DE69839077T2

DE69839077T2 - Polycarbonat-polyurethan-dispersion als gerinnungsbeständige beschichtung

Info

Publication number: DE69839077T2
Application number: DE69839077T
Authority: DE
Inventors: Sheng Ping Northboro ZHONG
Original assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Current assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2018-06-18
Also published as: CA2294917A1; DE69839077D1; WO1998057671A3; CA2294917C; AU7972498A; JP2000513988A; EP1011739A2; US6197051B1; EP1011739B1; WO1998057671A2

Description

Diese Erfindung bezieht sich ganz allgemein auf medizinische Vorrichtungen mit biokompatiblen Substratbeschichtungen. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine implantierbare medizinische Vorrichtung, welche eine biokompatible Beschichtung zum Verbessern der Biostabilität der Vorrichtung aufweist. Die Beschichtung dient als ein Primer für eine zweite Hüllschicht, welche bestimmte bioaktive Mittel enthält. Ein Verfahren zum Einsetzen solcher Beschichtungen auf der Oberfläche medizinischer Vorrichtungen ist auch beschrieben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist allgemein bekannt, ein Substrat, wie beispielsweise eine medizinische Vorrichtung oder Teile einer solchen Vorrichtung, mit verschiedenen Arten von Beschichtungen zu versehen, um die Biokompatibilität der Vorrichtung zu verbessern, wenn sie in ein Säugetier, wie einen menschlichen Körper, eingeführt wird.
Insbesondere können implantierbare medizinische Vorrichtungen, die für minimal invasive Verfahren in Körperkanälen, wie zum Beispiel in Blutgefäßen, in der Speiseröhre oder der Harnröhre, verwendet werden, mit biokompatiblen Beschichtungen versehen sein. Unter diesen verschiedenen intraluminalen Prothesen, die heute gewöhnlich verwendet werden, sind vaskulare Grafts, welche endovaskulare Grafts, Stents und Graft/Stent-Kombinationen umfassen. Verschiedene Typen von Stents sind erhältlich, beispielsweise Drahtstents und Röhrenstents. Diese Konstruktionen können aus Metall oder Polymeren hergestellt sein und können in mittels Ballon expandierbaren Bauweise oder der selbst-expandierenden Bauweise vorliegen. Unter der selbst-expandierenden Bauweise sind solche aus superelastischen Materialien mit Formgedächtnis, wie Nitinol. Weitere Vorrichtungen, welche von solchen Hüllen profitieren können, umfassen Katheter, Führungsdrähte, Trokare, Einführbestecke und dergleichen.
Medizinische Vorrichtungen, die mit biokompatiblen Hüllen beschichtet sind, und Verfahren zum Bereitstellen von Substraten mit solchen Hüllen, wurden in einer Anzahl von Druckschriften beschrieben, von denen einige unten beschrieben sind.
Verschiedene biokompatible Hüllen wurden mit medizinischen Vorrichtungen bei einem Versuch verwendet, solchen Vorrichtungen eine verbesserte Biokompatibilität und andere Eigenschaften zu verleihen. Zum Beispiel wurden therapeutische Mittel in polymere Filme eingebaut, die aus Polyurethan, Polyester, Polylaktinsäure, Polyaminosäure, Polyorthoester, Polyphosphatester und dergleichen hergestellt waren, wie dies beschrieben ist in US Patent Nr. 5,282,823 . Das US Patent Nr. 5,163,958 offenbart einen Stent mit einer Bindeschicht und anti-thrombogenen polylytischen, amorphen Kohlenstoffschicht, die an die Bindeschicht angebracht ist, um eine anti-thrombogene Oberfläche zu schaffen.
Biologisch aktive Mittel wurden in polymere Filme für eine langsame oder gesteuerte Freisetzung des Aktivstoffs in den Körper eingebaut. Zum Beispiel offenbart das US Patent Nr. 5,342,328 ein poröses Polyurethan und PTFE-Stents mit biologisch abbaubaren polymeren Filamenten, die daran angebracht sind, welche über die Zeit ein Arzneimittel freigeben. Das US Patent Nr. 5,383,928 offenbart die Verabreichung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Stent/Kanülen-Struktur aus sowohl zersetzbaren als auch nicht zersetzbaren Polymeren, wie Ethylenvinylacetat (EVA).
Endoprothesen wurden auch für die zielgerichtete Arzneimittelabgabe an Stellen in einem Körper entwickelt. Solche Endoprothesen können mit mikroporösen Materialien beschichtet sein, die Poren haben, in welchem bioaktive Stoffe für die gesteuerte Abgabe derselben mit der Zeit verankert sein können. Insbesondere offenbart US Patent Nr. 5,449,382 von Dayton (nachfolgend das '382 Patent) eine minimal invasive bioaktivierte Endoprothese für die Gefäßreparatur. Diese Endoprothese ist mit einem Polymer beschichtet, das eine mikroporöse Struktur mit einer vorbestimmten Porengröße und eine bioaktive Substanz, die in diesen Poren zum Zwecke einer Elution aus diesen heraus beschichtet ist. Die durch das '382 Patent beschriebene Beschichtung ist aus einer polymeren Lösung, welche Silikon, Polyurethan, Polyvinylalkohol, Polyethylen, biologisch zersetzbare Polylaktinsäure-Polymere, Polyglycolsäurepolymere, Polyester, Hydrogele, Tetrafluorethylen, Polytetrafluorethylen, Fluorosilikon, etc. enthält. Diesen Polymeren beigemischt ist ein bioaktiver Stoff, wie zum Beispiel Heparin, zur gesteuerten und verlängerten Freigabe derselben.
Ein Nachteil der herkömmlichen biokompatiblen Beschichtungen ist die Verwendung organischer Lösungsmittel. Solche organischen Lösungsmittel können in vivo hoch aktiv sein, wenn sie nicht vor der Implantation vollständig entfernt werden. Ferner ist die Oberflächen des mit einer solchen Zusammensetzung beschichteten Artikels in Fällen, in welchen der bioaktive Stoff mit dem Polymer beigemischt wird, nicht zwangsläufig kontinuierlich bioaktiv, das heißt, aktiv über die gesamte Oberfläche. So kann eine solche Beschichtung weniger effektiv dahingehend sein, zum Beispiel eine Thrombosebildung zu verhindern, als Beschichtungen, welche so ausgelegt sind, dass sie eine Resistenz gegen Thrombose über die gesamte Oberfläche bereitstellen.
Obwohl Polyurethanbeschichtungen als Biomaterialien verwendet wurden, sind sie dafür bekannt, an Stabilitätsproblemen zu leiden, und solche Beschichtungen werden schnell biologisch zersetzt, und/oder biologisch erodiert. So wurden Versuche unternommen, medizinische Vorrichtungen und Polyurethanbeschichtungen dafür zu entwickeln, welche Zusammensetzungen enthalten, welche weniger anfällig für eine biologische Zersetzung und biologische Erosion sind.
Insbesondere das US Patent Nr. 5,133,742 für Pinchuk (nachfolgend das '742 Patent) offenbart eine Prothese, die aus Polycarbonat-Urethan-Polymeren gebildet wird. Solche Polycarbonat-urethan-Zusammensetzungen sind biologisch kompatibel und weniger anfällig gegenüber einer biologischen Zersetzung und/oder biologischen Erosion als einfache Polyurethanbeschichtungen. Das '742 Patent beschreibt das Bilden des Polycarbonat-Urethan-Polymers aus der Reaktion eines Polycarbonatdiols, eines Diisocyanats und eines Kettenverlängerers in einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Dieses Polymer wird dann durch eine Spinnerette zu einem filamentösen vaskularen Graft gesponnen. Prothesen, die vollständig aus einer solchen Zusammensetzung gebildet werden, sind jedoch teuer herzustellen.
Das US Patent Nr. 5,575,818 für Pinchuk offenbart einen geflochtenen Stent mit Sperrring oder Widerhaken, der mit porösen biokompatiblen Beschichtungsmaterialien beschichtet oder ausgekleidet ist, welche Polyurethan, gesponnenes Polyurethan, gesponnenes Polycarbonaturethan, gesponnenes Polyolefin, mit Silikon beschichtetes Polyurethan, gesponnenes Silikon und Kombinationen davon umfasst. Dieses Patent leidet jedoch an dem Nachteil, dass die meisten der Materialien, einschließlich der Beschichtungen oder Auskleidungen aus gesponnenem Polycarbonaturethan in einer nicht effizienten arbeitsintensiven Weise aufgebracht werden. Insbesondere umfasst das bevorzugte Verfahren zum Bilden der Auskleidung oder Beschichtung ein Spinnen des Polymers auf einer Spindel in einem Winkel, der mit dem Neigungswinkel des Stents zusammenfällt (das heißt, dem Neigungswinkel des Körperabschnitts des Stents sowie der Enden seines Sperrrings). Die Austeilung wird dann an einem mit Haftmittel überdeckten Stent aufgebracht.
Die EP-Veröffentlichung Nr. 627 226 von Severini (nachfolgend die „Severini-Veröffentlichung") beschreibt auch einen Stent, welcher mit einer Polycarbonaturethan-Zusammensetzung beschichtet ist. Diese Beschichtungszusammensetzung leidet jedoch an dem Nachteil, dass sie an den Stent als eine segmentierte thermoplastische Polycarbonat-Urethan-Lösung aufgebracht wird, die ein organisches Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, enthält. Ein mit einer solchen Zusammensetzung beschichteter Stent ist ganz klar wegen der Gefahr für den Patienten nicht erwünscht, falls das organische Lösungsmittel nicht vor der Implantation vollständig verdampft sein sollte. Ferner erhöht die Verdampfung der organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, nicht nur die Gesundheitsgefahren für das Herstellungspersonal, sondern verunreinigt auch die Umgebung. Darüber hinaus benötigt der erforderliche Verdampfungsschritt eine signifikante zusätzliche Zeitdauer zusätzlich zum Beschichtungsprozess, das heißt, 24 Stunden.
Zudem ist in der Severini-Veröffentlichung das Verfahren zum Aufbringen der Polycarbonat-Urethan-Beschichtung des Stents langsam und ineffizient. Insbesondere umfasst das Verfahren ein Drehen des Stents mit einer Geschwindigkeit von 2 rpm, während die Beschichtung auf den Stent von einer darüber hängenden Pipette aus getropft wird. Auf eine solche Weise gebildete Beschichtungen sind ungleich und ungleichförmig.
Die EP-A-0 404 515 offenbart die Verwendung von fluorinierten Polyurethan-Harnstoffen zum immobilisieren von anti-thrombogenen Stoffen auf einer Vorrichtung Oberfläche. Die EP-A-0 728 487 offenbart eine hydrophile Beschichtung aus Polymer mit darin enthaltenen Emulgatoren.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von wässrigen Dispersionen oder Emulsionen von Polycarbonat-Polyurethan-Beschichtungen für implantierbare Vorrichtung und Verfahren zur Präparierung derselben. Diese Beschichtungen sind besonders vorteilhaft, weil sie es ermöglichen, implantierbaren Vorrichtungen eine lang anhaltende Biostabilität zu verleihen, und solche Beschichtungen dienen als bessere Primerschichten zum Anbringen der optionalen bioaktiven Stoffe. Ferner sind aufgrund der auf Wasser basierenden Natur der Beschichtungen der vorliegenden Erfindung weniger gefährlich als die hier vorstehend genannten Beschichtungen des Standes der Technik. Darüber hinaus sind diese Beschichtungen höchst vielseitig und können effizient auf einen breiten Bereich von Substraten aufgebracht werden, einschließlich auf wärmeempfindliche Substrate, wie Polyethylenterphlat(PET)-Ballonkatheter und Stents. Weil die bioaktiven Stoffe, die gemäß der vorliegenden Erfindung aufgebracht werden, an den Polycarbonat-Polyurethan-Primer kovalent gebunden sind, sind die bioaktiven Stoffe an das Substrat permanent gebunden, anders als einige der oben beschriebenen kurzlebigen Beschichtungen.
Insgesamt leiden alle der oben genannten Druckschriften an dem Nachteil, dass sie organische Lösungsmittel in ihrer Hüllschicht verwenden und/oder bei hohen Temperaturen aushärten. Somit gibt es ein Bedürfnis nach verbesserten biokompatiblen Beschichtungen, welche die Biostabilität, Abrasionsfestigkeit, Gleitfähigkeit und Bioaktivität der Oberfläche der implantierbaren medizinischen Vorrichtungen verbessern, insbesondere wärmeempfindliche medizinische Vorrichtungen, und nach Beschichtungen, welche wärmeempfindliche Biomoleküle haben. Insbesondere gibt es ein Bedürfnis nach verbesserten, kosteneffizienten Zusammensetzungen und Vorrichtungen, welche anti-thrombogene Eigenschaften haben, und nach effizienteren Verfahren zum Bereitstellen derselben. Die vorliegende Erfindung ist darauf gerichtet, diese und andere Bedürfnisse zu erfüllen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 bereitgestellt, auf deren Oberfläche eine kontinuierliche biokompatible Beschichtung vorliegt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren nach Anspruch 10 bereitgestellt, um die medizinische Vorrichtung biokompatibel zu machen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Beschichtung zum Verbessern der Bioaktivität einer Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung bereitgestellt. Diese Beschichtung wird aus einer wässrigen Emulsion oder Dispersion gebildet, welche eine Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung umfasst, die eine funktionale Gruppe einer organischen Säure und einen Überschuss eines polyfunktionalen Vernetzungsmittels enthält. Diese Zusammensetzung bildet einen Überzug auf einer Oberfläche der medizinischen Vorrichtung und ist mit thrombo-resistenten Stoffen reaktiv.
Gemäß der Erfindung hat die medizinische Vorrichtung eine Oberfläche, die mit einer bioaktiven Schicht überzogen ist. Diese bioaktive Schicht ist das Reaktionsprodukt einer ersten Schicht aus Polycarbonat-Polyurethan, welche ein internes Emulgationsmittel und ein polyfunktionales Vernetzungsmittel erhält, und einer zweiten Schicht aus einem bioaktiven Stoff, welche wenigstens eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure aufweist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf medizinische Vorrichtungen gerichtet, die biokompatible Beschichtungen hat, die an ihrer Oberfläche angebracht sind, Diese biokompatiblen Beschichtungen sind aus einer wässrigen Emulsion oder Dispersion aus einer Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung gebildet, die ein oder mehrere innere Emulgationsmittel enthält. Solche Beschichtungen allein reichen aus, um eine medizinische Vorrichtung mit einer biokompatiblen Oberfläche zu versehen. Um eine solche biokompatible Beschichtung zu verbessern, wird eine zweite Hüllschicht über die Zusammensetzung der Polycarbonat-Polyurethan-Beschichtung aufgebracht. Wenn eine solche Verbesserung erwünscht ist, wird vorgezogen, dass der innere Emulgator in der Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung ein oder mehrere funktionelle Gruppen einer organischen Säure oder Metallsalzen davon enthält.
Zu Zwecken der vorliegenden Erfindung ist mit dem Ausdruck „funktionelle Gruppe einer organischen Säure" gemeint, dass jede funktionelle Gruppe enthalten sein kann, welche einen organisch sauren, ionisierbaren Wasserstoff enthält. Beispiele solcher funktionellen Gruppen umfassen freie Carboxyl-, freie Sulfon- und freie Phosphorinsäuregruppen, ihre Metallsalze und Kombinationen davon. Solche Metallsalze umfassen zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Kalzium- oder Magnesiumsalze; und quaternäre Aminsalze solcher Säuregruppen, insbesondere quaternäre Ammoniumsalze.
In der vorliegenden Erfindung wird die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung, die eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure enthält, ausgewählt basieren auf der Natur des Substrats, das zu beschichten ist. Solche Zusammensetzungen basieren auf Wasser und liefern eine verbesserte Biostabilität an der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung gegenüber herkömmlichen Polyurethanbeschichtungen. Ferner haben solche Zusammensetzungen eine erhöhte Biokompatibilität und sind umweltfreundlich, weil traditionell verwendete organische Lösungsmittel nicht erforderlich sind, um die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung aufzubringen. Weil zudem diese Zusammensetzungen auf Wasser basieren, können sie auf einer breiten Vielzahl von Substraten aufgebracht werden, ohne Rücksicht auf einen Angriff eines Lösungsmittels auf das Substrat.
Wässrige Dispersionen und/oder Emulsionen mit Polycarbonat-Polyurethan, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen solche, welche im Handel erhältlich sind von Zeneca Resins unter den Handelsnamen NoeRez R-985 (aliphatisches Polycarbonatdiol) und NeRez R-986 (aliphatisches Polycarbonatdiol): von Industrial Copolymer Ltd. Unter den Handelsnamen W830/048 (Polycarbonat Backbone). W830/092 (modifiziertes Polycarbonat Background), W830/140 (Polycarbonat Backbone) und W830/256 (Polycarbonat Background); und von Miles Inc. (Bayer AG) unter den Handelsnamen Bayhydrol 121 (anionische Dispersion eines aliphatischen Polycarbonat-Urethan-Polymers in Wasser und n-Methyl-2-Pyrrolidon mit einer Zugfestigkeit von 6700 psi und einer Reißlänge von 150%) und Bayhydrol 123 (anionische Dispersion eines aliphatischen Polycarbonat-Urethan-Polymers in Wasser und n-Methyl-2-Pyrrolidon mit einer Zugfestigkeit von 6000 psi und einer Reißlänge von 320%).
In der vorliegenden Erfindung beträgt die nützliche Konzentration der wässrigen Emulsion oder Dispersion mit Polycarbonat-Polyurethan von etwa 0,1 Gew.% bis etwa 60 Gew.%, und vorzugweise von etwa 1 Gew.% bis etwa 20 Gew.%. Diese Gewichtsprozentwerte sind Werte, die basierend auf der Menge des festen Polymers im Vergleich zum Gesamtgewicht der ersten Beschichtung berechnet werden.
Wenn es erwünscht ist, die erste Polycarbonat-Polyurethan-Beschichtung mit einer zweiten Beschichtung, die einen bioaktiven Stoff enthält, zu verbessern, umfasst die wässrige Emulsion oder Dispersion mit Polycarbonat-Polyurethan optional ein oder mehrere polyfunktionale Vernetzungsmittel, die mit funktionellen Gruppen einer organischen Säure reaktiv sind, einschließlich solcher funktionellen Gruppen, die als interne Emulgatoren auf die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wirken. Verschiedene polyfunktionale Vernetzungsmittel können verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung umfassen bevorzugten polyfunktionale Vernetzungsmittel polyfunktionale Aziridine und polyfunktionale Carbodiimide.
Ferner können in der vorliegenden Erfindung weitere Vernetzungsmittel auch verwendet werden, welche zum Beispiel im Handel erhältliche Präparationen umfassen, die vertrieben werden von Zeneca Resins unter dem Handelsnamen NeoCryl CX100 und solche Präparationen, die durch EIT Industries unter dem Handelsnamen XAMA-7 verkauft werden. Im Handel erhältliches polyfunktionales Carbodiimid, welches auch nützlich ist in der vorliegenden Erfindung, ist Ucarlink XL-29SE, vertrieben von Union Carbide.
Unter den polyfunktionalen Aziridinen, die in der vorliegenden Erfindung besonders nützlich sind, befindet sich das trifunktionale Aziridin NeoCryl CX 100, welches die folgende Formel hat:
Vorzugsweise hat das Vernetzungsmittel mehr als zwei funktionelle Gruppen pro Molekül. Ferner umfasst die vorliegende Erfindung auch eine Kombination unterschiedlicher polyfunktionaler Vernetzungsmittel.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, glaubt man dass die funktionellen Gruppen auf dem polyfunktionalen Vernetzungsmittel zumindest zwei Zwecken dienen. Insbesondere dienen diese Gruppen dazu, die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung zu vernetzen, wenn der innere Emulgator eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure enthält. Zudem partizipieren diese Gruppen an dem Vernetzungsmittel an der kovalenten Bindung einer zweiten Beschichtungszusammensetzung, die einen bioaktiven Stoff enthält, welcher ein oder mehrere funktionelle Gruppen einer organischen Säure aufweist, an der Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung, und zwar durch den Überschuss an funktionellen Gruppen der organischen Säure auf dem polyfunktionalen Vernetzungsmittel. Somit muss in dem Vernetzungsmittel eine ausreichende Funktionalität vorliegen, zum Beispiel ein Überschuss an Vernetzungsmittel, um beide Zwecke zu erfüllen. Insbesondere muss einen molaren Überschuss an Vernetzungsmittel relativ zu der Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung geben, um sicherzustellen, dass wesentlich vernetzt wird, und dass genügend nicht in die Reaktion einbezogene funktionelle Gruppen auf dem Vernetzungsmittel verbleiben, um den bioaktiven Stoff an die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung kovalent zu binden.
Ein Hinweis, dass nicht ausreichend funktionelle Gruppen vom optionalen Vernetzungsmittel vorliegen, ist die unzureichende Bindung des optionalen bioaktiven Stoffes an der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung. Dies zeigt sich durch den Mangel an Bioaktivität auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, die mit einer solchen mangelhaften Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung behandelt werden.
Die Konzentration des optionalen Vernetzungsmittels in der Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung liegt im Bereich von etwa 0,2 Gew.% bis etwa 30 Gew.% und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 Gew.% bis etwa 20 Gew.%.
Die wässrige Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung kann andere herkömmliche Additive umfassen, wie zum Beispiel Ausgleichsstoffe, verschiedene Stabilisierer, pH-Einstellmittel, Entschäumungsmittel, Verdickungsmittel, Füllstoffe und dergleichen, solange solche Mittel mit der vorgesehenen Verwendung des beschichteten Substrats kompatibel sind.
Die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung wird durch herkömmliche Verfahren auf ein Substrat aufgebracht, das heißt, auf eine implantierbare medizinische Vorrichtung, einschließlich durch ein Eintauchen und Aufsprühen. Diese Zusammensetzung wird dann getrocknet, um einen kontinuierlichen, thrombo-resistenten, im Wesentlichen wasserunlöslichen Überzug auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zu erhalten. So ist die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung alleine in der Lage, effektiv als eine thrombo-resistente Deckschicht für implantierbare medizinische Vorrichtungen zu dienen. Die Auswahl solcher internen Emulgationsmittel liegt im allgemeinen Wissen eines Fachmanns.
In Übereinstimmung mit der Erfindung ist es erwünscht, die finalen Eigenschaften einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung, die mit der vorliegenden Polycarbonat-Polyurethan-Deckschicht beschichtet ist, zu modifizieren und/oder zu verbessern. Insbesondere wird eine Hülle eines bioaktiven Stoffes über der Polycarbonat-Polyurethan-Beschichtung aufgebracht. Demgemäß muss der innere Emulgatorstoff wenigstens eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure oder ähnlichen Funktionsteil enthalten. Ein polyfunktionales Vernetzungsmittel, wie es oben beschrieben ist, wird dann der Polycarbonat-Polyurethan-Beschichtungszusammensetzung hinzugegeben.
Diese modifizierte wässrige Emulsion oder Dispersion mit Polycarbonat-Polyurethan umfasst ein Vernetzungsmittel, welches funktionelle Gruppen hat, die mit den organischen Säuregruppen des inneren Emulgatorstoffes reaktiv sind. Diese modifizierte Beschichtungszusammensetzung wird dann auf eine Oberfläche der implantierbaren medizinischen Vorrichtung aufgebracht und wie unten beschrieben getrocknet. Die implantierbare medizinische Vorrichtung wird dann mit einer wässrigen Lösung oder Dispersion eines bioaktiven Stoffes, der eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure enthält, in Kontakt gebracht. Diese Lösung wird über der Polycarbonat-Polyurethan-Deckschicht in der gleichen Weise oder in einer anderen Weise aufgebracht, wie der Polycarbonat-Polyurethan-Überzug auf das Substrat aufgebracht wurde. Die bioaktive Beschichtung darf dann trocknen, wodurch eine kovalente Bindung des funktionelle Gruppen einer organischen Säure enthaltenen bioaktiven Stoffes an der Polycarbonat-Polyurethan-Deckschicht über den Überschuss nicht in Reaktion gebrachter funktioneller Gruppen des Vernetzungsmittels erfolgt.
Bioaktive Mittel zur Verwendung in biokompatiblen Beschichtungen umfassen solche, die im Stand der Technik bekannt sind. In der vorliegenden Erfindung kann jedes bioaktive Mittel in der zweiten Beschichtung verwendet werden, vorausgesetzt, dass dieses wenigstens eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure in seiner Struktur enthält, welches mit dem polyfunktionalen Vernetzungsmittel reagieren kann und seine bioaktive Funktion weiter behält.
Das bioaktive Mittel kann zum Beispiel umfassen thrombo-resistente Mittel, antibiotische Mittel, Antitumormittel, antivirale Mittel, anti-angiogene Mittel, angiogene Mittel, anti-mitotische Mittel, Anti-Entzündungsmittel, Angiostatinmittel, Endostatinmittel, Zellzyklen-Regulierungsmittel, genetische Mittel, einschließlich Hormone, wie Estrogen, seine Homologe, Derivate, Fragmente, pharmazeutische Salze und Kombinationen davon. Weitere nützliche bioaktive Mittel umfassen zum Beispiele virale Vektoren und Wachstumshormone, wie Fibroplast Growth Factor und Transforming Growth Factor-β.
Ferner kann das bioaktive Mittel thrombo-resistente Mittel mit funktionalen Gruppen einer organischen Säure umfassen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfassen solche thrombo-resistenten Mittel Heparin, Heparinsulfat, Hirudin, Hyaloronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratinsulfat, lytische Mittel, einschließlich Urokinase und Streptokinase, ihre Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate und pharmazeutische Salze davon.
Darüber hinaus kann das bioaktive Mittel auch Antibiotika mit funktionellen Gruppen einer organischen Säure umfassen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfassen solche Antibiotika Penizilline, Cephalosporine, Vancomycine, Aminoglycoside, Quinolone, Polmyxine, Erythromycine, Tetracycline, Chloramphenicole, Cindamycine, Lincomycine, Sulfonamide, ihre Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutischen Salze und Mischungen davon.
Zudem kann das bioaktive Mittel auch Anti-Tumormittel mit einer funktionellen Gruppe einer organischen Säure umfassen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfassen solche Antitumormittel Paclitaxel, Docetaxel, Alkylierungsmittel, einschließlich Mechlorethamin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan und Ifostamid; Antimetabolite, einschließlich Methotrexat, 6-mercaptopurin, 5-fluorouracil und Cytarabin; Pflanzenalkaloide, einschließlich Vinblastin, Vinchristin und Etoposid; Antibiotika, einschließlich wie Doxorubicin, Daunomycin, Bleomycin und Mitomycin; Nitrosureas, einschließlich Carmustin und Lomustin; anorganische Ionen, einschließlich Cicplatin; Biological Response Modifiers, einschließlich Interferon; Enzyme, einschließlich Asparaginase; und Hormone, einschließlich Temosifen und Flutamid, ihre Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutischen Salze und Mischungen davon.
Noch darüber hinaus können das bioaktive Mittel antivirale Mittel mit einer funktionellen Gruppe einer organischen Säure umfassen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfassen antivirale Mittel Amantadine, Rimantadine, Ribavirine, Idoxuridine, Vidarabine, Trifluridine, Acyclovire, Ganciclovire, Zidovudine, Focarnete, Interferone, ihre Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und Mischungen davon.
In bestimmten Fällen können solche bioaktiven Mittel auch bei Kontakt mit einem wässrigen Medium gleitfähig werden. Eine solche Gleitfähigkeit wird abhängen von einer Anzahl von Faktoren, einschließlich des Typen des bioaktiven Mittels, seinem Molekulargewicht, dem Freisetzungsgrad gegenüber dem wässrigen Medium sowie dem Vorhandensein von Mitteln, welche Benetzen erleichtern. In der vorliegenden Erfindung kann das Molekulargewicht des bioaktiven Mittels von zum Beispiel etwa 3.000 bis etwa 30.000 für Heparin bis zu einem Überschuss von 8.000.000 für Hyaluronsäure variieren.
Die Konzentration des bioaktiven Mittels wird in Abhängigkeit von dem hier verwendeten speziellen Stoff variieren, von seiner gedachten Funktion und dem gewählten Substrat. Es liegt in der Kenntnis des Fachmanns, die oben genannten Variablen zu kennen, um geeignete Konzentrationen des bioaktiven Mittels für die Verwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zu berechnen.
Wie oben ausgeführt wurde, wird, wenn die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung als eine thrombo-resistente Deckschicht für eine implantierbare medizinische Vorrichtung verwendet wird, diese auf eine Oberfläche derselben aufgebracht und auf eine Temperatur unter 120°C trocknen gelassen. Vorzugsweise findet diese Trocknung zwischen etwa 10°C bis etwa 70°C statt. Darüber hinaus wird diese Deckschicht bei Umgebungsluft oder Raumtemperaturen getrocknet, wie zum Beispiel bei oder zwischen etwa 15°C und etwa 35°C.
Der Trocknungsschritt für die optionale zweite Beschichtung, wie er oben beschrieben ist, wird basierend auf der Zusammensetzung der medizinischen Vorrichtung, der Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung und dem bioaktiven Mittel gewählt. Die Auswahl der geeigneten Trocknungstemperatur liegt in der Kenntnis des Fachmanns, dem die Eigenschaften des Substrats und die Zusammensetzung der Polycarbonat-Polyurethan- und Bioaktivmittelbeschichtungen bekannt sind. Vorzugsweise finden die Trocknungsschritte gut unter 120°C statt. Bedarfsweise können jedoch und sofern dies mit der Natur der medizinischen Vorrichtung, die zu beschichten ist, kompatibel ist, höhere Temperaturen verwendet werden, wie zum Beispiel dann, wenn das Substrat ein Metall ist.
Dennoch ist die vorliegende Erfindung insbesondere dazu gedacht, dazu verwendet zu werden, temperaturempfindliche Substrate unter Verwendung temperaturempfindlichen bioaktiven Mitteln zu beschichten. So wird das optionale bioaktive Mittel sowie die Polycarbonat-Polyurethan-Deckschicht vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen getrocknet, insbesondere bei Umgebungs- oder Raumtemperaturen, wie zum Beispiel bei oder 15°C und etwa 35°C. In vielen wird das Trocknen bei etwa Raumtemperatur für etwa 12 Stunden adäquat sein. Oberflächenbeschichtungen, die in einer solchen Weise gebildet werden, sind lang haltend, hoch bioaktiv, antiabrasiv und in Abhängigkeit von dem verwendeten bioaktiven Stoff können sie auch hoch gleitfähig sein.
Offensichtlich wird die Trocknungszeit von der verwendeten Trocknungstemperatur abhängen, wobei höhere Trocknungstemperaturen kürzere Trocknungszeiten erfordern und niedrige Trocknungstemperaturen längere Trocknungszeiten erfordern. Wie oben ausgeführt, liegt dies in der Kenntnis eines Fachmanns, um eine geeignete Kombination von Trocknungstemperaturen und Trocknungszeiten für eine spezifische Beschichtung und ein solches Substrat zu bestimmen.
Ferner haben die funktionellen Gruppen der organischen Säure des Vernetzungsmittels nicht zwangsweise die gleiche Reaktivität hinsichtlich funktioneller Gruppen der organischen Säure der Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung bzw. der bioaktiven Mittel. Darüber hinaus wird die Auswahl der Trocknungsbedingungen in Bezug auf diese Reaktivitäten gemacht werden.
Zudem können in der vorliegenden Erfindung mehrere Schichten der Polycarbonat-Polyurethan-Beschichtung, entweder alleine oder in Kombination mit mehreren Schichten der Bioaktivmittelbeschichtungen, an der Oberfläche einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung aufgebracht werden. Es liegt in der Kenntnis des Fachmanns, geeignete Trocknungszeiten zu bestimmen, wenn mehrere Beschichtungen auf eine implantierbare medizinische Vorrichtung aufgebracht werden.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck „medizinische Vorrichtung" oder „medizinische Vorrichtungen" implantierbare medizinische Vorrichtungen, einschließlich endoprothetische Vorrichtungen. Solche Vorrichtungen umfassen zum Beispiel vaskulare und nicht vaskulare Stents, Grafts und Stent-Graft-Kombinationen. Auch umfasst in der vorliegenden Erfindung sind Katheter und Führungsdrähte. Nicht vaskulare Stents, die durch die vorliegende Erfindung umfasst werden, umfassen zum Beispiel Speiseröhrenstents, Harnröhrenstents, Gallenstents und Darmstents. Stents, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen solche, welche mittels Ballon expandierbar sind und selbst expandierende. Superelastische, Formerinnerungsmaterialien, wie Nitinol, sind unter diesen Materialien nützlich für den selbst expandierenden Stenttyp.
Die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist aus einem Material hergestellt, welches geeignet ist für die Implantierung in den Körper eines Säugetieres, wie einem Menschen, und an welchem die vorliegenden biokompatiblen Beschichtungskompositionen anbinden können. Insbesondere kann die vorliegende Vorrichtung ein Polymer, ein Nicht-Polymer oder Mischungen davon sein. Ferner kann die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus ein oder mehreren Polymeren und/oder ein oder mehreren Nicht-Polymeren umfassen.
Die Typen von Polymeren, welche verwendet werden können, um die vorliegenden medizinischen Vorrichtungen herzustellen, sind sehr unterschiedlich. Solche Polymere umfassen sowohl zersetzbare als auch nicht zersetzbare Polymere. Die medi zinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist hergestellt aus zum Beispiel nicht zersetzbaren Polymerzusammensetzungen, wie Olefinpolymere, einschließlich Polyethylen, Polyprophylen, Polyvinylchlorid, Polytetrafluorethylen, Polyvinylacetat, Polystyrol, Poly(Ethylenterephthalat), Polyurethan, Polyurea, Silikongummi, Polyamide, Polycarbonate, Polyaldehyde, natürliche Gummi, Polyether-Estercopolymere, Styrol-Butadiencopolymere und Kombinationen davon.
Wie oben ausgeführt, kann die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung auch hergestellt sein aus zersetzbaren Polymerzusammensetzungen, einschließlich Polysacchariden, wie zum Beispiel Methylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxy-Propylmethylzellulose, Hydroxypropylethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Chitosan, Dextran, Xanthan, Gellan, Alginsäure, Jotacarrageenan; Polypeptide, wie zum Beispiel Kollagen, Gelatin, Elastin, Albumin; und synthetische Polymere, wie zum Beispiel Poly(Vinylalkohol), Poly(Lactinsäure), Polyglycolinsäure, Poly-ε-Caprlacton, Polyanhydrid, seine Copolymere und Mischungen davon.
Wie oben ausgeführt, kann die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung auch hergestellt sein aus nicht polymeren Zusammensetzungen. Solche Zusammensetzungen umfassen zum Beispiel Keramiken, Metalle, Gläser und Kombinationen davon. Wenn die medizinische Vorrichtung hergestellt ist aus einem Metall, kann eine Vielzahl von biokompatiblen Metallen verwendet werden, wie zum Beispiel Edelstahl, Nitinol, Tantal, Titan, Gold, Silber, seine Legierungen und Mischungen davon.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren nach Anspruch 10 bereitgestellt, um eine medizinische Vorrichtung biokompatibel zu machen. Dieses Verfahren umfasst das Bereitstellen eines Substrats mit einer kontinuierlichen Oberflächenbeschichtung aus einer wässrigen Emulsion oder Dispersion einer Zusammensetzung mit Polycarbonat-Polyurethan, die wenigstens ein internes Emulgatormittel, wie oben beschrieben, umfasst. Die Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung darf dann auf dem Substrat trocknen, wie vorher beschrieben. Substrate, die in einer solchen Weise behandelt werden, können mit einer Thrombo-Resistenz auf dem gesamten beschichteten Oberflächenbereich versehen sein.
Wenn die Beschichtung mit bioaktiven Mitteln auf die Oberseite der Polycarbonat-Polyurethan-Deckschicht hinzugefügt wird, wird die Polycarbonat-Polyurethan-Deckschicht modifiziert, indem ein internes Emulgationsmittel ausgewählt wird, welches wenigstens eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure enthält. Ein Überschuss des polyfunktionalen Vernetzungsmittels, welches mit diesen funktionellen Gruppen der organischen Säure reaktiv ist, wird dann der wässrigen Polycarbonat-Polyurethan-Emulsion oder Dispersion hinzugefügt. Um die antithrombogene Natur eines wie oben beschrieben beschichteten Substrats zu verstärken oder verbessern, kann somit ein bioaktives Mittel, wie vorher beschrieben, optional an dem Substrat, via überschüssigem polyfunktionalen Vernetzungsmittel angebracht werden. Insbesondere wird das mit Polycarbonat-Polyurethan beschichtete Substrat ferner mit einem bioaktiven Mittel in Kontakt gebracht, um darauf eine kontinuierliche Beschichtung zu bilden. Das bioaktive Mittel wird dann getrocknet, wie oben beschrieben, um kovalent das bioaktive Mittel mit der Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung zu verbinden, und zwar über das überschüssige polyfunktionale Vernetzungsmittel. Auf diese Weise funktioniert die Polycarbonat-Polyurethan-Beschichtungszusammensetzung als eine effektive Unterschicht oder ein Primer, auf welchem das bioaktive Mittel aufgebracht wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 bereitgestellt, welche eine Oberfläche hat, die mittels einer ersten Hüllschicht, wie vorher beschrieben, biokompatibel gemacht wurde. Diese erste Hüllschicht umfasst eine Polycarbonat-Polyurethan-Zusammensetzung, die ein internes Emulgationsmittel enthält. Das interne Emulgationsmittel ist so ausgewählt, dass dieses wenigstens eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure aufweist. Diese Zusammensetzung umfasst auch ein polyfunktionales Vernetzungsmittel.
Wie oben ausgeführt, wird eine zweite Hüllschicht auf die oben genannte medizinische Vorrichtung aufgebracht. Die zweite Hüllschicht umfasst ein bioaktives Mittel, das mit der ersten Hüllschicht kovalent gebunden ist. Die zweite Hüllschicht wird durch das Verfahren gebildet, wie es vorher beschrieben wurde.
Die Erfindung wird nun weiter in den folgenden, nicht beschränkenden Beispielen dargestellt, welche gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung repräsentieren.
BEISPIEL 1
Eine wässrige Dispersion oder Emulsion wird präpariert durch Eingeben der folgenden Inhaltsstoffe nacheinander in ein Becherglas unter guter Rührung, bis sie gründlich gemischt sind.

NeoRez R985: 250 ml

Wasser: 250 ml

0,5% Fluorad FC-129 Vorratslösung: (präpariert durch Verdünnen von 1 ml Fluorad FC-129 in 100 ml Wasser) 10 ml

34% NH₄OH: 4 ml
Eine implantierbare medizinische Vorrichtung wird in die wässrige Dispersion eingetaucht und dann herausgezogen. Überschussmengen der wässrigen Zusammensetzungen können abtropfen, und der beschichtete Stent wird dann bei Raumtemperatur für 12 Stunden getrocknet. Die beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt eine bessere Thrombo-Resistenz, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 2
Eine wässrige Dispersion oder Emulsion wird präpariert durch Eingeben der folgenden Inhaltsstoffe nacheinander in ein Becherglas unter guter Rührung, bis sie gründlich gemischt sind.

NeoRez R985: 250 ml

Wasser: 250 ml

0,5% Fluorad FC-129 Vorratslösung: (präpariert durch Verdünnen von 1 ml Fluorad FC-129 in 100 ml Wasser) 10 ml

34% NH₄OH: 4 ml

NeoCryl CX 100: 20 ml
Eine implantierbare medizinische Vorrichtung wird in die wässrige Dispersion eingetaucht und dann herausgezogen. Überschussmengen der wässrigen Zusammensetzungen können abtropfen, und die überzogene Vorrichtung wird dann bei Raumtemperatur für 12 Stunden getrocknet.
Eine bioaktive Schichtzusammensetzung wird wie folgt präpariert:

1,2% wässrige Lösung von Heparin: 400 ml
Diese wässrige bioaktive Zusammensetzung wird präpariert durch Eingeben einer geeigneten Menge von Heparinpulver in Wasser unter Rührung für mehrere Stunden, um eine klare homogene Lösung zu erhalten.
Diese medizinische Vorrichtung wird in die Polycarbonat-Polyurethan-Lösung eingetaucht und dann für 10 Minuten luftgetrocknet. Unmittelbar danach wird die mit Polycarbonat-Polyurethan beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtung in die wässrige Heparinlösung eingetaucht und dann herausgezogen. Überschüssige Mengen der wässrigen bioaktiven Zusammensetzung dürfen abtropfen, und der beschichtete Stent wird dann für 10 Minuten luftgetrocknet. Die beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere thrombo-resistente Eigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 3
Die implantierbare medizinische Vorrichtung aus Beispiel 2 wird präpariert mit Ausnahme dessen, dass ein antibiotisches Mittel anstelle von Heparin genommen wird. Die beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere antibiotische Eigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 4
Die implantierbare medizinische Vorrichtung aus Beispiel 2 wird präpariert mit Ausnahme dessen, dass ein Antitumormittel anstelle von Heparin genommen wird. Die beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere Antitumoreigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 5
Die implantierbare medizinische Vorrichtung aus Beispiel 2 wird präpariert mit Ausnahme dessen, dass ein antiviraler Stoff anstelle von Heparin genommen wird. Die beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere antivirale Eigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 6
Die implantierbare medizinische Vorrichtung aus Beispiel 2 wird präpariert mit Ausnahme dessen, dass ein anti-angiogenes Mittel anstelle von Heparin genommen wird. Die Beschichte implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere anti-angiogene Eigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 7
Die implantierbare medizinische Vorrichtung aus Beispiel 2 wird präpariert mit Ausnahme dessen, dass ein angiogenes Mittel anstelle von Heparin genommen wird. Die Beschichte implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere angiogene Eigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 8
Die implantierbare medizinische Vorrichtung aus Beispiel 2 wird präpariert mit Ausnahme dessen, dass ein Anti-Entzündungsmittel anstelle von Heparin genommen wird. Die Beschichte implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere Anti-Entzündungseigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.
BEISPIEL 9
Die implantierbare medizinische Vorrichtung aus Beispiel 2 wird präpariert mit Ausnahme dessen, dass ein Zellzyklus-Regulierungsmittel anstelle von Heparin genommen wird. Die Beschichte implantierbare medizinische Vorrichtung zeigt bessere Zellzyklus-Regulierungseigenschaften, wenn sie im Körper eines Säugetieres platziert wird.

Claims

Implantierbare medizinische Vorrichtung mit einer biokompatiblen Beschichtung auf einer Oberfläche derselben, die ein Polycarbonat-Polyurethan-Polymer umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die biokompatible Beschichtung durch Aufbringen und Trocknen auf der Oberfläche einer Zusammensetzung umfassend eine wässrige Emulsion oder Dispersion eines Polycarbonat-Polyurethan-Polymers, das ein oder mehrere interne Emulgationsmittel enthält, die wenigstens eine funktionelle Gruppe einer organischen Säure und einen Überschuss eines polyfunktionalen Vernetzungsmittels aufweisen, welches mit den ein oder mehreren funktionellen Gruppen einer organischen Säure auf dem Polycarbonat-Polyurethan-Polymer reaktiv ist, wobei die biokompatible Beschichtung ferner eine zweite Beschichtungszusammensetzung enthält, welche ein bioaktives Mittel aufweist, das ein oder mehrere funktionelle Gruppen einer organischen Säure aufweist, welche mit dem überschüssigen polyfunktionalen Vernetzungsmittel kovalent gebunden sind.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, in welcher die ein oder mehreren internen Emulgationsmittel ein oder mehrere funktionelle Gruppen einer organischen Säure umfassen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus freier Carboxylsäure, freier Sulfonsäure, freier Phosphorsäure und Kombinationen davon.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, in welcher das polyfunktionale Vernetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus polyfunktionalen Aziridinen, polyfunktionalen Carbodiimiden und Mischungen davon.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, in welcher das bioaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus thrombo-resistenten Mitteln, antibiotischen Mitteln, Anti-Tumor-Mitteln, Wachstumshormonen, antiviralen Mitteln, anti-angiogenen Mitteln, angiogenen Mitteln, anti-mitotischen Mitteln, Anti-Entzündungsmitteln, Zellzyklus-Regulierungsmitteln, genetischen Mitteln, Hormonen, ihren Homologen, Derivaten, Fragmenten, pharmazeutischen Salzen und Kombinationen davon.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, in welcher die Konzentration der wässrigen Emulsion oder Dispersion von etwa 1 Gew.% bis etwa 50 Gew.% Feststoffgehalt beträgt.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, in welcher die Oberfläche ein Polymer, ein Metall, eine Keramik oder Kombinationen davon ist.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, in welcher die implantierbare Vorrichtung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Grafts, Stents, Graft/Stent-Kombinationen und Kathetern.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7, in welcher die Stents ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus vaskularen und nicht vaskularen Stents.
Verfahren zum Biokompatibel-Machen einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung durch Aufbringen einer Polycarbonat-Polyurethan-Schicht auf die Oberfläche der implantierbaren medizinischen Vorrichtung, gekennzeichnet durch a) Bereitstellen eines Substrats mit einer Beschichtung, die eine wässrige Emulsion oder Dispersion aus einem Polycarbonat-Polyurethan-Polymer mit wenigstens einem internen Emulgationsmittel mit wenigstens einer funktionellen Gruppe einer organischen Säure und einem Überschuss eines polyfunktionalen Vernetzungsmit tels, welches mit ein oder mehreren funktionellen Gruppen der organischen Säure auf dem Polycarbonat-Polyurethan-Polymer reaktiv ist, umfasst; b) Trocknen der Beschichtung auf dem Substrat, um die Beschichtung an dem Substrat anzubringen; und c) In-Kontakt-Bringen des Substrats, das die darauf befindliche getrocknete Beschichtung aufweist, mit einem bioaktiven Mittel; und d) Bilden einer kontinuierlichen bioaktiven Beschichtung auf einer Oberfläche des Substrats durch Trocknen des bioaktiven Mittels, um das bioaktive Mittel mit der Beschichtung mithilfe des überschüssigen polyfunktionalen Vernetzungsmittels kovalent zu binden.