetragen worden war. Obwohl das Vergleichsbeispiel A etwas Nutzen der Bestrahlung der PEO- Beschichtung in der Anwesenheit von Wasser erläutert, war die Abriebbeständigkeit immer noch nicht zufriedenstellend. TABELLE I
* Pro ein 30 cm(12 Inch)-Katheter, das 1,0 g Trockengewicht wog.
Die obigen Ergebnisse demonstrieren wiederum den Vorteil der vorliegenden Erfindung. Der in Beispiel 1 hergestellte Überzug zeigt eine verbesserte Abriebbeständigkeit und ein hohes Maß an Glätte. Die Überzüge der Vergleichsbeispiele A und C zeigen eine schlechte Abriebbeständigkeit.
VERGLEICHSBEISPIEL D
Das Vergleichsbeispiel A wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die PEO-Lösung B anstelle der PEO-Lösung A eingesetzt wurde. Der fertiggestellte Uberzug war glatt, zeigte aber einen Mangel an Abriebbeständigkeit (siehe die nachstehende Tabelle III).

VERGLEICHSBEISPIEL E

Das Vergleichsbeispiel E wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß eine höhere Strahlungsdosis verwendet wurde (2,5 mrad). Der fertiggestellte Überzug war glatt, zeigte aber eine nicht zufriedenstellende Abriebbeständigkeit.

BEISPIELE 4-6

Diese Beispiele erläutern die Leistungseigenschaften von Überzügen, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt worden sind, außer daß verschiedene Konzentrationen der Poly(acrylsäure)-Dispersion ("PAA") und verschiedene Strahlungsdosen verwendet wurden. Die speziellen Konzentrationen an PAA und die verwendeten Strahlungsdosen sowie die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. TABELLE II
In allen Fällen zeigten die Überzüge eine Kombination von guter Abriebbeständigkeit und hoher Glätte.

VERGLEICHSBEISPIEL F

Die folgenden Beispiele vergleichen die Leistungseigenschaften von bestrahlten PEO- Überzügen, die ohne einen anfänglichen Polyisocyanat-Überzug auf dem Substrat auf Substraten aufgetragen wurden. Das Vergleichsbeispiel F war unter Befolgen des Verfahrens von Vergleichsbeispiel A durchgeführt worden, außer daß eine höhere Strahlungsdosis verwendet wurde. TABELLE III
In allen Fällen zeigten die Überzüge eine schlechte Abriebbeständigkeit und eine schlechte Glätte.

VERGLEICHSBEISPIELE G, BEISPIEL 7

Die im Vergleichsbeispiel G und im Beispiel 7 verwendeten Katheter wurden mit der PEO-Losung C unter Verwendung der andernfalls im wesentlichen gleichen Verfahren wie derjenigen beschichtet, die im Vergleichsbeispiel A bzw. Beispiel 1 beschrieben wurden. Die Leistungseigenschaften der fertiggestellten Überzüge sind in Tabelle IV zusammengefaßt. TABELLE IV
Diese Ergebnisse demonstrieren die verbesserte Leistung von erläuternden Überzügen, die sowohl einen Isocyanat-Überzug als auch einen PEO-Überzug vor der Bestrahlung vereinigen. Ohne den Isocyanat-Überzug (Vergleichsbeispiel G) werden sowohl die vom Katheter entfernte Menge an Überzug als auch der Reibungskoeffizient durch den Abrieb stark gesteigert.

BEISPIEL 8

Vier Gruppen von C-Flex-Kathetern (Concept Polymer) wurden mit einer 1%-igen Poly(ethylenoxid)(Union Carbide POLYOX WSR N-750)-Lösung entweder in Methylenchlorid oder in Wasser beschichtet.
In allen Versuchen wurde die Oberfläche der Katheter zuerst präpariert, indem man das Katheter mit einem Freon -haltigen Tuch abwischte und 5 Minuten an der Luft trocknete.
In allen Vergleichsversuchen A und B wurde die PEO-Lösung direkt auf dem Katheter aufgebracht und 60 Minuten in einem Umluftofen bei 60ºC getrocknet. Im Vergleichsversuch C wurde die Polyisocyanat-Lösung C auf dem Katheter aufgebracht und vor der Auftragung der PEO-Lösung 30 Minuten in einem Ofen bei 60ºC getrocknet. In Versuch D wurde das Katheter in die Polyisocyanat-Lösung B getaucht und 30 Minuten in einem Umluftofen bei 60ºC getrocknet. Das Katheter wurde als nächstes in die Poly(acrylsäure)-Dispersion getaucht und 60 Minuten in einem Umluftofen bei 60ºC erwärmt. Das Katheter wurde dann 10 Sekunden in die PEO- Lösung getaucht und 30 Minuten in einem Ofen bei 60ºC getrocknet.
Der Reibungskoeffizient der Katheter wurde vor und nach dem nachstehend beschriebenen Abriebtest gemessen.
Ein beschichtetes Katheter wird mit einem Stück nassen Seidenpapier (Kimwipes, Kimberly Clark) gerieben, das auf ungefähr 5 x 5 cm (2 x 2") Größe gefaltet und um den Umfang des Katheters herum gewickelt war. Fingerdruck wird auf die nasse Umwickelung gegen die Katheteroberfläche aufgebracht, und die Umwicklung wird in Längsrichtung von einem Ende zum anderen gezogen. Nachdem zehn Reibungen gemacht worden sind, wurde ein Paar abgeriebene Katheter gemäß des oben beschriebenen Verfahrens wiederum auf den Reibungskoeffizienten getestet. Die Haftung des nassen Überzugs wird durch das Ausmaß an Veränderung im Reibungskoeffizienten nach dem Abriebtest beurteilt.
Die Reibungskoeffizienten für die beschichteten Katheter des Beispiels 8 sind in Tabelle V aufgeführt. TABELLE V
(*) = Vergleich
Die in den Vergleichsversuchen A und B behandelten Katheter wiesen vor und nach dem Abriebtest einen hohen Reibungskoeffizienten auf. Dies demonstriert, daß sich wenig oder kein Poly(ethylenoxid) an die Oberfläche der Katheter gebunden hatte. Das in Vergleichsversuch C behandelte Katheter wies anfänglich einen niedrigeren Reibungskoeffizienten auf, aber der Reibungskoeffizienz stieg nach dem Abriebtest. Dieser Verlust an Glätte zeigt einen Mangel an Haftung des Poly(ethylenoxids) an der Oberfläche. Im Versuch D war der Reibungskoeffizienz gering und blieb vor und nach dem Abriebtest gleich, was demonstrierte, daß das PEO sicher an das Katheter gebunden war.

BEISPIEL 9

Jeweilige C-Flex-Katheter wurden mit einer 2%-igen Poly(vinylpyrrolidon)(SIGNA PVP- 360)-Lösung beschichtet. Das PVP war entweder in Methylenchlorid oder in Wasser gelöst.
Vier Katheter wurden unter Verwendung der gleichen Verfahren beschichtet, die in Beispiel 8 beschrieben wurden. In den Vergleichsversuchen A und B wurden die jeweiligen PVP Lösungen direkt auf dem Katheter aufgetragen. Im Vergleichsversuch C wurde die PVP-Beschichtung aufgebracht, nachdem die Polyisocyanat-Lösung C auf dem Katheter aufgetragen worden war. Im Versuch D wurden die Polyisocyanat-Lösung B und die Poly(acrylsäure)-Dispersion vor dem Auftragen der PVP-Lösung auf dem Katheter aufgetragen.
Der Reibungskoeffizient der Katheter wurde vor und nach Abrieb gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI aufgeführt. TABELLE VI
(*) = Vergleich
Die in den Vergleichsbeispielen A, B und C behandelten Katheter wiesen vor und nach dem Abriebtest einen hohen Reibungskoeffizienten auf. Dies zeigt, daß wenig oder kein PVP an der Oberfläche des Katheters gebunden war. Im Versuch D war der Reibungskoeffizient des Katheters vor dem Abriebtest signifikant niedriger als derjenige der anderen getesteten Katheter.
Dieses Ergebnis demonstriert, daß PVP an dem Katheter gebunden war. Die geringe Zunahme im Reibungskoeffizient nach dem Abriebtest zeigt, daß das PVP fest an dem Katheter gebunden ist.

Claims

1. Verfahren zur Bildung eines hydrophilen polymeren Überzugs auf einem Substrat, um eine biokompatible Oberfläche mit Abriebbeständigkeit bereitzustellen, umfassend:

(1) Kontaktieren des Substrats mit einer in einem inerten Lösungsmittel enthaltenen Polyisocyanat-Verbindung, um ein zumindest teilweise beschichtetes Substrat bereitzustellen;

(2) Kontaktieren des zumindest teilweise beschichteten Substrats mit einer Polycarbonsäure, wobei die Polycarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel enthalten ist, um ein mehrfach beschichtetes Substrat bereitzustellen;

(3) Kontaktieren des mehrfach beschichteten Substrats mit einem inerten Lösungsmittel, das mindestens eine aus einem Poly(N-vinylpyrrolidon) und einem Poly(ethylenoxid) ausgewählte polymere Verbindung enthält;

(4) Härtung des mehrfach beschichteten Substrats mit Hilfe von ionisierender Strahlung oder Wärme oder beiden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem die Polycarbonsäure Polyacrylsäure ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem die resultierenden Überzüge zusätzlich ein oder mehrere aus Stabilisatoren, Tensiden, Antioxidationsmitteln, antimikrobiellen Mitteln, antithrombogenen Mitteln und Färbemitteln ausgewählte Additive umfassen.

4. Beschichtetes Substrat, das mindestens einen Teil davon durch das Verfahren nach Anspruch 1 beschichtet aufweist.

5. Beschichtetes Substrat nach Anspruch 4, bei dem es sich um eine medizinische Vorrichtung handelt.

6. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der es sich um einen Katheter oder einen Führungsdraht handelt.