DE60001728T2 - Infektionsresistente polymere, ihre herstellung und verwendungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft infektionsresistente Polymere, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendungen. Die Erfindung betrifft insbesondere eine Familie von Polymermaterialien, die eine an die Polymerkette anhängende, infektionsresistente Biguanidverbindung aufweisen, die Verwendung derartiger Polymermaterialien für Produktionsartikel und insbesondere für medizinische Vorrichtungen, und die Herstellung der Materialien als Polymerharze, aus denen Artikel hergestellt werden können, als Lösungen und Emulsionen, die zum Beschichten vorgefertigter Artikel verwendet werden können und in situ auf der Oberfläche von vorgefertigten Polymerartikeln aufgetragen werden können.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Medizinische Geräte, beispielsweise medizinische Vorrichtungen wie Kontaktlinsen, Katheter für den vaskulären Zugang (sowohl arteriös als auch venös), abdominale Hohlraumkanülen, Drainagebeutel und Verbindungsstücke der verschiedensten Arten müssen infektionsresistent sein. Die erwünschte Eigenschaft solcher medizinischer Geräte liegt in der Beherrschung von Infektionen, die während der Anwendung der Geräte auftreten, wenn sie in Kontakt mit Körpergewebe oder -flüssigkeit sind. Der Ausdruck medizinische Vorrichtung, wie er hier benutzt wird, soll den gesamten Bereich von Vorrichtungen für den engen Kontakt mit dem menschlichen oder sonstigem Säugetierkörper oder mit den entsprechenden Körperflüssigkeiten als Inplantate, Prothesen, Zwischenflächengeräten, chirurgischen Ausrüstungen und dergleichen umfassen.
  • Die Herstellung von medizinischen Geräten erfolgt gewöhnlich durch Giess- und Extrusionstechniken aus Polymermaterialien, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyurethane, Silicone, Polyvinylchlorid usw. umfassen.
  • Es gibt viele bekannte Bemühungen, das Infektionsproblem bei medizinischen Geräten zu beseitigen. Diese waren weitgehend darauf gerichtet, das infektionsresistente Material an dem polymeren Gerät anzubringen.
  • Das US Patent Nr. 3,695,921 beschreibt eine Schicht eines hydrophilen Polymers an einem Katheter, das ein Antibiotikum absorbieren kann. Es werden aus thermoplastischem Polyurethan bestehende medizinische Vorrichtungen beschrieben, die an ihrer Oberfläche ein antimikrobielles Mittel enthalten.
  • Das US Patent Nr. 4,581,028 beschreibt infektionsresistente Vaskulärimplantate mit darin eingearbeiteten antimikrobiellen Mitteln, wie Silbersulfatdiazin und Piperizillin.
  • Das US Patent Nr. 4,479,795 beschreibt medizinische Geräte aus permeablen Polymeren, die ein freisetzbares, antimikrobielles Mittel enthalten, das an die Oberfläche diffundieren kann, um eine Barriere zu bilden.
  • Wie in einer japanischen Patentanmeldung Nr. 60/36064 beschrieben, wird Chlorhexidin an der Oberfläche von Polyurethan- oder Siliconkathetern durch Eintauchen in eine wässrige Lösung von Chlorhexidin adsorbiert und dann durch Eintauchen in eine Lösung einer Säure in eine wasserunlösliche Form umgewandelt.
  • Die japanische Patentanmeldung Nr. 59/228,856 beschreibt einen elastomeren Katheter, der ein wasserunlösliches Biguanid oder Salz als eine dünne Beschichtung auf der Oberfläche besitzt.
  • Die PCT-Anmeldung Nr. WO 86/02561 beschreibt ein thermoplastisches Polymer, das bis zu 1 % Chlorhexidin enthält, das in oder auf der Oberfläche angeordnet ist.
  • Die GB-A-2085454 beschreibt antimikrobielle Polymere zur Verwendung als biomedizinische Materialien etwa bei der Herstellung von Kontaktlinsen. Es werden Monomere zubereitet, die einen antimikrobiellen Substituenten enthalten, und eine kleine Menge dieser Monomere wird bei der Polymerbildung verwendet. Das antimikrobielle Mittel, das in das Polymer eingearbeitet ist, ist beispielsweise Chlorhexidindiacetat.
  • Die UK Patentanmeldung Nr. 2,084,466A beschreibt ein Verfahren, um Polypropylengeräte mit einer Chlorhexidinbase biozidal zu machen, und es ist vorgeschlagen, dass das Gerät aus anderen Kunststoffen hergestellt werden kann.
  • Solomon et al. beschreiben in dem US Patent Nr. 4,713,402 die Bindung eines quarternären Salzes an der Oberfläche eines polymeren Gerätes und das Anbinden eines Antibiotikums an das Salz.
  • In dem US Patent Nr. 4,678,660 ist ein Polyurethanartikel beschrieben, der an der Oberfläche eine Schicht einer Polyurethanlegierung hat, die aus einem dispergierten Komplex eines quarternären Salzes mit einem Antibiotikum besteht.
  • Solomon et al. beschreiben in dem US Patent Nr. 5,451,424 ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Gerätes aus einer homogenen Schmelze aus einem Polymer und Chlorhexidin und welches in der Masse verteiltes Chlorhexidin aufweist.
  • Das US Patent Nr. 4,891,423 beschreibt lineare Polyoxyalkylendiaminbiguanide und diskutiert andere bekannte Biguanide und ihre Verwendung in festen oder flüssigen, bakteriziden und fungiziden Zusammensetzungen, die ophtalmologische Salzlösungen enthalten.
  • Das US Patent Nr. 5,142,010 beschreibt die Vinylcopolymerisation von bestimmten polymerisierbaren, unsymmetrischen Biguanidverbindungen.
  • Das US Patent Nr. 5,817,325 beschreibt quervernetzte Biguanidpolymere mit u. a. Isocyanaten oder Epoxiden, um eine immobile, unlösliche, nicht auslaugbare Oberflächenmatrix zu bilden, die die Fähigkeit hat, abgelagerte biozide Silbersalze in das Innere eines Mikroorganismus abzugeben. Die Polymere sind nützlich zur Beschichtung von Kontaktlinsenbehältern und anderen Artikeln. Die biozide Aktion beruht auf den Silbersalzen und nicht auf den stark quervernetzten Biguaniden.
  • Obwohl die Verfahren zur Herstellung von infektionsresistenten medizinischen Geräten einige der Probleme ansprechen, sind sie dennoch nicht ausreichend effektiv. Ein Hauptmangel besteht darin, dass das infektionsresistente Material, wenn es an das oder in das Gerät an- bzw. eingelagert ist, seine Fähigkeit verliert, das Bakterienwachstum zu verhindern oder zu reduzieren.
  • Ein weiterer dazu beitragender Faktor liegt darin, dass die Massenverteilung des infektionsresistenten Materials nicht stabil ist und in bestimmten Fällen in der Lage ist, aus dem Gerät in das Körpergewebe oder die Körperflüssigkeit zu dringen und schädliche Effekte zu bewirken.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß werden neue chemisch modifizierte, infektionsresistente Materialien durch die chemische Modifizierung von infektionsresistenten Biguanidverbindungen hergestellt, um Polymere zu erzeugen, die in die Masse anderer Polymere eingemischt werden können, die als Beschichtungen verwendet oder an der Oberfläche eines medizinischen Gerätes chemisch gebunden werden sollen.
  • Eine medizinische Vorrichtung kann erfindungsgemäß hergestellt werden, beschichtet oder oberflächenbehandelt werden, um in situ die neuen Polymere zu bilden, die infektionsresistente Eigenschaften haben.
  • In dieser Beschreibung umfassen Bezugnahmen auf infektionsresistente Materialien (IRMs) Antibiotika, antibakterielle Mittel, antivirale Mittel, antimikrobielle Mittel und dergleichen. Infektionsresistenz wird Mitteln erteilt, die in der Lage zur Verhinderung der Vermehrung oder zur Hemmung oder zumindest zur wesentlichen Verlangsamung des Wachstums von dafür empfindlichen Klassen von Mikroorganismen sind. Mikroorganismen umfassen, ohne aber notwendigerweise darauf beschränkt zu sein, Bakterien, Viren, Pilze, Hefen, Algen und andere Lebensformen. IRMs umfassen, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Antibiotika, antibakterielle Mittel, antivirale Mittel und antimikrobielle Mittel.
  • Biguanide sind stark basische Verbindungen, die die Biguanidgruppe -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH- enthalten und sich als solche mit einer starken antimikrobiellen Aktivität erwiesen haben. Zwei für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Biguanide sind Polyhexanid und Chlorhexidin, die im Handel erhältlich sind. Beide enthalten die Biguanidgruppe angrenzend an eine Hexamethylenkette. Ihre jeweiligen Strukturen lassen sich wie folgt darstellen:
  • Figure 00040001
  • Polyhexanid und Chlorhexidin haben ein breites Spektrum antibakterieller Aktivität, und in relativ geringen Konzentrationen ist die antibaktierielle Wirkung bakteriostatisch; in höherer Konzentration wird die Wirkung schnell bakterizid. Das im Handel erhältliche wasserlösliche Salz von Chlorhexidin ist gewöhnlich das Digluconat.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden die infektionsresistenten Biguanide chemisch modifiziert, um neue chemisch modifizierte, infektionsresistente Materialien zu ergeben.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird das chemisch modifizierte, infektionsresistente Material auf medizinische Vorrichtungen aufgetragen, um diese resistent gegenüber biologischem Wachstum zu machen, das Infektion induziert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung bewirkt die Anwendung des chemisch modifizierten, infektionsresistenten Materials bei einer medizinischen Vorrichtung ein stabiles, nicht auslaugbares, infektionsresistentes Material.
  • Ohne zu wünschen, an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die antimikrobielle Aktivität von Biguanidverbindungen herrührt von dem stark basischen Charakter ihrer Biguanidgruppen, die saure Additionssalze mit einer kationischen Ladung bilden, die nicht über die fünf benachbarten sekundären Amino-Stickstoff-Atome lokalisiert ist. Dieses ermöglicht es dem Biguanid, sehr schnell von einer negativ geladenen Bakterienzelle angezogen zu werden. Danach tritt das Biguanid mit der zytoplasmischen Membran in Wechselwirkung, wodurch die Ionengleichgewichte umgekippt und schließlich die Membran aufgerissen wird und ein irreversibler Schaden auf die Zelleninhalte ausgeübt wird.
  • Die vorliegende Erfindung benutzt die Amino-Stickstoff-Atome der Biguanidgruppe, um diese antimikrobiellen Verbindungen an einem polymeren Substrat als angehängte Spezies zu verankern, ohne ihre antimikrobiellen Eigenschaften zu beeinträchtigen, obwohl die normale Säure-Additionssalzform dieser Verbindungen mit ihrer Derivatisierung an diesen Aminopositionen interferiert. Die Polymerprodukte der Erfindung unterscheiden sich damit sowohl von linearen polymeren Biguaniden als auch von stark quervernetzten Biguanidpolymeren.
  • Erfindungsgemäß ist ein Polymermaterial mit einer an die Polymerkette anhängenden, infektionsresistenten Biguanidverbindung vorgesehen, die daran chemisch mittels einigen, aber nicht allen Amino-Stickstoff-Atomen, und insbesondere den sekundären Amino-Stickstoff-Atomen der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen der infektionsresistenten Biguanidverbindung angebunden ist. Die anhängenden Biguanidverbindungen sind gewöhnlich mittels der sekundären Amino-Stickstoff-Atome angebunden, die einige der >C=NH Imino-Stickstoff-Atome enthalten können, und die einige der C-NH-C sekundären Amino-Stickstoff-Atome enthalten können. Es ist jedoch ein bestimmter Bindungsanteil durch die primären Amingruppen an jedem Ende der Biguanide, wie etwa Polyhexanid, ebenfalls möglich.
  • Es ist auch eine medizinische Vorrichtung vorgesehen, enthaltend ein Polymermaterial mit einer anhängenden, infektionsresistenten Biguanidverbindung, die an dem Polymer che misch mittels einigen, aber nicht allen Amino-Stickstoff-Atomen des Biguanids, und insbesondere den sekundären Amino-Stickstoff-Atomen der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen der infektionsresistenten Biguanidverbindung angebunden ist. Eine solche medizinische Vorrichtung kann gebildet sein aus oder beschichtet sein mit dem Polymermaterial, das die infektionsresistente Biguanidverbindung enthält, oder die medizinische Vorrichtung kann zuerst gebildet sein aus oder beschichtet sein mit dem Polymermaterial, welches danach chemisch gebunden wird an einige, aber nicht alle Stickstoffatome der infektionsresistenten Biguanidverbindung, oder die medizinische Vorrichtung kann zuerst gebildet sein aus dem oder beschichtet werden mit Polymermaterial, das danach chemisch gebunden wird an den Rückstand einer nicht-polymeren Verbindung, die angebunden worden ist an einige, jedoch nicht alle Stickstoffatome der infektionsresistenten Biguanidverbindung.
  • Anders ausgedrückt kann das Biguanid als eine anhängende Gruppe in ein Polymer eingearbeitet werden, das dann geformt wird zu einem oder aufgetragen wird auf einen Artikel, oder das Biguanid kann chemisch vernetzt werden mit dem sich bereits auf einem Artikel befindenden Polymer, oder das Biguanid kann angebunden werden an das Polymer auf einem Artikel mittels einer nicht-polymeren Zwischenverbindung. Eine solche Verbindung benötigt eine Funktionalität zur Bindung mit dem Biguanid-Sekundäramin und eine Funktionalität zur Bindung mit dem Polymer.
  • Die Polymerfunktionalität zur direkten Bindung mit den IRM (entweder mit dem Biguanid-Sekundäramin oder mit einer funktionalen Gruppe an einer gebundenen nicht polymeren Verbindung wie oben beschrieben) kann Gruppen umfassen, wie etwa Hydroxyl (-OH)-, Carboxyl (-COOH)-, Anhydrid (-CO-O-CO-)-, Isocyanat (-NCO)-, Allyl-, Vinyl-, Acrylat-, Methacrylat-, Epoxid-, Sulfon (-SO3-)- oder Sulfat (-SO4-)-Gruppen. Die Bindung an das Polymer kann durch kovalente Bindung (einschließlich Pfropfung) oder durch Innenbindung erfolgen.
  • Chemische Bindung an ein sekundäres Amino-Stickstoff-Atom mittels Isocyanat führt zu einer substituierten Harnstoffbindung, oder mittels Isothiocyanat zu einer substituierten Thioharnstoffbindung, oder mittels eines Expoxids zu einer Betahydroxyltertiäramin- oder mittels eines Säurechlorids zu einer N,N-disubstituierten Amid- oder mittels eines Säureanhydrids zu einer N,N-disubstituierten Amid- oder mittels Aldehyd oder Keton zu einer N,N-disubstituierten Hemiaminal- oder Aminalbindung in Abhängigkeit von dem Aldehyd oder Keton, oder mittels einer ungesättigten Bindung zu einer tertiären Aminbindung.
  • Geeignete medizinische Vorrichtungen, auf die die Erfindung angewandt werden kann, umfassen Katheter, Blutbeutel, Dialyse- oder andere Membranen, Operationshand schuhe, Operationsinstrumente, vaskuläre Transplantate, Stents, Kontaktlinsen und Intraokularlinsen, Kontaktlinsenbehälter, Flaschen, Diagnoseapparate, Sauerstoffanreicherungsapparate, Herzventile und Pumpen. Eine bevorzugte medizinische Vorrichtung ist ausgebildet als eine Kontaktlinse oder Intraokularlinse.
  • Andere Produktionsartikel, auf die die Erfindung angewandt werden kann, umfassen Küchenausrüstungen wie Arbeitsplatten und Schneidbretter. Polymere IRMs können auf die Artikel durch Sprays aufgetragen werden, um dünne Oberflächenfilme zu bilden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines infektionsresistenten Polymermaterials, welches darin besteht, dass man reaktionsfähige Positionen an einem Polymermaterial mit einigen, aber nicht allen Amino-Stickstoff-Atomen einer infektionsresistenten Biguanidverbindung chemisch bindet, insbesondere der sekundären Amino-Stickstoff-Atome der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder – gruppen einer infektionsresistenten Biguanidverbindung. Die an die reaktionsfähigen Positionen angebundenen sekundären Amino-Stickstoff-Atome können einige der >C=NH Imino-Stickstoff-Atome umfassen und sie können einige der C-NH-C-Stickstoffatome umfassen. Primäre Amin-Endgruppen an geeigneten Biguanidverbindungen, wie etwa Polyhexanid, können ebenso zur Bindung an Polymermaterialien beitragen.
  • Gemäß einem wichtigen Aspekt des Verfahrens enthält dieses die vorbereitende Stufe der Bildung einer freien Base, vorzugsweise einer partiell freien Base der Biguanidverbindung vor der Anbindung der reaktionsfähigen Positionen an den Stickstoffatomen. Durch Entfernen eines Teils jedoch nicht der gesamten Säure des üblichen Säureadditionssalzes werden die sekundären Amino-Stickstoff-Atome für die Derivatisierung verfügbar. Wenn die gesamte freie Base freigesetzt wird, muß darauf geachtet werden, nur eine partielle Derivatisierung sicherzustellen.
  • Die bevorzugten reaktionsfähigen Positionen zur Bindung mit dem Biguanidstickstoff umfassen Isocyanat-, Isothiocyanat-, Epoxid-, Säurechlorid-, Säureanhydrid-, Aldehyd-, Keton- und ungesättigte (insbesondere Acrylat-, Methacrylat- und Vinyl-)Positionen.
  • Ähnliche Überlegungen gelten für eine Abwandlung des obigen Verfahrens, welches darin besteht, einen Polymervorläufer durch chemisches Anbinden einiger, aber nicht aller Amino-Stickstoff-Atome einer infektionsresistenten Biguanidverbindung, insbesondere der sekundären Amino-Stickstoff-Atome der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen einer infektionsresistenten Biguanidverbindung an reaktionsfähigen Positionen an dem Polymervorläufer zu modifizieren, und anschließendes Umwandeln des so modifizierten Polymervorläufers zu einem infektionsresistenten Polymermaterial durch ein Verfahren, wel ches einen Polymerisationsschritt enthält, der den Biguanidverbindungsrest an der Polymerkette anhängen läßt.
  • Die reaktionsfähigen Positionen an dem Polymervorläufer können Isocyanat-, Isothiocyanat-, Epoxid-, Säurechlorid-, Säureanhydrid-, Aldehyd-, Keton- oder ungesättigte Positionen oder andere geeignete Positionen umfassen. Selbst Positionen, die Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen enthalten, können an den Biguanidgruppen anbinden unter Verwendung von Kupplungsmitteln wie etwa Carbonyldiimidazol oder Carbidomide.
  • Der Polymervorläufer kann auch Acrylat-, Methacrylat-, Allyl- oder Vinylgruppen enthalten, und die Polymerisationsstufe kann durchgeführt werden durch Polymerisieren des modifizierten Polymervorläufers durch diese Gruppe. Jede andere polymerisierbare Gruppe kann auch verwendet werden.
  • Ähnliche Überlegungen treffen auf eine weitere Abwandlung der obigen Methode zur Herstellung eines infektionsresistenten Polymermaterials zu, welche darin besteht, dass man eine nicht-polymere Verbindung modifiziert durch chemisches Anbinden einiger, aber nicht aller Amino-Stickstoff-Atome einer infektionsresistenten Biguanidverbindung, insbesondere den sekundären Amino-Stickstoff-Atome der NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen einer infektionsresistenten Biguanidverbindung an reaktionsfähigen Positionen an der nicht-polymeren Verbindung, und anschließend die so modifizierte Verbindung mit einem Polymermaterial chemisch verbindet. Das chemische Anbinden von IRM an das Polymermaterial kann erfolgen durch kovalentes Anbinden (einschließlich Pfropfen) oder durch Innenbindung.
  • Die nicht-polymere Verbindung kann auch Acrylat-, Methacrylat-, Allyl- oder Vinylgruppen enthalten, so daß die modifizierte Verbindung mittels dieser Gruppen an einem Polymermaterial angebunden werden kann. Jede andere polymerisierfähige Gruppe kann ebenfalls benutzt werden. Andere funktionelle Gruppen, die von den nicht-polymeren Verbindungen mit Polymermaterial getragen werden, können Hydroxyl-, Carboxyl-, Amid-, Amino-, Epoxid-, Isocyanat-, Sulfat-, Sufonat- und andere Gruppen umfassen. Im allgemeinen ist es möglich, Funktionalität zu liefern, die mit verfügbaren komplementären chemischen Konstituenten reagieren kann, die in Polymermaterialien enthalten sind, um polymere, infektionsresistente Materialien zu bilden, oder um sie kovalent an Oberflächen zu befestigen.
  • Unabhängig davon, welches Herstellungsverfahren benutzt wird, können die resultierenden, ein Polymer enthaltenden Biguanidgruppen anschließend mit anderem Polymermaterial gemischt werden, um eine infektionsresistente Polymermischung zu bilden für die Verwendung bei der Herstellung eines Produktionsartikels, und vorzugsweise gemischt werden mit medizinisch zulässigem Polymermaterial, um eine infektionsresistente, medizinische Polymermischung zur Verwendung bei der Herstellung einer medizinischen Vorrichtung zu bilden.
  • Typische Materialien zum Mischen umfassen Polyurethane, Polyamide, Latex, Silicone, Siloxane, Polyvinylchlorid, Polyester, Polycarbonate, Polyacrylonitril, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyethylen und Hydrogele. Selbstverständlich sollten das Biguanidpolymer und die Mischpolymere in geeigneter Weise miteinander verträglich sein.
  • Das resultierende Polymer, welches Biguanidgruppen enthält, kann anschließend mit augenverträglichem Linsenmaterial gemischt werden, um eine infektionsresistente Augen-Polymermischung zur Verwendung bei der Herstellung von Kontakt- oder Intraokularlinsen zu erhalten.
  • Alternativ kann das resultierende, Biguanidgruppen enthaltende Polymer Acrylat-, Methacrylat-, Allyl- oder Vinylgruppen umfassen, und das Polymer kann anschließend mit augenverträglichem Linsenmaterial copolymerisiert werden, um ein infektionsresistentes, für das Auge verträgliches Polymer für die Herstellung einer Kontakt- oder Intraokularlinse zu erhalten.
  • Typische Linsenmaterialien enthalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Hydroxyethylmethacrylat, Methylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Silicon- oder Siloxanmethacrylate, Fluorcarbonmethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid und Polyethylenglycol. Diese Polymere können eine Zwitterionen-Funktionalität haben. Linsen können ionisch oder nicht-ionisch sein.
  • Geeignete Zwitterionen-Monomere für die Polymerisation umfassen 2-(Methacryloyloxyethyl)-2'-(trimethylammonium) ethylphosphat-innere-Salze und sonstige, welche Phosphorylcholingruppen enthalten.
  • Bei einer weiteren Anwendung der Erfindung kann das Biguanidgruppen enthaltende Polymer anschließend auf einen Herstellungsartikel aufgetragen werden, um darauf eine infektionsresistente Beschichtung zu bilden.
  • Chlorhexidin und Polyhexanid sind die bevorzugten Biguanidverbindungen. Jede der beiden hat ihr eigenes Aktivitätsspektrum. Um den antimikrobiellen Bereich des Endproduktes zu verbreitern, umfasst die Erfindung den weiteren Schritt des Mischens der resultierenden Polymere, die Biguanidgruppen enthalten, die von sowohl Chlorhexidin als auch Polyhexanid oder copolymerisierenden Vorläufern abgeleitet sind, um ein erfindungsgemäßes Polymer zu bilden, das Biguanidgruppen enthält, die abgeleitet sind sowohl von Chlorhexidin als auch Polyhexanid.
  • Das IRM kann in der freien Basen- oder in der Säureform oder als Salz davon vorliegen, und demzufolge umfasst die Erfindung auch solche Formen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Um die Erfindung an Hand eines allgemeinen Beispiels zu illustrieren, ist ein Aminobestandteil, der in dem infektionsresistenten, derivatisierten Biguanidmaterial (IRM-NH2) enthalten ist, in der Lage, mit einem polymeren Isocyanat (P-NCO)-Bestandteil zu reagieren, um eine Harnstoffbindung zu bilden, die ein polymeres, infektionsresistentes Material ergibt, wie es in Schema 1 a), b) und c) dargestellt ist. Die Umkehrung trifft ebenfalls zu, wenn das IRM Isocyanatbestandteile enthält und in der Lage ist, mit polymerem Amin zu reagieren.
  • Schema 1: a) IRM-NH2 + P-NCO = IRM-NH-CO-NH-P b) H2N-IRM-NH2 + 2P-NCO = P-NH-CO-NH-IRM-NH-CO-NH-P c) IRM-NH2 + OCN-P-NCO = IRM-NH-CO-NH-P-NCO
  • Polymere Infektions-Resistente Materialien (PIRM), wie sie gemäß Schema 1 zubereitet sind, können beispielsweise zu homogenen Mischungen von extrudierfähigem Polyurethan aufgebaut werden, um medizinische Geräte mit antibakteriellen Eigenschaften, die wirksam und stabil sind, zu formen, bei denen das PIRM nicht in der Lage ist, in Körpergewebe oder -flüssigkeiten zu wandern.
  • Gemäß einem anderen Beispiel wird das PIRM zubereitet und in einem geeigneten Lösungsmittel zur Beschichtung des medizinischen Artikels gelöst, um diesem antibakterielle Eigenschaften, die wirksam und stabil sind, zu geben, wobei das PIRM nicht in der Lage ist, in Körpergewebe oder -flüssigkeiten zu wandern.
  • Gemäß einem weiteren Beispiel wird das chemisch modifizierte IRM (z. B. IRM-NH2) auf der Oberfläche mittels üblicher chemischer Bindungen aufgetragen. Im Fall von IRM-NH2 würde ein solches Verfahren auf dem Weg einer Amidbindung stattfinden.
  • Ein Beispiel einer chemischen Modifizierung, in Relation zu Polyhexanid, ist die Reaktion eines Isocyanats gegenüber dem Sekundäramin, wie es durch Schema 2 dargestellt ist, um substituierte Harnstoffe zu ergeben.
  • Schema 2.
    Figure 00110001
  • Die für die Erfindung nützlichen Polyisocyanate für die Herstellung von substituierten Harnstoffen mit dem IRM, typischerweise Polyhexanid, können ausgewählt sein aus einem großen Bereich von aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Polyisocyanaten. Die Isocyanatgruppen können an Polymere angelagert sein, die ungesättigte Alkylgruppen, Ester, Ether, Siloxane, Urethane, Amide, Carbonate und Mischungen davon aufweisen, die ausgewählt werden können, um die Kompatibilität mit anderen Polymeren zu verbessern, mit denen sie anschließend beschichtet oder gemischt werden können.
  • Polydiisocyanate, die verwendet werden können, sind solche, die typischerweise bei der Bildung von Polyurethan verwendet werden, die, wenn sie mit Sekundäraminen reagieren, substituierte Harnstoffe bilden.
  • Zusätzlich können Polydiisocyanate hergestellt werden durch Reaktion eines Polyamins oder Polyols mit einem Diisocyanat, wie in Schema 3 dargestellt.
  • Schema 3. a) H2N-R1-NH2 + OCN-P-NCO = OCN-P-NH-CO-NH-R1-NH-CO-NH-P-NCO b) HO-R1-OH + OCN-P-NCO = OCN-P-NH-CO-O-R1-O-CO-NH-P-NCO
  • Beim Schema 3 können -R1- und -P- typischerweise aliphatische Gruppen, cycloaliphatische Gruppen, aromatische Gruppen, ungesättigte Alkylgruppen, Ester, Ether, Siloxane, Urethane, Amide, Carbonate und Mischungen davon sein. Andere sind natürlich möglich.
  • Derartige Polydiisocyanate können dann zur Reaktion gebracht werden mit IRM enthaltenden, geeigneten, reaktionsfähigen, chemischen Gruppen, wobei ein Beispiel das mit den Isocyanaten reagierte Sekundäramin von Polyhexanid ist, wie es in Schema 4 dargestellt ist; auf diese Weise werden Polymere Infections-Resistente Materialien (PIRM) hergestellt.
  • Schema 4.
    Figure 00120001
  • Das PIRM kann vermischt werden mit anderen Polymeren, wie etwa Polyurethanen, Polysiloxanen, Polyestern, Polyvinylchloriden, Polybutadienen und Polyamiden, um entweder durch Extrudieren oder Formgeben medizinische Geräte herzustellen, die infektionsresistent sind. Der aktive Bestandteil (IRM) ist in den medizinischen Geräten stabil und nicht auslaugbar.
  • Das PIRM oder das IRM können für die Polymerisation Allyl-, Vinyl-, Acrylat- oder Methacrylatgruppen enthalten, um Vinyl-, Acrylat-, und Methacrylatpolymertypen zu erhalten.
  • Allyl-, Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatfunktionalitäten können in das IRM durch Reaktion des Säurechlorids, Isocyanats, Epoxids oder Anhydrids eines Moleküls, das die oben beschriebene Doppelbindungs-Funktionalität hat, eingebracht werden.
  • So kann beispielsweise Methacryloylchlorid mit dem Sekundäramin eines Biguanids zur Reaktion gebracht werden, woraus die Bildung eines tertiären Amids mit der Freisetzung von Hydrogenchlorid resultiert, welches das Hydrochlorid an der Biguanidgruppe zurückbildet.
  • Isocyanatoethylmethacrylat, Allylisocyanat, Glycidylmethacrylat und das Anhydrid oder Mischanhydrid von Methacrylsäure können mit der freien Base des Biguanids reagieren, um Methacrylat- und Allylfunktionalität an der Biguanidgruppe zu ergeben. Das Isocyanat würde reagieren, um eine Urethan-Harnstoffbindung zu ergeben, das Epoxid würde reagieren, um ein tertiäres Amin zu bilden, und das Anhydrid würde reagieren, um ein tertiäres Amid zu bilden.
  • Methacrolein kann auch mit dem sekundären Amin des Biguanids reagieren. Hier erfolgt die Reaktion zwischen einem sekundären Amin und einem Aldehyd, was in Äbhängigkeit von dem Aldehyd ein Hemiaminal oder Aminal ergibt.
  • Allyl-, Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatderivate der IRMs können zu einer Homopolymerisation oder Copolymerisation mit zahlreichen anderen Molekülen oder Polymeren führen, die eine Doppelbindung unter thermischer oder elektromagnetischer Strahlung haben. Die Allyl-, Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatderivate der IRMs können auf Oberflächen, die funktionelle Gruppen haben, aufgepfropft werden, beispielsweise OH, COOH, SO3-, SO4-, NH2, indem Initiatoren wie beispielsweise Cerammoniumnitrat benutzt wird.
  • Umgekehrt kann die freie Base von Biguanid reagieren mit Acrylat- und Methacrylatderivaten von Monomeren oder Polymeren, um PIRM herzustellen.
  • PIRM kann gelöst werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkoholen, Aceton oder Tetrahydrofuran (THF) oder Mischungen davon und auf medizinische Geräte aufgetragen werden. Tauchen, Sprühen oder irgend welche andere Maßnahmen, mit denen eine homogene Beschichtung erhalten werden kann, gefolgt von irgend einem notwendigen Austrocknungsprozess, können benutzt werden, um die Beschichtung von PIRM auf die medizinischen Geräte aufzubringen. Die zu beschichtenden Artikel können hergestellt sein aus Kunststoffen, Metallen, Verbundwerkstoffen oder jedem anderen Material, das mit der vorgesehenen Beschichtung kompatibel ist.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiel beschrieben. Die Beispiele 1 und 2 betreffen die Zubereitung der partiell freien Base von Polyhexanid, welche notwendig ist, um einige der biologisch aktiven Positionen zu schützen, während andere freigegeben werden, um an Reaktionen teilzunehmen, um aktive infektionsresistente Derivate zu erhalten.
  • Polyhexanid ist ein im Handel erhältliches antimikrobielles Mittel, das von Zeneca Biocides hergestellt wird und dargestellt werden kann durch die folgende allgemeine Formel:
    Figure 00140001
    (0080) Um Polyhexanid zu derivatisieren, müssen mindestens einige der Hydrochloridgruppen entfernt werden. Die Hydrochloride können neutralisiert werden mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydroxid.
  • Entweder können sämtliche Hydrochloridgruppen, die mit den Biguanidgruppen des Polyhexandis assoziiert sind, neutralisiert werden, und anschließend kann die erforderliche chemische Behandlung durchgeführt werden, bevor ihre Hydrochloridsalze zurückgebildet werden, oder nur die erwünschte Anzahl von Hydrochloriden kann neutralisiert und dann die chemische Behandlung durchgeführt werden, bevor ihre Hydrochloride zurückgebildet werden. Beides sind annehmbare Verfahren der Derivatisierung.
  • Ähnliche Überlegungen gelten für Chlorhexidin und andere Biguanidverbindungen.
  • Beispiel 1
  • Polyhexanidausgangsmaterial
  • 400 ml einer 20% Gew./Vol.-wässrigen Lösung von Polyhexanid (Zeneca Biocides) wurden in eine Spectra/Por®Membrane (MWCO: 2.000) gegeben und 16 Stunden lang gegenüber 10 Liter deionisiertem Wasser dialysiert. Das dialysierte Polyhexanid wurde dann mittels rostfreien Tieflkühlungstrocknungs-Kolonnenböden 72 Stunden lang gefriergetrocknet.
  • Die Ausbeute an trockenem, kristallinem Puder von Polyhexanid betrug 40 g.
  • Beispiel 2
  • Partiell freie Polyhexanid-Base
  • Bei diesem Beispiel wurde nur 1 von 6 Biguanidhydrochloridgruppen neutralisiert.
  • 1 g (4,5662 × 10–3 Mol Biguanidhydrochloridgruppen) des Polyhexanidpulvers (von Beispiel 1) wurde in 80 ml deionisiertem Wasser gelöst. Die Mol-Anzahl an Natriumhydroxid, welches erforderlich ist, um 1 von 6 Biguanidhydrochloridgruppen von Polyhexanid zu neutralisieren, beträgtt 7,61 × 10–4 Mol (0,0304 g, NaOH). Natriumhydroxid (0,0304 g) wurde in 50 ml deionisiertem Wasser gelöst und tropfenweise während eines Zeitraums von 1 Stunde der Polyhexanidlösung zugesetzt. Die Lösung wurde dann gefriergetrocknet und ergab ein trockenes, kristallines Pulver einer partiell freien Polyhexanid-Base (Ph.P-freie Base).
  • Beispiel 3
  • Polyhexanid/Polyisophoron-Urethanpolymer
  • 1,027 g (7,61 × 10 –4 Mol) Poly-(neopentylglycoladipat)isophoron mit Diisocyanat als endständiger Gruppe (PNGAID, Mn 1350) (Aldrich Chemical Co.) wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst. 1 g der Ph.P-freie Base (von Beispiel 2) wurde in 50 ml Ethanol gelöst und kräftig umgerührt. Zu diesem Polyhexanid wurde die obige PNGAID-Lösung während eines Zeitraumes von 1 Stunde zugesetzt, um Urethanharnstoffbindungen zu bilden. Die Lösung wurde mit 0,019 ml 4 M-Hydrogenchlorid in 1,4-Dioxan neutralisiert.
  • Das Infrarot-Spektrum zeigte das Verschwinden der Bande bei 2265,9 cm–1 aufgrund der N=C=O Gruppe.
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Beispiel 4
  • Polyhexanid/Silicon-Copolymer
  • 4,158 g (3,08 × 10–3 Mol) PNGAID wurden gelöst in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan und kräftig umgerührt. 41,58 g (1,54 × 10–3 Mol) Aminopropyl-endständiges-polydimethyloxan (APDS) mit einem mittleren Molekulargewicht von 27,000 (Gelect, Inc.) wurden gelöst in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan und über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise der Dichlormethanlösung von PNGAID zugesetzt. Die Reaktion bildete Urethanharnstoffbindungen zwischen dem PNGAID und APDS mit dem resultierenden Copolymer mit endständigen Isocyanatgruppen.
  • Das Infrarotspektrum des Copolymers zeigte die Existenz der Bande bei 2265 cm–1 infolge der N=C=O-Gruppe.
  • Dem oben beschriebenen PNGAID-APDS-Copolymer wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöstem Allylamin (0,088 g, 1,54 × 10–3 Mol) zugesetzt. Dieses resultierte in der Einführung einer Allylfunktionalität zu dem PNGAID-APDS-Copolymer mit dem Verbleib eines reaktionsfähigen Isocyanats.
  • 1 g Ph.P-freie Base (von Beispiel 2) wurde in einer 40 ml Ethanol und 10 ml Dichlormethan enthaltenden Mischung gelöst. Diese Lösung wurde kräftig umgerührt, und das obige Copolymer PNGAID-APDS wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Infrarot zeigte das Verschwinden der N=C=O-Bande bei 2265 cm–1. Das sekundäre Amin von Ph.P-freie Base reagierte mit dem Isocyanat des PNGAID-APDS Copolymers, um eine Urethanharnstoffbindung zu bilden.
  • Die resultierende Lösung wurde neutralisiert mit 0,019 ml 4 M-Hydrogenchlorid in 1,4-Dioxan.
  • Beispiel 5
  • Extrudierte Siliconfolien
  • Das aus Beispiel 4 resultierende Copolymer wurde zuerst auf einem Rotationsverdampfer und dann 16 Stunden lang unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 47 g Polyhexanid/Silicon-Copolymer.
  • Das obige Polyhexanid/Silicon-Copolymer (47 g) wurde mechanisch vermischt mit Silastic Q7-4736 Biomedical grade ETR (1 kg), erhalten von Dow Corning. Nach einstündigem mechanischem Mischen wurden Folien extrudiert und 30 Minuten lang bei 120°C ausgehärtet.
  • Die hochfesten, Polyhexanidanteile enthaltenden Siliconfolien hatten Reißfestigkeiten, Dehnungs- und Zugfestigkeit äquivalent zu solchen, die kein Polyhexanid/Silicon-Copolymer enthielten.
  • Beispiel 6
  • Polyhexanidmethacrylat
  • 2,25 g (0,01027 Mol Biguanidhydrochloridgruppen) des Polyhexanidpulvers (von Beispiel 1) wurden in deionisiertem Wasser gelöst. Die Molanzahl von Natriumhydroxid, welches zum Neutralisieren von 1 von 12 Biguanidhydrochloridgruppen des Polyhexanids erforderlich ist, beträgt 8,5616 × 10–4 Mol (0,03425 g NaOH). Natriumhydroxid (0,03425 g) wurde in 50 ml deionisiertem Wasser gelöst und tropfenweise der kräftig umgerührten Lösung der partiell freien Polyhexanid-Base (Ph.P-freie Base) zugesetzt.
  • Die obige Ph.P-freien Base wurde gelöst in 60 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und umgerührt. 0,0895 g (8,5616 × 10–4 Mol) Methacryloylchlorid wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde in 25 ml Dimethylsulfoxidlösung enthaltend die Ph.P-freie Base, gelöst.
  • Die obige Reaktion führt zur Bildung eines tertiären Amids, wenn das Methacryloylchlorid mit dem freien sekundären Amin des Polyhexanids reagiert, und das freigesetzte HCl bildet das Hydrochlorid der Biguanidgruppen zurück. Wenn n = 12 erfolgt demzufolge eine Einführung von einer Methacrylatgruppe je Polyhexanidpolymerkette.
  • Figure 00180001
  • 500 ml Chloroform wurden dann der obigen Rekationsmischung zugesetzt, wodurch sich das derivatisierte Polyhexanid aus der Lösung absetzte. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei 3°C stehen gelassen und dann mit 3 × 100 ml Chloroform gewaschen und dann in einem Vakuumofen 6 Stunden lang bei 30°C getrocknet.
  • Das Infrarotspektrum zeigte das Verschwinden der Banden bei 1765 und 1737 cm–1 infolge starker Absorption der C=0 ungesättigten aliphatischen Säurechloride.
  • Die sich infolge des tertiären Amids
    Figure 00180002
    in dem Bereich 1670 – 1630 erstreckende Bande ist teilweise durch die Absorption infolge des Polyhexanids verdunkelt.
  • Beispiel 7
  • Kontaktlinsenbildung
  • 20 mg Polyhexanidmethacrylat (aus Beispiel 6) wurden gelöst in 10 ml 2-Hydroxyethylmethacrylat (Fluka), enthaltend 40 mg Ethylenglycoldimethacrylat und 20 mg 2,2'-Azobis (2,4-dimethylvaleronitril (Dupont)). Die obige klare Lösung wurde 30 Minuten lang entgast.
  • Die obige Polymerisationsmischung wurde in eine konkave Polypropylenform gegossen, und anschließend wurde eine konvexe Polypropylenform auf die konkave Form gelegt, so daß die überschüssige Lösung überfließen konnte, wodurch der Zwischenraum zwischen den konkaven und konvexen Formen gleichmäßig gefüllt wurde. Die Form der konkaven und konvexen Formen entspricht etwa einer Kontaktlinse. Die geschlossenen Formen wurden dann 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C und anschließend 1 Stunde lang auf 110°C erhitzt.
  • Die Formen wurden dann abgekühlt und geöffnet, und es wurde eine Kontaktlinse erhalten. Die erzeugte Linse war klar und transparent. Die Linse wurde 6 Stunden lang in einer phosphatgepufferten Salzlösung hydratisiert. Der Wasseranteil betrug 38 Gew.-%.
  • Beispiel 8
  • Polyhexanidpolymerbeschichtete Schläuche
  • 20 g Polyhexanidmethacrylat wurden entsprechend Beispiel 6 synthetisch hergestellt. [0107] Ein mit Rührer, Thermometer, Kondensator und Stickstoffeinlaßrohr ausgerüsteter 2-Liter-3-Hälse aufweisender Reaktionsbehälter wurde mit 100 ml deionisiertem Wasser beschickt und in ein Silicon-Ölbad von 120°C gegeben. Die Lösung wurde langsam umgerührt, und Stickstoff wurde durch die Lösung geblasen (40 cm3/min).
  • 140 g Methoxypolyethylenglycol-2000-Methacrylat (MPEG2000MA) (Inspec) wurden in einen 1-Liter-Becher gefüllt und unter Umrühren in 100 ml deionisiertem Wasser gelöst. Anschließend wurden 36 g Methoxypolyethylenglycol-350-Methacrylat (MPEG350MA) (Inspec) in die MPEG2000MA-Lösung gegossen. Anschließend wurden 85 g Butylmethacrylat (Aldrich) unter kräftigem Umrühren in die obige Lösung gegossen.
  • Sobald die Temperatur in dem 2-Liter-3-Hälse-Reaktionsbehälter 75°C erreichte, wurde die obige Monomermischung in den Reaktionsbehälter gegossen und kräftig umgerührt.
  • 20 g Polyhexanidmethacrylat wurden in 100 ml deionisiertem Wasser gelöst und in den obigen, die Monomermischung enthaltenenden Reaktionsbehälter gegossen. Sobald die Temperatur in dem Reaktionsbehälter 80°C erreichte, wurde dem Reaktionsbehälter 1 g Kaliumpersulfat (gelöst in 60 ml deionisiertem Wasser) zugesetzt.
  • Nach etwa 10 Minuten hatte sich ein weißes, viskoses Emulsionspolymer gebildet. Das Polymer wurde in einem Wasserbad auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in eine Dialysemembran (MWCO 3.000–4000) gegossen und 48 Stunden lang gegen 10 Liter Wasser dialysiert. Nach 24 Stunden wurden die 10 Liter Wasser gegen frisches, deionisiertes Wasser ausgetauscht.
  • Das Polymer wurde aus der Dialysemembran herausgenommen und in Gefriertrocknungskolonnenböden gegossen und dann 72 Stunden lang gefriergetrocknet.
  • Es wurden 200 g eines trockenen, weißen Pulvers des Polymers erhalten.
  • 2 g des obigen Polymers wurden in 30 ml Isopropanol gelöst und, nachdem vollständig zu einer klaren Lösung gelöst, wurden 70 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Polyvinylchlorid (PVC)- und Polyurethon (PU)-Schläuche wurden mit diesem Polymer durch Eintauchen der Schläuche in die obige Polymerlösung beschichtet und anschließend 2 Stunden lang getrocknet. Nachdem sie mit Wasser befeuchtet worden waren, wurden die beiden PVC- und PU-Schläuche vollständig getrocknet, und sie waren hochgradig gleitfähig. 10 PVC- und 10 PU (Länge 5 cm)-Schläuche werden dann bei 37°C 72 Stunden lang in deionisiertem Wasser (100 ml) bebrütet. Sie wurden dann herausgenommen, gewaschen und auf ihre Feuchte untersucht. Wiederum waren beide Schlauchsätze vollständig trocken, und es lag keine Verringerung hinsichtlich ihrer Gleitfähigkeit vor. Das deionisierte Wasser, in dem die PVC- und PU-Schläuche bebrütet worden waren, wurde gefriergetrocknet und in 3 ml deionisiertem Wasser rekonstituiert, und die Absorptionsfähigkeit der Lösung wurde bei 250 nm gemessen. Es wurde infolge des Polyhexanids keine Absorption festgestellt. Eine 0,0025 %ige Gew./Vol.-Lösung von Polyhexanid, die zur Kontrolle benutzt wurde, hatte eine Absorption von 0,35 o. d.
  • Beispiel 9
  • Polyhexanidmethacrylat-Kontaktlinsen
  • 20 g Ph.P-freie Base (von Beispiel 6) wurden in 300 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dazu wurden 1,623 g Glycidylmethacrylat (Aldrich) und anschließend 0,2 g Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 60°C umgerührt. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von 0,2 M HCl bis auf pH 6,0 neutralisiert.
  • Die Lösung wurde mit Wasser (2 Liter) in einer Dialysemembran (MW CO: 2.000) gegenüber 30 Liter deionisiertem Wasser während 24 Stunden verdünnt, um nicht-reagiertes Glycidylmethacrylat und Triethylamin zu entfernen. Die Lösung von dieser Dialysemembran wurde dann gefriergetrocknet. Die Ausbeute betrug 21 g.
  • Genau gemäß Beispiel 7 wurden aus dem obigen Polyhexanidmethacrylat Kontaktlinsen hergestellt. Die erzeugten Kontaktlinsen waren klar und durchsichtig. Die Linsen wurden in einer Puffersalzlösung hydratisiert und hatten einen Wassergehalt von 38%.
  • 20 g des obigen Polyhexanidmethacrylats wurden exakt wie im Beispiel 8 polymerisiert. Das Polymer wurde auf PVC- und PU-Schläuche aufgetragen und auf Auslaugungen untersucht. Aus keinem der beiden Schlauchsätze wurde Polyhexanid ausgelaugt, wie durch UV-Absorption festgestellt.
  • Beispiel 10
  • Polyhexanidmethacrylat-Kontaktlinsen und -Beschichtungen
  • 20 g Ph.P-freie Base (von Beispiel 6) wurden in 300 ml Ethanol gelöst und kräftig umgerührt. Dieser Lösung wurden während eines Zeitraums von 1 Stunde tropfenweise 1,18 g (7,61 × 10–3 Mol) 2-Isocyanatethylmethacrylat (IEM) (Polysciences), gelöst in 50 ml Ethanol, zugesetzt. Dieses resultierte in der Bildung einer Urethanharnstoffbindung zwischen den sekundären Aminen des Polyhexanids und des Isocyanats des IEM. Infrarot zeigte das Verschwinden der Isocyanatspitze infolge des IEM. Die Reaktion zwischen IEM und Ethanol tritt nicht auf. Selbst nach 24 Stunden bleibt die Isocyanatspitze, wenn nur IEM und Ethanol präsent sind. Isocyanat- und Alkoholreaktionen erfordern einen Katalysator und erhöhte Temperaturen, damit die Reaktion von irgendeiner Signifikanz ist.
  • Die obige Lösung wurde dann neutralisiert mit 0,19 ml 4M Hydrogenchlorid in 1,4-Dioxan.
  • Wie im Beispiel 9 wurde das obige Polyhexanidmethacrylat zur Herstellung von Kontaktlinsen (Beispiel 7) und auch eines Emulsionspolymeren (Beispiel 8) verwendet. Die Ergebnisse waren denjenigen von Beispiel 9 ähnlich. Polyhexanidmethacrylat bildete gute Kontaktlinsen und beschichtete die PVC- und PU-Schläuche ohne irgendwelches Auslaugen.
  • Beispiel 11
  • Polyhexanidmethacrylat-Kontaktlinsen und -Beschichtungen
  • 30 g der Ph.P-freien Base (von Beispiel 6) wurden in 300 ml Ethanol gelöst und kräftig umgerührt. Dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde 1,760 g (0,0114 Mol) Methacrylanhydrid (Aldrich), gelöst in 50 ml Ethanol, tropfenweise zugesetzt. Die obige Reaktion führte zur Bildung eines tertiären Amids, und an die Reaktion schloß sich das Infrarotspektrum mit dem Verschwinden der Spitzen bei 1790 cm–1 infolge der C=0 asymmetrischen und symmetrischen Streckschwingungen an. Bei Abwesenheit der Ph.P-freien Base konnte keine Reaktion zwischen dem Ethanol und dem Methacrylanhydrid während 10 Stunden bei 22°C beobachtet werden, wie durch Infrarot festgestellt wurde. Diese Reaktion tritt gewöhnlich in Gegenwart eines Katalysators (zum Beispiel Dimethylaminopyridin) auf.
  • Die Polyhexanidmethacrylatlösung wurde mit 0,285 ml 4M HCl in 1,4-Dioxan neutralisiert. Das Ethanol wurde rotationsverdampft, und das resultierende Polymer wurde in 100 ml deionisiertem Wasser gelöst und 24 Stunden lang in einer Dialysemembran (MW CO: 2.000) gegenüber 10 Liter deionisiertem Wasser dialysiert. Die dialysierte Lösung wurde dann gefriergetrocknet, um ein trockenes Polyhexanidmethacrylat (Ausbeute 23 g) zu ergeben.
  • Wie bei den vorhergehenden Beispielen (Beispiele 7 und 8) wurden Kontaktlinsen und Emulsionspolymere hergestellt, und die Resultate waren äquivalent zu denjenigen in den Beispielen 7, 8, 9 und 10.
  • Beispiel 12
  • Chlorhexidinmethacrylat
  • 1 g (1,9784 × 10–3 Mol) Chlorhexidin (Aldrich) wurde in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und kräftig umgerührt, 0,207 g (1,9784 × 10–3 Mol) Methacryloylchlorid wurde in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise der Chlorhexidinlösung zugesetzt. Das Methacryloylchlorid reagierte mit dem sekundärem Amin des Chlorhexidins unter Bildung eines tertiären Amids. Das freigesetzte Hydrogenchlorid bildete ein Hydrochlorid an dem Chlorhexidin. Infrarot schloß sich an die Reaktion an und stellte das Verschwinden der Spitzen des Methacryloylchlorids fest.
  • Chlorhexidinmethacrylatmonohydrochlorid wurde bei der obigen Reaktion gebildet. Um das Dihydrochlorid zu erhalten, wurden der Reaktionsmischung 0,495 ml 4M Hydrogenchlorid in 1,4-Dioxan zugesetzt.
  • Die Lösung wurde rotationsverdampft, um ein trockenes Pulver von Chlorhexidinmethacrylatdihydrochlorid (CMD) zurückzulassen.
  • Beispiel 13
  • Chlorhexidinmethacrylat
  • 1 g (1,9784 × 10–3 Mol) Chlorhexidin wurde in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und kräftig umgerührt. 0,3067 g (1,9784 × 10–3 Mol) 2-Isozyanatoethylmethacrylat (IEM) wurde in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise der Chlorhexidinlösung zugesetzt. IEM reagierte mit dem sekundären Amin des Chlorhexidins, um eine Urethanharnstoffbindung zu bilden. Infrarot zeigte das Verschwinden der Isocyanatspitze infolge von IEM.
  • Die obige Reaktion resultierte in der Bildung von Chlorhexidinmethacrylat. Um das Dihydrochlorid zu erhalten, wurden der Reaktionsmischung 0,99 ml 4M Hydrogenchlorid in 1,4-Dioxan zugesetzt. Die Lösung wurde rotationsverdampft, um Chlorhexidinmethacrylatdihydrochlorid zu ergeben.
  • Beispiel 14
  • Chlorhexidinamidbindung mit Methacrylsäure
  • 1 g (8,293 × 10–3 Mol) Trimethylacetylchlorid wurde in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Dieser Lösung wurde 0,839 g destilliertes Triethylamin zugesetzt, und die Lösung wurde umgerührt. 0,714 g (8,293 × 10–3 Mol) Methacrylsäure wurde in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und tropfenweise der obigen Mischung zugesetzt und 3 Stunden lang bei 22°C umgerührt. Die Reaktion resultierte in der Bildung eines Mischanhydrids.
  • Figure 00240001
  • Das Dichlormethan wurde rotationsverdampft und hinterließ ein flüssiges Mischanhydrid.
  • 1 g (1,9784 × 10–3 Mol) Chlorhexidin wurde in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und kräftig umgerührt.
  • Das obige Mischanhydrid wurde dann auf Mol-zu-Mol-Basis mit Chlorhexidin zur Reaktion gebracht. Die erforderliche Grammanzahl des Mischanhydrids betrug 0.3363 g (1,978 × 10–3 Mol). Um das Triethylaminhydrochlorid in der Mischung zu berücksichtigen, betrug die erforderliche Grammzahl 0,61 g. Demzufolge wurden 0,61 g der Mischanhydridmischung in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und der Chlorhexidinlösung tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugesetzt. Die Methacrylsäure bildete ein tertiäres Amid mit dem sekundären Amin des Chlorhexidins, und die Trimethylessigsäure bildete das Gegenion, um Chlorhexidinmethacrylat-monotrimethylazetat zu bilden. 0,495 ml 4M Hydro genchlorid in 1,4-Dioxan wurden zur Bildung des anderen Gegenions zugesetzt. Die Lösung wurde bis zum Trockenzustand rotationsverdampft, und es wurde ein trockenes Pulver des Produkts erhalten.
  • Chlorhexidin wird bevorzugt mit der Methacrylsäure des Mischanhydrids und nicht mit der Trimethylessigsäure reagieren, da die letztere sterisch gehindert ist.
  • Beispiel 15
  • Chlorhexidinmethacrylat-Homopolymer
  • 10 g (0,01978 Mol) Chlorhexidin wurden unter Stickstoff bei 40°C (etwa 30 Minuten) in einer dreihälsigen Rundbodenflasche mit Überkopfrührwerk in 60 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und dann wurden 2,81 Glycidylmethacrylat zugesetzt, gefolgt von 0,2 g Triethylamin. Man ließ die Lösung unter Umrühren 4 Stunden lang bei 60°C reagieren. Anschließend wurde das Dihydrochloridsalz durch Zugabe von 10 ml 4M Hydrogenchlorid in 1,4-Dioxan gebildet, um Chlorhexidinmethacrylatdihydrochlorid zu erhalten.
  • Anschließend wurde Stickstoff durch die Lösung gesprudelt, und man ließ die Temperatur der Lösung auf 75°C ansteigen, sobald 0,1 g 2,2'-Azobis (2,4-dimethylvaleronitril) als Initiator zugesetzt wurde. Die Lösung wurde nach 15 minütiger Polymerisation bei 80°C hoch viskos, und nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch Abkühlen der Lösung unterbrochen. Das Homopolymer von Chlorhexidin wurde durch Zugabe von 500 ml deionisiertem Wasser ausgefällt. Das Polymer wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, bevor es 24 Stunden lang bei 60°C in einem Vakuumofen getrocknet wurde.
  • Beispiel 16
  • Chlorhexidinmethacrylat
  • Chlorhexidinmethacrylatdihydrochlorid wurde exakt gemäß Beispiel 15 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das verwendete Lösungsmittel wasserfreies Chloroform war. Das Chloroform wurde rotationsverdampft, um ein trockenes weißes Pulver zurückzulassen.
  • Beispiel 17
  • Kontaktlinsenmaterial, enthaltend Chlorhexidinmethacrylatpolymer
  • 20 mg Chlorhexidinmethacrylat (von Beispiel 12) wurden bei geringer Wärme (30°C) in 10 ml 2-Hydroxyethylmethacrylat gelöst. Dann wurden 40 mg Ethylenglycoldimethacrylat und 20 mg 2,2'-Azobis (2,4-dimethylvaleronitril) der Lösung zugesetzt und es wurde umgerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde dann 30 Minuten lang entgast.
  • Die obige Polymerisationsmischung wurde in eine konkave Polypropylenform gegossen, und dann wurde eine konvexe Polypropylenform auf die konkave Form plaziert, wobei man die überschüssige Lösung überfließen ließ, wodurch der Raum zwischen den konkaven und konvexen Formen gleichmäßig gefüllt wurde. Die Form der konkaven und konvexen Formen entspricht in etwa einer Kontaktlinse. Die verschlossenen Formen wurden dann 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C erhitzt, und anschließend 1 Stunde auf 110°C, um die Linsen auszuhärten.
  • Die Formen wurden dann abgekühlt, geöffnet und es wurden Kontaktlinsen erhalten. Die erzeugten Linsen waren klar und durchsichtig. Die Linsen wurden 6 Stunden lang in einer phosphatgepufferten Salzlösung hydratisiert. Der Wassergehalt wurde gemessen und mit 38% festgestellt.
  • Kontaktlinsenmaterial wurde auch in einer ähnlichen Weise aus Chlorhexidinmethacrylat, das gemäß den Beispielen 13, 14 und 16 synthetisch hergestellt worden ist, hergestellt und sie alle lieferten gute, klare Kontaktlinsen mit einem Wassergehalt von 38 %.
  • Beispiel 18
  • Chlorhexidin/Polyisophoronurethanpolymer
  • 3 g (5,935 × 10–3 Mol) Chlorhexidin wurden unter Umrühren in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. 4 g (2,963 × 10–3 Mol) PNGAID wurden in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise der Chlorhexidinlösung zugesetzt. Sobald die Reaktion abgeschlossen war, zeigte Infrarot das Fehlen der Bindung bei 2265,9 cm–1 aufgrund der N=C=O-Gruppe von PNGAID. Die Reaktion resultierte in der Bildung einer Urethanharnstoffbindung. 2 Moläquivalent Chlorhexidin reagierte mit einem Moläquivalent PNGAID.
  • Anschließend wurde Dihydrochlorid durch Zugabe von 4M Hydrogenchlorid in 1,4-Dioxan gebildet. Fünf 5 cm lange PU-Schläuche wurden mit diesem Polymer tauchbeschichtet und 24 Stunden lang trocknen gelassen. Die PU-Schläuche wurden dann für 72 Stunden in deionisiertes Wasser (100 ml) bei 37°C gegeben, wonach die Schläuche entnommen und das deionisierte Wasser gefriergetrocknet wurde. 3 ml wasserfreies Dichlormethan wurde zum Waschen des rostfreien Kolonnenbodens benutzt, auf dem das deionisierte Wasser gefriergetrocknet worden war. Ein Kaliumbromidkristall wurde mit der Dichlormethanspülung beschichtet, und anschließend wurde eine Infrarotspektroskopie durchgeführt. Infrarot zeigte keine Spitze bezüglich des Chlorhexidins oder des PNGAID.
  • Beispiel 19
  • Fungistatische und bakteriostatische Aktivität
  • Die in Beispiel 5 hergestellten Siliconfolien wurden den Folgenden, Hefe, Fungi und 5 Bakterien, ausgesetzt: Candida albicans, Aspergillus niger, Staphylococcus epidermis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis.
  • Die Folien wurden 12 Tage bei 30°C inkubiert. Das Mikroorganismenwachstum ist unten tabuliert.
  • Figure 00270001
  • Beispiel 20
  • Fungistatische und bakteriostatische Aktivität
  • Beschichtete Polyurethan (PU)-Schlauchstücke (3 cm lang) von Beispiel 8 (polyhexanidbeschichtet) und von Beispiel 18 (chlorhexidinbeschichtet) wurden den gleichen Mikroorganismen wie im Beispiel 19 ausgesetzt, und die Resultate sind unten tabuliert.
  • Figure 00280001

Claims (27)

  1. Ein Polymermaterial mit einer an die Polymerkette anhängenden, infektionsresistenten Biguanidverbindung, die daran chemisch mittels einigen, aber nicht allen Amino-Stickstoff-Atomen der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen der infektionsresistenten Biguanidverbindung angebunden ist, und wobei diese chemische Bindung an sekundäre Amino-Stickstoff-Atome mittels einer substituierten Harnstoffbindung oder einer substituierten Thioharnstoffbindung oder einer N,N-disubstituierten Amidbindung oder einer N,N-disubstituierten Hemiaminal- oder Aminalbindung oder einer tertiären Amin-Bindung gebildet ist.
  2. Ein Polymermaterial nach Anspruch 1, bei der die Biguanidverbindung der Rückstand von Chlorhexidin oder Polyhexanid ist.
  3. Eine medizinische Vorrichtung enthaltend ein Polymermaterial mit einer an die Polymerkette anhängenden, infektionsresistenten Biguanidverbindung, die daran chemisch mittels einigen, aber nicht allen Amino-Stickstoff-Atomen der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen der infektionsresistenten Biguanidverbindung angebunden ist, und wobei diese chemische Bindung an sekundäre Amino-Stickstoff-Atome mittels einer substituierten Harnstoffbindung oder einer substituierten Thioharnstoffbindung oder einer N,N-disubstituierten Amidbindung oder einer N,N-disubstituierten Hemiaminal- oder Aminalbindung oder einer tertiären Amin-Bindung gebildet ist.
  4. Eine medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3, bei der die Biguanidverbindung ein Rückstand von Chlorhexidin oder Polyhexanid ist.
  5. Eine medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 4, wobei die medizinische Vorrichtung gebildet ist aus oder beschichtet ist mit dem Polymermaterial, das die infektionsresistente Biguanidverbindung enthält, oder wobei die medizinische Vorrichtung zuerst gebildet ist aus oder beschichtet ist mit dem Polymermaterial, welches danach chemisch gebunden wird an einige, aber nicht alle Stickstoffatome der infektionsresistenten Biguanidverbindung, oder wobei die medizinische Vorrichtung zuerst gebildet wird aus oder beschichtet wird mit Polymermaterial, das danach chemisch gebunden wird an den Rückstand einer nichtpolymeren Verbindung, die angebunden worden ist an einige, jedoch nicht alle Stickstoffatome der infektionsresistenten Biguanidverbindung.
  6. Eine medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, die als Kontaktlinse oder Intraokularlinse ausgebildet ist.
  7. Ein Verfahren zur Herstellung eines infektionsresistenten Polymermaterials nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches darin besteht, daß man reaktionsfähige Positionen an einem Polymermaterial mit einigen, aber nicht allen Amino-Stickstoff-Atomen der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen der infektionsresistenten Biguanidverbindung mittels einer substituierten Harnstoffbindung oder einer substituierten Thioharnstoffbindung oder einer N,N-disubstituierten Amidbindung oder einer N,N-disubstituierten Hemiaminal- oder Aminalbindung oder einer tertiären Aminbindung anbindet.
  8. Ein Verfahren nach Anspruch 7, welches die vorbereitende Stufe der Bildung einer partiell freien Base der Biguanidverbindung vor der Anbindung der reaktionsfähigen Positionen mit den Stickstoffatomen umfaßt.
  9. Ein Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, bei dem die reaktionsfähigen Positionen umfassen Isocyanat, Isothiocyanat, Epoxid, Säurechlorid, Säureanhydrid, Aldehyd, Keton oder ungesättigte Positionen.
  10. Ein Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, bei dem die reaktionsfähigen Positionen Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen umfassen, und wobei das Anbinden an die Stickstoffatome durchgeführt wird in Gegenwart von einem Carbonyldiimidazol- oder Carbidomid-Kupplungsmittel.
  11. Ein Verfahren zur Herstellung eines infektionsresistenten Polymermaterials, welches darin besteht, daß man einen Polymervorläufer modifiziert durch chemisches Anbinden einiger, aber nicht aller Amino-Stickstoffatome der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder -gruppen der infektionsresistenten Biguanidverbindung mittels einer substituierten Harnstoffbindung oder einer substituierten Thioharnstoffbindung oder einer N,N-disubstituierten Amidbindung oder einer N,N-disubstituierten Hemiaminal- oder Aminalbindung oder einer tertiären Aminbindung mit reaktionsfähigen Positionen an dem Polymervorläufer, und daß man danach den so modifizierten Polymervorläufer zu einem infektionsresistenten Polymermaterial umwandelt durch ein Verfahren, welches einen Polymerisationsschritt enthält.
  12. Ein Verfahren nach Anspruch 11, welches den vorbereitenden Schritt der Bildung einer partiell freien Base der Biguanidverbindung vor dem Anbinden der reaktionsfähigen Positionen an die Stickstoffatome umfaßt.
  13. Ein Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, bei dem die reaktionsfähigen Positionen Isocyanat, Isothiocyanat, Epoxid, Säurechlorid, Säureanhydrid, Aldehyd, Keton oder ungesättigte Positionen umfassen.
  14. Ein Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, bei dem die reaktionsfähigen Positionen Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen umfassen, und wobei das Anbinden an die Stickstoffatome durchgeführt wird in Gegenwart eines Carbonyldiimidazol- oder Carbidomid-Kupplungsmittel.
  15. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, bei dem der Polymervorläufer auch Acrylat-, Methacrylat-, Allyl- oder Vinylgruppen enthält, und bei dem die Polymerisationsstufe durch Polymerisieren des modifizierten Polymervorläufers durch diese Gruppen durchgeführt wird.
  16. Ein Verfahren zur Herstellung eines infektionsresistenten Polymermaterials nach Anspruch 1, welches darin besteht, daß man eine nichtpolymere Verbindung modifiziert durch chemisches Anbinden einiger, aber nicht aller Amino-Stickstoff-Atome der -NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-Biguanidgruppe oder – gruppen der infektionsresistenten Biguanidverbindung mittels einer substituierten Harnstoffbindung oder einer substituierten Thioharnstoffbindung oder einer N,N-disubstituierten Amidbindung oder einer N,N-disubstituierten Hemiaminal- oder Aminalbindung oder einer tertiären Aminbindung mit reaktionsfähigen Positionen der nichtpolymeren Verbindung, und daß man anschließend die so modifizierte Verbindung mit einem Polymermaterial chemisch verbindet.
  17. Ein Verfahren nach Anspruch 16, welches die vorbereitende Stufe der Bildung einer partiell freien Base der Biguanidverbindung vor dem Kuppeln der reaktiven Positionen mit den Stickstoffatomen umfaßt.
  18. Ein Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, bei dem die reaktionsfähigen Positionen Isocyanat, Isothiocyanat, Epoxid, Säurechlorid, Saureanhydrid, Aldehyd, Keton oder ungesättigte Positionen umfassen.
  19. Ein Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, bei dem die reaktionsfähigen Positionen Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen umfassen, und bei dem das Anbinden der Stickstoffatome durchgeführt wird in Gegenwart eines Carbonyldiimidazol- oder Carbidomid-Kupplungsmittel.
  20. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, bei dem die nichtpolymere Verbindung auch Acrylat-, Methacrylat-, Allyl- oder Vinylgruppen enthält, und bei dem die modifizierte Verbindung mittels dieser Gruppen chemisch an das Polymermaterial angebunden wird.
  21. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 20, bei dem das resultierende Polymer, welches Biguanidgruppen enthält, anschließend mit einem anderen Polymermaterial gemischt wird, um eine infektionsresistente, medizinische Polymermischung zur Anwendung bei der Herstellung einer medizinischen Vorrichtung zu bilden.
  22. Ein Verfahren nach Anspruch 21, bei dem das resultierende Polymer, das Biguanidgruppen enthält, anschließend mit einem medizinisch einsetzbaren Polymermaterial gemischt wird, um eine infektionsresistente, medizinische Poly mermischung zur Anwendung bei der Herstellung einer medizinischen Vorrichtung zu bilden.
  23. Ein Verfahren nach Anspruch 22, bei dem das resultierende Polymer, das Biguanidgruppen enthält, anschließend mit einem augenverträglichen Linsenmaterial gemischt wird, um eine infektionsresistente Polymermischung für das Auge zur Anwendung bei der Herstellung von Kontakt- oder intraokularen Linsen zu bilden.
  24. Ein Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das resultierende Polymer, das Biguanidgruppen enthält, Acrylat-, Methacrylat-, Allyl- oder Vinylgruppen umfaßt, und bei dem das Polymer anschließend mit augenverträglichem Linsenmaterial copolymerisiert wird, um ein infektionsresistentes, für das Auge bestimmte Polymer zur Anwendung bei der Herstellung einer Kontakt- oder Intraokularlinse zu bilden.
  25. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 20, bei dem das resultierende Polymer, das Biguanidgruppen enthält, anschließend auf einen Produktionsartikel aufgetragen wird, um darauf eine infektionsresistente Beschichtung zu bilden.
  26. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 25, bei dem die Biguanidverbindung Chlorhexidin oder Polyhexanid ist.
  27. Ein Verfahren nach Anspruch 26, bei dem das resultierende Polymer Biguanidgruppen enthält, die abgeleitet sind von sowohl Chlorhexidin als auch Polyhexanid.
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