DE60113121T3

DE60113121T3 - Herstellung von vernetzter hyaluronsäure und dessen hydrogel, die hergestellten produkte und deren verwendungen

Info

Publication number: DE60113121T3
Application number: DE60113121T
Authority: DE
Inventors: Estelle Piron; Raymonde Tholin
Original assignee: Allergan Industrie SAS
Current assignee: Allergan Industrie SAS
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-16
Publication date: 2012-11-22
Anticipated expiration: 2021-07-17
Also published as: US20030148995A1; CA2416504C; DE60113121D1; ES2250441T3; EP1303542A1; DE60113121T2; EP1303542B1; FR2811996B1; WO2002006350A1; US6921819B2; FR2811996A1; CA2416504A1; EP1303542B3; ES2250441T7

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft:

– ein Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Hydrogels aus wenigstens einem derartigen Polymer, ausgewählt aus Hyaluronsäure, deren Salzen und deren Mischungen;
– injizierbare Hydrogele, die durch die genannten Verfahren erhältlich sind bzw. erhalten werden können;
– ein Füllmaterial, welches in der reparierenden oder ästhetischen Chirurgie verwendet werden kann, auf Basis dieser Hydrogele.

Ausgehend von nicht vernetzten, wenig vernetzten oder stark vernetzten Polysacchariden und deren Derivaten – insbesondere ausgehend von Hyaluronsäure, deren Salzen und deren Mischungen – wurden Hydrogele, insbesondere injizierbare Hydrogele, hergestellt. Beispielsweise beschreibt die Patentanmeldung EP-A-0 161 887 die Verwendung derartiger injizierbarer Hydrogele zur Behandlung von Arthritis. Die Patenanmeldungen WO-A-96/33751 und WO-A-00/01428 beschreiben jeweils injizierbare zweiphasige Zusammensetzungen, wobei die kontinuierliche Phase auf einem derartigen Hydrogel basiert. Diese kontinuierliche Phase wird als Injektionsvehikel verwendet.
Nach der Lehre dieser Dokumente (nach der Lehre des Standes der Technik, wie er der Anmelderin bekannt ist) wird die Vernetzung des Polymers, und insbesondere die der Natriumhyaluronat-Fasern, in Gegenwart eines Vernetzungsmittels, insbesondere eines Polyepoxids, durchgeführt; dieses Vernetzungsmittel wirkt in kontrollierter Menge auf das in basischem Milieu gelöste Polymer ein. Die betreffende Reaktion ist eine Gel/Flüssigkeits-Reaktion. Sie dient dazu, ein möglichst homogenes vernetztes Produkt zu erzeugen, den Vorläufer eines viskoelastischen Gels, welches leicht injizierbar sowie soweit wie möglich frei von ”Plättchen” aus lokalen Übervernetzungen ist.
Die Anwesenheit dieser ”Plättchen” ist äußerst nachteilig für die Injizierbarkeit des betreffenden Gels. Bei seiner Injektion ist die Anwendung sehr viel stärkerer Kräfte notwendig, wenn ein derartiges ”Plättchen” die Injektionsnadel verstopft. Dieses Problem ist noch kritischer, wenn Injektionsnadeln mit sehr feinem Durchmesser verwendet werden.
In Anbetracht dieses technischen Problems der Optimierung der Injizierbarkeit von Hydrogelen auf Basis derartiger vernetzter Polymere wurde die vorliegende Erfindung entwickelt.
Die vorliegende Erfindung schlägt eine neuartige Durchführung der Vernetzung vor, wodurch das vernetzte Polymer nach Hydratation dann ein sehr homogenes, von lokalen Übervernetzungen (quasi) freies Hydrogel ergibt, welches mit hoher Präzision injiziert werden kann.
In CA-A-949 965 ist eine weitere Durchführung der Vernetzung zum Erhalt von Amidongranulaten beschrieben. Dabei wird in drei Hauptschritten verfahren:

– einem ersten Hydratationsschritt der Amidongranulate, in deren Verlauf sich die Granulate mit Natriumcarbonat und Vernetzungsmittel (Epichlorhydrin) beladen;
– einem zweiten Schritt der Gewinnung der beladenen Granulate durch Filtration oder, insbesondere, Zentrifugation;
– einem dritten Schritt der Vernetzung durch Erhitzen der gewonnenen beladenen Granulate.

Die Vernetzung wird bei den Granulaten nach ihrer Hydratation durchgeführt. Die erhaltenen Granulate sind in ihrer Masse homogen, ihre Gesamtheit bildet jedoch kein in ihrer Masse vollständig homogenes großes Volumen.
Erfindungsgemäß wird im Hinblick auf den Erhalt eines vernetzten Polymers, welches in seiner Masse sehr homogen ist, die Vernetzung gleichzeitig mit der Hydratation durchgeführt, genauer gesagt, in dem Maße, wie die Hydratation stattfindet. Erfindungsgemäß können dadurch große Volumina, die in ihrer Masse vollständig homogen (auf isotrope Weise vernetzt) sind, erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Hydrogels gemäß Anspruch 1. Auf klassische Weise wird die besagte Vernetzung in Gegenwart wenigstens eines polyfunktionellen (zumindest bifunktionellen) Vernetzungsmittels durchgeführt.
Erfindungsgemäß ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass das polyfunktionelle Vernetzungsmittel im Verlauf der Hydratation direkt auf das Polymer im festen Zustand einwirkt.
Das Polymer wird somit im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht im Sinne des Standes der Technik zuvor durch Lösen/Quellen konditioniert.
Völlig überraschenderweise ist die Vernetzung unter den erfindungsgemäßen Bedingungen eine Fest/Flüssig-Reaktion, welche ein homogen vernetztes Polymer, das Vorläuferpolymere eines Hydrogels mit vollständig homogener Struktur, erzeugt.
Bevorzugt wirkt das polyfunktionelle Vernetzungsmittel auf das feste Polymer in basischer Lösung ein. Somit kann das polyfunktionelle Vernetzungsmittel

• entweder in einer basischen Lösung gelöst oder suspendiert werden und diese Lösung oder Suspension anschließend direkt auf das Polymer in festem Zustand einwirken,
• oder direkt auf das Polymer in festem Zustand einwirken, wobei die Zugabe des basischen Mittels gleichzeitig mit der Zugabe des Vernetzungsmittels, jedoch durch eine getrennte Einführung auf das Polymer in festem Zustand erfolgt.

Wenn das Vernetzungsmittel in basischer Lösung vorliegt, weist diese basische Lösung im Allgemeinen einen pH-Wert von 10 bis 12 auf.
Als Vernetzungsmittel kann jedes bekannte Mittel zur Vernetzung von Polysacchariden und ihren Derivaten mittels seiner Hydroxyfunktionen verwendet werden, wobei das Vernetzungsmittel zumindest bifunktionell ist und es sich insbesondere um ein Epoxid oder dessen Derivate handelt.
Als derartige Vernetzungsmittel seien insbesondere 1,4-Butandioldiglycidylether (oder 1,4-Bis(2,3-epoxypropoxybutan oder 1,4-Bisglycidyloxybutan = BDDE), 1,2-Bis(2,3-epoxypropoxy)ethylen und 1-(2,3-Epoxypropyl)-2,3-epoxycyclohexan genannt.
Im Rahmen der Erfindung können außerdem mehrere andere Vernetzungsmittel verwendet werden bzw. einwirken.
Bevorzugt ist insbesondere die Verwendung von 1,4-Butandioldiglycidylether (BDDE).
Das/die betreffende(n) Polymer(e) wird/werden aus Hyaluronsäure, deren Salzen und deren Mischungen ausgewählt.
Bevorzugt ist insbesondere Natriumhyaluronat.
Die an diesem Polymer durchgeführte Vernetzung ist dem Fachmann auf diesem Gebiet geläufig. Für jedes Polymer sollten die Vernetzungsbedingungen nach dem Wissen des Fachmanns der Natur des Polymers optimal angepasst werden, und die Vernetzung sollte bis zu einem optimierten Grad durchgeführt werden.
Der Vernetzungsgrad muss ausreichend sein, damit das Hydrogel, welches ausgehend von dem vernetzten Polymer erhalten wird, an der Stelle der Injektion implantiert bleibt, ohne dass es übermäßig außerhalb dieser Injektionsstelle diffundiert; er muss in jedem Fall für eine Verwendung, insbesondere durch Injektion, angemessen bleiben.
Erfindungsgemäß ist jedoch bevorzugt das Polymer mit Hilfe des Vernetzungsmittels über seine Hydroxygruppen bzw. -funktionen mit einem Vernetzungsgrad vernetzt, der durch das Verhältnis: R = Gesamtzahl an reaktiven Gruppen des Vernetzungsmittels / Gesamtzahl an Disaccharideinheiten der Hyaluronsäuremoleküle von 0,10 bis 0,50 definiert ist.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Hydrogels aus wenigstens einem vernetzten Polymer, ausgewählt aus Hyaluronsäure, deren Salzen und deren Mischungen.
Dieses Verfahren umfasst bezeichnenderweise die Vernetzung des Polymers gemäß dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Vernetzungsverfahren in allen seinen Varianten, wobei sich an die Vernetzung ein Aufquellen des vernetzten Polymers durch Hydratation anschließt.
Das Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen injizierbaren Hydrogels ist in Bezug auf die Gegenwart von Vernetzungen oder lokalen Übervernetzungen im Inneren des Hydrogels optimiert.
Das Verfahren zur Herstellung des Hydrogels ist außerdem per se in Bezug auf seine Durchführungsdauer optimiert.
Erfindungsgemäß ist es somit möglich, innerhalb von 2 bis 3 Stunden ein vernetztes Hydrogel durch eine Reaktion in Fest/Flüssigphase zu erhalten, während gemäß des Standes der Technik ein vernetztes Hydrogel in etwa 5 Stunden durch eine Reaktion in Gel/Flüssigphase erhalten wird.
Dieser Zeitgewinn ist per se beachtlich. Er ermöglicht in der Tat den Erhalt einer besseren Qualität des Endprodukts; der Abbau des Polymers, der insbesondere in basischem Milieu stattfindet, wird außerdem begrenzt. Des weiteren wird eine verbesserte Reproduzierbarkeit der Synthese der am Ende erhaltenen Gele gewährleistet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es folgende aufeinander folgenden Schritte umfasst:

– die Vernetzung eines Polymers oder einer Mischung von Polymeren, ausgewählt aus den Polysacchariden und ihren Derivaten, gemäß dem zuvor beschriebenen Vernetzungsverfahren,
– das Aufquellen des (der) vernetzten Polymers (Polymere),
– die Reinigung des (der) gequollenen, vernetzten Polymers (Polymere),
– gegebenenfalls die Sterilisation des (der) gereinigten, gequollenen, vernetzten Polymers (Polymere).

Die Schritte der Vernetzung, der Reinigung und der Sterilisation sind an sich dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Die Reinigung ist notwendig, um Produkte, die nicht oder unvollständig reagiert haben, wie Polymer(e) und Vernetzungsmittel, zu entfernen. Der Sterilisationsschritt ist vor allem dann notwendig, wenn die vorhergehenden Schritte nicht unter sterilen Bedingungen durchgeführt wurden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein injizierbares Hydrogel, welches durch das Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Hydrogels gemäß der Erfindung, wie er zuvor in seinen verschiedenen Varianten beschrieben wurde, erhältlich ist. Dieses Hydrogel ist gekennzeichnet durch das geringe Auftreten oder sogar die Abwesenheit von lokalen Übervernetzungen.
Das oben beschriebene injizierbare Hydrogel, welches durch das obige Verfahren erhalten wird, ist hervorragend zur Herstellung eines Füllgels, welches in der reparierenden/verstärkenden oder ästhetischen Chirurgie verwendet werden kann, geeignet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein in der reparierenden/verstärkenden oder ästhetischen Chirurgie verwendbares Füllgel auf Basis eines Hydrogels gemäß der Erfindung und/oder welches gemäß dem Verfahren der Erfindung erhalten werden kann. Das erfindungsgemäße Hydrogel bildet zumindest die kontinuierliche Phase des erfindungsgemäßen Füllgels.
Somit kann das Füllgel aus einer einzigen Phase bestehen, bei der es sich um das erfindungsgemäße vernetzte Hydrogel handelt.
Es kann ebenso zwei- oder mehrphasig sein, das heißt, es kann aus mehreren Phasen bestehen, wobei zumindest die kontinuierliche Phase das erfindungsgemäße vernetzte Hydrogel ist.
Die zweite und die weiteren Phasen können beispielsweise Kügelchen sein, die selbst aus dem erfindungsgemäßen vernetzten Hydrogel bestehen; in diesem Fall besitzt jedoch das Hydrogel, welches die Kügelchen bildet, einen Vernetzungsgrad, der höher ist als der Vernetzungsgrad des vernetzten Hydrogels, welches die kontinuierliche Phase des erfindungsgemäßen Füllgels bildet. Die Kügelchen können ebenso aus Acryl oder einem Acrylpolymer bestehen.
Bevorzugt besteht das erfindungsgemäße Füllgel aus einem erfindungsgemäßen vernetzten Hydrogel. Es ist einphasig.
Das/die mehr oder weniger vernetzte(n) Hydrogel(e), welche(s) die Basis des erfindungsgemäßen Füllgels bildet/bilden, kann/können gleichermaßen beladen oder nicht beladen sein. Sie können beispielsweise mit antiseptischen Mitteln und gegebenenfalls weiteren Substanzen, die sich vorteilhaft auf die Bereiche des betreffenden menschlichen oder tierischen Körpers auswirken, beladen sein.
Somit schließt das Hydrogel, welches zumindest die kontinuierliche Phase eines erfindungsgemäßen Füllgels bildet, bevorzugt Desoxyribonukleinsäure (DNA) ein. Dieses Produkt ist dafür bekannt, dass es die Entzündungsreaktion vermindert und die Geweberegeneration begünstigt.
Das erfindungsgemäße Füllgel besitzt den Vorteil, dass es leicht injizierbar ist, das heißt, durch sehr feine Nadeln von 26G bis 30G injizierbar ist, ohne dass Druckpeaks notwendig sind, aufgrund des homogenen Vernetzungsgrads durch die gesamte Masse des verwendeten vernetzten Hydrogels hindurch, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wird.
Diese Homogenität der Vernetzung, die mit dem Vernetzungsgrad verbunden ist, führt zu der Abwesenheit oder der Quasi-Abwesenheit von stärker vernetzten ”Plättchen” in dem Gel, wodurch das Gel mit einer konstanten Kraft und somit mit besserer Präzision an der gewünschten Stelle injiziert werden kann.
Das erfindungsgemäße Füllgel kann in der ästhetischen Chirurgie verwendet werden, beispielsweise für das Ausfüllen von Falten, auf präzisere, sicherere und leichtere Weise, denn es besitzt, im Gegensatz zu Füllgelen des Standes der Technik, eine sehr gleichmäßige Injizierbarkeit.
Weitere Aufgaben, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden im Folgenden durch die Beispiele veranschaulicht, die in Bezug auf die angefügten 1 und 2 die Herstellung eines bevorzugten erfindungsgemäßen Füllgels, die Herstellung eines Füllgels aus dem Stand der Technik und die an den Gelen durchgeführten Injizierbarkeitstests beschreiben,
1 zeigt die Injizierbarkeitskurve des gemäß Beispiel 1 hergestellten erfindungsgemäßen Füllgels, das heißt, die für das Injizieren dieses Gels erforderliche Kraft in Abhängigkeit von der Injektionsdauer.
2 zeigt die Injizierbarkeitskurve des gemäß Beispiel 2 hergestellten Füllgels aus dem Stand der Technik, das heißt, die für das Injizieren dieses Gels erforderliche Kraft in Abhängigkeit von der Injektionsdauer.
Beispiel 1: Herstellung eines erfindungsgemäßen Füllgels

• Es werden 1 g Natriumhyaluronat-Fasern (NaHa, Molekularmasse M_W ≈ 2·10⁶ Da), welche zuvor getrocknet wurden, in einen ersten Behälter eingewogen.
• In einem getrennten Behälter wird das ausgewählte Vernetzungsmittel, 1,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) in Natriumcarbonat zu 1% gelöst, wodurch eine basische, hundertfach verdünnte BDDE-Lösung erhalten wird.
• Dann werden 6,8 g der hundertfach verdünnten, zuvor hergestellten BDDE-Lösung zu den NaHa-Fasern, die stets in festem Zustand vorliegen, gegeben und die Mischung wird mechanisch mit einem Spatel homogenisiert.
• Die Mischung wird anschließend in einem auf 50°C ± 2°C eingestellten Bad für 2 bis 3 Stunden platziert, wobei eine erneute Homogenisierung nach 15 Minuten des Eintauchens durchgeführt wird, um die Vernetzung des NaHa-Polymers zu bewirken.
• Das erhaltene vernetzte NaHa-Polymere wird danach in einen Phosphatpuffer (TP) getaucht, um den pH-Wert zu stabilisieren. Dieser Schritt entspricht dem Schritt des Aufquellens durch Hydratation des vernetzten NaHa-Polymers und führt zum Erhalt des erfindungsgemäßen Hydrogels.
• Das gequollene, vernetzte NaHa-Polymer wird anschließend durch Eintauchen in verschiedene Phosphatpufferbäder gereinigt, um Vernetzungsmittel und NaHa, die nicht umgesetzt wurden, zu entfernen.
• Das erhaltene Hydrogel wird dann mechanisch homogenisiert, um eine Endhomogenität zu gewährleisten und in Spritzen, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden, gepackt.

Wie dieses Beispiel zeigt, besteht das erfindungsgemäße Füllgel lediglich aus dem Hydrogel, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wird oder erhältlich ist.
Das erhaltene Gel ist mit einer Kanüle von 27G1/2 oder 30G1/2 zur Erhöhung subkutaner Volumina injizierbar.
Beispiel 2: Herstellung eines Füllgels gemäß dem Stand der Technik

• Es werden 1 g Natriumhyaluronat-Fasern (NaHa) Molekularmasse M_W ≈ 2·10⁶ Da), die zuvor getrocknet wurden, in einen Behälter eingewogen.
• In den gleichen, die NaHa-Fasern enthaltenden Behälter werden 6,7 g Natriumcarbonat zu 1% gegeben; bei Raumtemperatur ruht das ganze 2,5 bis 3 Stunden, wobei jede halbe Stunde homogenisiert wird.

Dieser Schritt entspricht dem Hydratationsschritt der NaHa-Fasern. Es wird das nicht vernetzte NaHa-Polymer in Gelform erhalten.

• Anschließend werden 60 mg des gleichen Vernetzungsmittels, das in Beispiel 1 verwendet wurde, BDDE, in den gleichen, das NaHa-Gel und das Natriumcarbonat enthaltenden Behälter gegeben und eine mechanische Homogenisierung des BDDE in dem NaHa-Gel durchgeführt.
• Dann wird die Mischung in einem auf 50°C ± 2°C eingestellten Bad für 1 Stunde 45 Minuten bis 2,5 Stunden platziert.

Dieser Schritt entspricht dem Vernetzungsschritt des NaHa-Polymers.

• Das so erhaltene vernetzte NaHa-Polymer wird anschließend in einen Phosphatpuffer (TP) eingetaucht, um den pH-Wert zu stabilisieren. Diese Stufe entspricht der Quellstufe durch Hydratation des vernetzten Polymers.
• Das gequollene, vernetzte NaHa-Polymer wird danach durch Eintauchen in verschiedene Phosphatpufferbäder gereinigt, um nicht umgesetztes Vernetzungsmittel und NaHa zu entfernen.

Das erhaltene Hydrogel wird dann mechanisch homogenisiert, um eine Endhomogenität zu gewährleisten, und in Spritzen, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden, gepackt.
In diesem Beispiel besteht das Füllgel ebenso lediglich aus dem stabilisierten, gereinigten, gequollenen, vernetzten Hydrogel, welches mit dem Verfahren des Standes der Technik erhalten wurde.
Beispiel 3: Injizierbarkeitstests der erhaltenen Füllgele
Um die Injizierbarkeit des gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Füllgels mit der des gemäß dem Verfahren des Standes der Technik erhaltenen Füllgels zu vergleichen, wurden bei jedem von ihnen Injizierbarkeitstests durchgeführt.
Diese Injizierbarkeitstests wurden auf einer Traktionsvorrichtung (Versatet, vertrieben durch Mecmesin) durchgeführt. Die Gele wurden jeweils durch eine Nadel von 27G1/2 mit einer Kompressionsgeschwindigkeit von 12,5 mm/min injiziert. Die erforderliche Kraft, ausgedrückt in Newton, um die Gele zu injizieren, ist abhängig vom Vernetzungsgrad und der NaHa-Konzentration des Gels, und die Gleichmäßigkeit dieser Kraft ist abhängig von der Leichtigkeit der Gelinjektion sowie seiner Homogenität.
Wenn das Gel stärker vernetzte Plättchen enthält, steigt die notwendige Kraft, um das Gel zu injizieren, und fällt dann ab, sobald das Plättchen die Nadel passiert hat, was sich durch Peaks im Kraftniveau, das zum Aufrechterhalten der Injektionsgeschwindigkeit von 12,5 mm/min notwendig ist, ausdrückt.
Die Ergebnisse der durchgeführten Messungen bei dem erfindungsgemäßen Füllgel sind in der Grafik der 1 dargestellt, und die Ergebnisse der durchgeführten Messungen bei dem Füllgel, das gemäß dem Verfahren des Standes der Technik hergestellt wurde, sind in der Grafik der 2 wiedergegeben.
In diesen Grafiken ist die zum Injizieren des Gels erforderliche Kraft in Newton (N) auf der Ordinate aufgetragen und die Injektionszeit, dargestellt durch die Länge der Papierabwicklung in mm, auf der Abszisse angegeben. Es wird darauf hingewiesen, dass sich in den Figuren eine Erhöhung der notwendigen Kraft zur Injektion des Füllgels durch einen Peak, der in Bezug auf die Grundlinie abfällt, ausdrückt.
Wie aus den 1 und 2 ersichtlich, ist die Kraft, die zur Injektion des erfindungsgemäßen Füllgels notwendig ist, sehr viel gleichmäßiger: die notwendige Kraft beträgt etwa 27 Newton im Durchschnitt, ohne dass Peaks aufgrund der Anwesenheit von Plättchen auftreten. Im Gegensatz dazu treten zwei signifikante Peaks mit einer Amplitude von 30 bis 42 Newton während der Injektion des Gels gemäß dem Stand der Technik auf, obwohl die mittlere Kraft zur Injektion des Füllgels, welches gemäß dem Verfahren des Standes der Technik hergestellt wurde, ebenso etwa 27 Newton beträgt. Diese Peaks sind charakteristisch für lokale Übervernetzungen.
Somit weist das Gel, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wurde, eine homogenere Vernetzung auf, als das Gel, das gemäß dem Verfahren des Standes der Technik hergestellt wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels aus wenigstens einem vernetzten Polymeren, ausgewählt aus Hyaluronsäure, deren Salzen und deren Mischungen, dadurch gekennzeichnet, dass es die Vernetzung des Polymeren unter Einwirkung wenigstens eines polyfunktionellen Vernetzungsmittels umfasst, in der das polyfunktionelle Vernetzungsmittel auf das Polymere in festem Zustand im Verlauf der Hydratation einwirkt, und ein anschliessendes Aufquellen des vernetzten Polymeren durch Hydratation umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es: – die Vernetzung des Polymeren unter Einwirkung wenigstens eines polyfunktionellen Vernetzungsmittels, in der das polyfunktionelle Vernetzungsmittel auf das Polymer in festem Zustand im Verlauf der Hydratation einwirkt, – das Aufquellen des vernetzten Polymeren, – die Reinigung des gequollenen, vernetzten Polymeren und, gegebenenfalls, – die Sterilisation des gereinigten, gequollenen, vernetzten Polymeren umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das polyfunktionelle Vernetzungsmittel auf das feste Polymere in basischer Lösung einwirkt.
Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das polyfunktionelle Vernetzungsmittel ein Epoxid ist.
Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das polyfunktionelle Vernetzungsmittel aus 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Bis(2,3-epoxypropoxy)ethylen und 1-(2,3-Epoxypropyl)-2,3-epoxycyclohexan ausgewählt wird.
Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem polyfunktionellen Vernetzungsmittel um 1,4-Butandioldiglycidylether handelt.
Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polymeren um Natriumhyaluronat handelt.
Verfahren zur Herstellung eines spritzbaren Hydrogels gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymere über seine Hydroxygruppen mit Hilfe des Vernetzungsmittels mit einem Vernetzungsgrad vernetzt ist, der durch ein Verhältnis: R = Gesamtzahl an reaktiven Gruppen des Vernetzungsmittels / Gesamtzahl an Disaccharideinheiten der Hyaluronsäuremoleküle von 0,10 bis 0,50 definiert ist.
Spritzbares Hydrogel, welches durch ein Herstellungsverfahren gemäss irgend einem der Ansprüche 1 bis 8 erhältlich ist.
Füllgel, welches in der reparierenden oder ästhetischen Chirurgie verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass es auf einem, gegebenenfalls beladenen, Hydrogel gemäss Anspruch 9 basiert.
Füllgel gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem einphasigen Hydrogel gemäss Anspruch 9 besteht.