DE2357354A1

DE2357354A1 - Katheter, welcher keine thromben erzeugt

Info

Publication number: DE2357354A1
Application number: DE2357354A
Authority: DE
Inventors: Philip N Sawyer
Original assignee: Meadox Medicals Inc
Current assignee: Sawyer Philip Nicholas Dr Brooklyn Ny Us
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1973-11-16
Publication date: 1974-10-24
Also published as: ES425292A1; FR2225178B1; AU6793274A; US3886947A; CA1025743A; IE39219L; CH603169A5; FR2225178A1; BR7402973D0; IE39219B1; NL7405099A; DE2357354C2; BE813770A; GB1465624A; ZA742396B

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F.Teickmann,

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys.l>ir₄ H. flocke H/WE/MY DiPLi-ING-RA-WEiCKMANN, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

Case P 72443/1 Postfach seo 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 4? 39 21 /22

<98 39 21/22>

MEADOX MSt)ICALS INCORPORATED, 6 Raritan Road, Oakland, F.J., V.St.A.

Katheter, welcher keine Thromben erzeugt

Die Erfindung betrifft einen Katheter, der in Venen und Arterien eingeführt werden kann und der eine Außenfläche besitzt, die antithrombogenisch ist (d.h. keine Thromben erzeugt). Eine solche Oberfläche ist sauer und teilweise mit Metallionen neutralisiert. Der erfindungsgemäße Katheter erzeugt keine Thromben und besitzt im wesentlichen keine Neigung, Thrombose, Thrombophlebitis oder Periphlebitis zu erzeugen.

Seit der Entwicklung sehr inerter organischer Polymerer hat man viele Versuche unternommen, Vorrichtungen unter Verwendung dieser Materialien in lebenden Säugetierkörpern zu verwenden. Besonders wichtige Beispiele von Versuchen, diese Polymeren zu verwenden, sind die Konstruktion von Herzventilen und als Ersatz für schadhafte Blutgefäße. Ein anderes, sehr interessantes Beispiel ist die Isolierung von Drähten, die in Schrittmachern verwendet werden. Trotz der extrem hohen chemischen Inertheit der Materialien wie von Teflon, Polyäthylen und Polypropylen wurde gefunden, daß diese Materialien schließlich doch chemisch durch die verschiedenen Flüssigkeiten im Körper angegriffen werden oder daß sie Thrombose verursachen. Verwendet man sie für intravaskuläre Kanülen, so können, selbst wenn sie mit tteparin behandelt wurden, Thrombose, Thrombophlebitis und auf längere Zeit auch

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Periphlebitis auftreten. Diese-Wirkungen sind von "besonderer Bedeutung an Verbindungsstellen zwischen, den natürlichen vaskularen Wänden und dem polymeren Einsatz.

Es ist bekannt, daß Copolymere aus sauren Monomeren wie aus Acrylsäure mit Äthylen in geeigneten Mengen, wenn sie mit Metallionen teilweise neutralisiert sind," ebenfalls wieder in geeigneten Mengen,-nur eine sehr geringe Neigung besitzen, Thrombose, Thrombophlebitis, Periphlebitis oder Fibröse zu erzeugen, wenn sie sich in Blutgefäßen befinden. Eine sehr wünschenswerte Verwendung für solche Polymeren wäre ein vaskularer Ersatz von schadhaften Teilen der Blutgefäße. Werden solche Copolymeren auf diese Weise verwendet, so treten keine der genannten Wirkungen in erkennbarem Maße innerhalb des polymeren Teils selbst auf, es bildet sich jedoch im allgemeinen ein Thrombus an den Verbindungsstellen in dem polymeren Röhrenteil und dem Blutgefäß selbst, der sich mit der Frequenz und der Intensität der Implantati.onszeit erhöht. Daher ist die Verwendung solcher Copolymeren in vaskularen Teilen oder Gefäßteilen beschränkt. Die Tatsache, daß die unerwünschten Wirkungen nicht in oder außerhalb der Röhre selbst auftreten, zeigt, daß diese Materialien möglicherweise auf anderen Gebieten verwendet werden können. Eine besonders wertvolle Verwendung einer solchen Röhre wäre die als Katheter, der dazu dient, Lösungen aus Nahrungsmitteln, Medikamenten, Kontrastmedien und Untersuchungseinrichtungen bzw. Monitoreinrichtungen in ausgewählte Blutgefäße einzuführen. Zusätzlich zu der Abwesenheit von Toxizität bei den angegebenen Arten muß das Material, aus dem der Katheter hergestellt ist, formbar sein, bevorzugt durch Extrudieren. Außerdem müssen sie sterilisierbar sein, eine geeignete Festigkeit und Flexibilität besitzen und die Kosten müssen geeignet sein. Soll der Katheter innerhalb der Blutgefäße während längerer Zeiten (beispielsweise bis zu 3 Wochen) verbleiben, so muß er gegenüber Korrosion durch die KörperflUssigkeiten beständig sein. Es wäre sonst nicht mög-

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lieh, den Katheter an seiner Stelle zu belassen, selbst wenn die Korrosionsprodukte vollkommen untoxisch wären.

Gegenstand der Erfindung sind Katheter, die aus.einem Copolymeren aus einem sauren Material und Äthylen bestehen, worin der Säuregehalt zwischen ungefähr 9_S8 und 19,2% liegt und worin von 29 bis 71% der vorhandenen Säuregruppen entweder mit Natrium oder mit Kalium neutralisiert sind, wobei die Katheter relativ keine Neigung auf v/eisen, Thrombose, Thrombophlebitis, Periphlebitis oder Fibröse zu verursachen. Die erfindungsgemäßen Katheter sind außerdem gegenüber der Korrosion durch Körperflüssigkeiten sehr beständig. Diese Katheter können in. die Blutgefäße eingeführt werden, um Lösungen aus Nahrungsmitteln, Medikamenten, Kontrastmedien und Monitoreneinrichtungen während längerer Zeiten einzuführen. Es soll bemerkt werden, daß nui⁴ die äußere Oberfläche des Katheters im wesentlichen frei von toxischen Wirkungen und korrosionsbeständig sein muß.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, einen verbesserten Katheter zu schaffen ₉ der für die intravaskulare Einführung geeignet ist., wobei dieser Katheter im wesentlichen keine Neigung besitzt, Thrombose, Thrombophlebitis, Periphlebitis oder Fibröse zu verursachen.

Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, einen verbesserten Katheter zu schaffen, der zur Einführung von Lösungen aus Nahrungsmitteln oder Medikamenten, Kontrastmedien und Monitoreneinrichtungen in die Blutgefäße während längerer Zeiten geeignet ist, ohne daß die zuvor erwähnten Wirkungen auftreten.

Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, einen verbesserten Katheter zu schaffen, von dem mindestens die äußere Oberfläche aus einem teilweise neutralisierten Copoly-

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meren aus einer Säure und Äthylen besteht, wobei ein solches Material als "Ionomer" bezeichnet wird.

Die vorliegenden Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert.

Fig. 1 zeigt eine Draufsicht auf einen Hund, in den erfindungsgemäße Katheter und im Handel erhältliche Katheter eingeführt sind, und

Fig. 2 .zeigt ein Säulendiagramm, in dem die relative Thromben erzeugende Wirkung der als Katheter untersuchten Polymeren dargestellt ist.

Die relative Thromben erzeugende Wirkung von Polymeroberflächen wurde bei der vorliegenden Erfindung bestimmt, indem man die Katheter in den Venenfluß der linken oder rechten Jugular- und Femurvenen von reinrassigen Standard weiblichen Beagle-Hunden einführt (Fig. 1, Bezugszeichen 11, 12, 13 bzw. 14). Das Ziel bestand darin, ein Material zu finden, das als Langzeit intravenöses oder intraarteriales Dauerinfusionskatheter und für die Herzkatheterisierung verwendet werden konnte. Die Katheter wurden in den Implantationsbereich während unterschiedlicher Zeitlängen gelassen und danach wurden die Hunde getötet, so daß die Blutgefäße untersucht werden konnten, und die Katheter selbst wurden auf die Fähigkeit, Thromben zu bilden, untersucht. Der Grad der Thrombenbildung wurde mit O bis 4 bewertet, wobei 4 der höchste Wert war. In Tabelle I sind die verschiedenen untersuchten Materialien aufgeführt.

Der Grad der Thrombenbildung, Phlebitis und Periphlebitis wurde von einem Arzt unmittelbar, nachdem die Testkatheter aus den Versuchstieren entfernt waren, bewertet. Eine ausreichende Anzahl von Versuchen wurde mit Kathetern an den jeweiligen vier Stellen in den Versuchshunden durchgeführt, damit man zuverlässige statistische Werte erhielt. Nach der

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Prüfling jedes Katheters nach der Entfernung aus dem Versuchstier wurden die Katheter photographiert und dann in Formaldehyd .eingetaucht, um irgendeinen Thrombus, der an dem Katheter abgeschieden war, zu konservieren. Schließlich wurde jede konservierte Probe von dem Direktor der Gruppe untersucht, wobei der Direktor zu diesem Zeitpunkt nicht informiert war und daher sein Urteil unvorhereingenommen, verglichen mit dem vorherigen Prüfer, abgeben konnte.

Tabelle I Untersuchte Materialien

Probe Nf.	Polymer	γ-Bestrah- lung	+ .	mit Heparin behandelt	■ -	+	-	Grad d. Quelle Neutrali sierung:,96	- "
1	81% Äthylen 19% Acrylsäure	⁺	+	-	-		60	Sorenson
2	dto.	+	+	-	-		0 -	Deseret Teflon
3	Crotonsäure	-"	+	"" - -			100	Braunula
4	sulfoniertes Teflon -	+ .	-	0	Bardic
VJl	dto.			0	Arevle '
6	dto.		20
7	Äthylen		- -
8	dto.		-
9	Propylen
10	—
11	—
12	—
13	—
14

Bemerkung: Die Proben 10 bis 14 sind im Handel erhältliche Katheter, die Einzelheiten ihrer Herstellung sind nicht bekannt. Der Braunula-Katheter wird in Deutschland hergestellt.

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Zur vollständigen Bewertung wurden die Versuchsergebriisse statistisch ausgewertet und die Durchschnittswerte in dem Säulendiagramm in Fig. 2 dargestellt. Es ist sofort ersichtlich, daß der beste Katheter aus dem Material Nr. 1 erhalten wird. Dies ist ein Äthylen-rAcrylsäure-Copolymer, welches 19,2 Gew.% Acrylsäure enthält. 60% der Acrylsäure sind mit Natrium neutralisiert. Der Sinn der -Gamma-Bestrählung besteht darin, das Material zu sterilisieren. Das teilweise neutralisierte Äthylen-Acrylsäure-Copolymer behält seine Wirkung, keine Thromben zu bilden, mindestens während einer Zeit von 3 Wochen bei, die längste untersuchte Zeitperiode.

Die sulfonierten Teflons (Nr. 4 bis 6) scheinen die besten Ergebnisse in saurer Form ohne Gamma-Bestrahlung (Nr. 4) zu ergeben. Es zeigte sich eine frühe Thrombenbildung bei fast allen der sulfonierten Teflonröhren, ob sie sterilisiert oder nichtsterilisiert waren. Es zeigte sich wenig Unterschiede, ob die Röhren teilweise mit Natrium neutralisiert waren oder ob sie in ihrem nativen Zustand vorlagen. Sie zeigten alle die Neigung, daß sich auf ihrer Oberfläche geringe Mengen abschieden, und zwar recht früh, wobei die Mengen nicht notwendigerweise zunahmen, wenn die Zeit fortschritt bis zu 21 Tagen.

Alle vernetzten, mit Heparin behandelten Flächen zeigten im wesentlichen keine thrombenbildenden Eigenschaften bei Implantations zeiten bis zu 2 Stunden. Nach 24 Stunden begannen sich auf diesen Fläche erkennbare Mengen von Thromben abzuscheiden, und nach 7 Tagen waren sie im wesentlichen mit Thromben bedeckt, üblicherweise gut organisiert.

Der Argyle "Medicuts"-Katheter (Nr. 14) wurde verwendet, um eine Kontrollfläche zu haben, da er von vielen als der beste, heute erhältliche Katheter betrachtet wird. Dieses Material verursacht relativ keine Thrombenbildung während Zeiten bis

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zu einem Tag. Jedoch traten nach dieser Zeit fast universelle Thronibenabscheidungen auf allen Oberflächen auf.

Die Versuche mit Kathetern wurden durch Versuche vervollständigt, bei denen Blut durch die Röhren aus verschiedenen Materialien geleitet wurde. In allen Fällen wurden teilweise neutralisierte Äthylen-Acrylsäure-Copolymere verwendet. Die Copolymeren, die untersucht wurden, enthielten 19,2 Gew.%, 14,7 Gew.% und 9,8 Gew.% Acrylsäure, Obgleich man feststellte, daß Copolymere, die so wenig wie 9,8% Acrylsäure enthielten, eine Antithrombenbildung zeigten, erhielt man die besten Ergebnisse mit 19,2% Acrylsäure.

Es wurde eine Vielzahl von Ionen zum Neutralisieren untersucht, Untersucht wurden Natrium-, Kalium-, Calcium-- und Magnesiumionen. Die Antithrombenbildung nahm in folgender Reihenfolge ab: Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Die Neutralisationsgrade lagen im Bereich von 29,0 bis 71»0%. Die Neutralisation in einem Ausmaß von 60% mit Natrium schien das Optimum zu sein. Die mit Magnesium behandelten Polymeren waren stark thrombogen und die mit Calcium behandelten Materialien etwas weniger.

Das untersuchte Acrylsäure-Äthylen-Copolymer war in jeder Hinsicht sehr zufriedenstellend. Eine Vielzahl von sauren Monomeren mit niedrigem Molekulargewicht ist, wenn sie mit Äthylen copolymerisiert sind und teilweise mit Na oder K neutralisiert sind, ebenfalls als Kathetermaterialien geeignet. Es ist kein offensichtlicher Grund erkennbar, weshalb ein Überzug aus einem der beschriebenen Materialien auf einem anderen Material als Grundmaterial, selbst wenn dieses thrombogen wirkt, nicht gleich wirksam ist.

Materialien, die sich ähnlich verhalten, sind die Copolymeren aus Maleinsäureanhydrid und Fumarsäure mit Äthylen, in denen das Gewichtsverhältnis von Säure im Bereich von 2 bis 20%

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liegt und in denen ungefähr 60$ der Säuregruppen (das Maleinsäureanhydrid wurde zu Maleinsäure überführt) mit Natrium öder Kalium neutralisiert sind.

Aus den erhaltenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß Katheter-, die an der Außenoberfläche durch Ionisierung negativ geladen sind, im wesentlichen nicht thrombogen sind. Die Löslichkeit solcher Cöpolymeren ist weiterhin extrem niedrig, so daß weder Periphlebitis noch Phlebitis verursacht wird.

Die Neutralisation der positiven Ionen ergibt praktisch bei jedem Neutralisationsgrad eine Wirkung. Man erhält jedoch sehr scharfe Optima für jede Art von positivem Ion. Elektrochemische Messungen zeigen, daß die maximale Antithrombizität auftritt, wenn die Ladungsdichte auf der Oberfläche des Katheters ungefähr 1 Elektron/1000 square A beträgt. Die positiven Ionen, Natrium und Kalium, sind die Materialien der Wahl, wie sich aus Versuchsergebnissen ergibt.

Ein kritischer Punkt bei der Implantation des Katheters in das Blutgefäß ist der, daß er im wesentlichen den Blutfluß nicht stören darf, da sonst eine Thrombose durch den Katheter verursacht wird, unabhängig von dessen Zusammensetzung, und daß die Thrombose dadurch entsteht, daß die Strömung in den Nachbarbereich des Katheters verhindert wird und nicht durch die Anwesenheit des Katheters als Fremdkörper.

Der Wert von Kathetern, die,ohne daß sie Nebenwirkungen verursachen, in ihrer Stellung während längerer Zeiten verbleib können, wird durch die zunehmende Neigung, die Ernährung u:v„ Arzneimittelzufuhr durch Katheter zu bewirken, gesteigert. C gleich die Versuche nicht länger als auf 3 Wochen ausgedehnt wurden, kann man annehmen, daß die Eigenschaften der Kathetermaterialien, keine Thromben zu bilden, im wesentlichen dauerhaft sind. Ein Ersatz der Katheter in Intervallen ve:: 3 Wochen ist auch weder für den Patienten noch für den Ar::. eine größere Schwierigkeit,

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Claims

- 9 - Patentansprüche

1.1 Katheter, der zur Einführung von Monitoreinrichtungen und Lösungen aus Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und Kontrastmedien in Venen und Arterien geeignet ist und der nur eine vernachlässigbare.Neigung besitzt, Thromben abzuscheiden oder Thrombose, Thrombophlebitis, Periphlebitis oder Fibröse zu verursachen, dadurch gekennzeichnet, daß er eine äußere Oberfläche aus einem sauren Copolymer besitzt» das teilweise mit Natrium oder Kalium neutralisiert ist, so daß bei intravaskularer Einführung des Katheters die äußere Oberfläche negativ geladen wird, als Folge der Freigabe von positiven Na - od.er K -Ionen in die Umgebung, wobei die negativ geladene Oberfläche keine Thrombenbildung verursacht.

2. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als polymeres Material ein Copolymer aus Äthylen und Acrylsäure verwendet.

3. Katheter nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material einen Acrylsäuregehalt von ungefähr 10 bis ungefähr 20 Gew.% besitzt und daß der Rest aus copolymerisiertem Äthylen besteht.

4. Katheter nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß ungefähr 60% der Säuregruppen in dem polymeren Material mit einem Metallion wie mit Na- oder/und K -Ionen neutralisiert sind.

5. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katheter einen Innenröhre und eine Außenröhre in Form eines Überzugs auf der Innenröhre enthält, wobei die Außenröhre aus einem polymeren Material besteht, welches teilweise rait Na oder/und K neutralisiert ist.

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- ίο -

6. Katheter nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenröhre ungefähr 10 bis 20 Gew.% Acrylsäure, copolymerisiert mit Äthylen, enthält und in einem Grad von
ungefähr 60% neutralisiert ist.

7. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katheter, bezogen auf das Blutgefäß, in das er eingeführt wird, klein genug ist, daß er die Blutströmung dadurch im wesentlichen nicht behindert.

8. Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ladungsdichte auf der Oberfläche des Katheters
ungefähr 1 Elektron/1000 square A beträgt.

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L e e r s e i f e