ES2250441T3 - Preparacion de acido hialuronico reticulado y de su hidrogel, los productos obtenidos y sus utilizaciones. - Google Patents

Preparacion de acido hialuronico reticulado y de su hidrogel, los productos obtenidos y sus utilizaciones.

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ES2250441T3 ES01954103T ES01954103T ES2250441T3 ES 2250441 T3 ES2250441 T3 ES 2250441T3 ES 01954103 T ES01954103 T ES 01954103T ES 01954103 T ES01954103 T ES 01954103T ES 2250441 T3 ES2250441 T3 ES 2250441T3
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Abstract

Procedimiento de entrecruzamiento de al menos un polímero seleccionado entre el ácido hialurónico, sus sales y sus mezclas bajo la acción de al menos un agente entrecruzante polifuncional, caracterizado por la reacción de dicho agente entrecruzante polifuncional con dicho polímero, en estado sólido, en el curso de la hidratación.

Description

Preparación de ácido hialurónico reticulado y de su hidrogel, los productos obtenidos y sus utilizaciones.
La presente invención tiene por objeto:
-
un procedimiento de entrecruzamiento original de al menos un polímero seleccionado entre ácido hialurónico, sus sales y sus mezclas;
-
un procedimiento de preparación de un hidrogel inyectable de al menos un polímero de este tipo;
-
los polímeros entrecruzados e hidrogeles inyectables, susceptibles de ser respectivamente obtenidos por cada uno de dichos procedimientos, y
-
un material de relleno útil en cirugía reparadora o en cirugía estética a base de dichos hidrogeles.
Se prepararon, a partir de polisacáridos y de sus derivados, especialmente a partir de ácido hialurónico, de sus sales y de sus mezclas, nada, poco o muy entrecruzados, hidrogeles, especialmente hidrogeles inyectables. La solicitud de patente EP-A-0.161.887 describe así la utilización de tales hidrogeles inyectables para tratar la artritis. Las solicitudes de patente WO-A-96/33751 y WO-A-00/01428 describen, por su parte, composiciones bifásicas inyectables cuya fase continua es a base de tal hidrogel. Dicha fase continua interviene a modo de vehículo de inyección.
Según las enseñanzas de estos documentos (según las enseñanzas de la técnica anterior, por lo que sabe la Solicitante), se lleva a cabo el entrecruzamiento del polímero, y especialmente el de fibras de hialuronato de sodio, en presencia de un agente entrecruzante, especialmente de un poliepóxido, interviniendo dicho agente entrecruzante en una cantidad controlada sobre dicho polímero disuelto en medio básico. La reacción en cuestión es una reacción gel/líquido. Está encaminada a generar un producto entrecruzado, lo más homogéneo posible, que da lugar a un gel viscoelástico fácilmente inyectable, tanto que puede resultar exento de "laminillas", con sobreentrecruzamientos locales.
La presencia de estas "laminillas" es altamente perjudicial para la inyectabilidad del gel en cuestión. Cuando se inyecta, es necesario aplicar fuerzas más importantes cuando dicha "laminilla" se bloquea en la aguja de inyección. Este problema es tanto más crítico cuanto que se pueden utilizar agujas de inyección, de diámetros muy finos.
Es en relación a este problema técnico de la optimización de la inyectabilidad de hidrogeles, a base de dichos polímeros entrecruzados, que se ha desarrollado la presente invención.
La citada presente invención propone de hecho una utilización original del entrecruzamiento, conduciendo entonces el polímero entrecruzado, tras su hidratación, a un hidrogel muy homogéneo, (casi) exento de sobreentrecruzamientos locales, que es posible inyectar con gran precisión.
Se ha descrito, en CA-A-949.965, otra utilización original de entrecruzamiento para la obtención de gránulos de almidón. Según ésta, se opera en tres etapas principales:
-
una primera etapa de hidratación de gránulos de almidón en el curso de la cual dichos gránulos se cargan de sosa y de agente entrecruzante (epiclorohidrina);
-
una segunda etapa de recuperación de los gránulos cargados por filtración o centrifugación, especialmente, y
-
una tercera etapa de entrecruzamiento por calentamiento de dichos gránulos cargados recuperados.
Dicho entrecruzamiento es realizado sobre gránulos posteriormente a su hidratación. Los gránulos obtenidos son homogéneos en su masa, pero su conjunto no constituye un gran volumen perfectamente homogéneo en su masa.
Según la invención, con vistas a obtener un polímero entrecruzado de forma muy homogénea en cuanto a su masa, se lleva a cabo el entrecruzamiento al mismo tiempo que la hidratación, más concretamente a medida que tiene lugar dicha hidratación. Según la invención, se puede así obtener grandes volúmenes perfectamente homogéneos en cuanto a su masa (entrecruzados de manera isotrópica).
El primer objeto de la presente invención se relaciona, pues, con un procedimiento de entrecruzamiento de al menos un polímero seleccionado entre el ácido hialurónico, sus sales y sus mezclas. De forma clásica, el entrecruzamiento en cuestión es llevado a cabo en presencia de al menos un agente entrecruzante polifuncional (al menos bifuncional).
Según la invención, el procedimiento se caracteriza por hacer reaccionar a dicho agente entrecruzante polifuncional directamente sobre dicho polímero en estado sólido en el curso de la hidratación.
Dicho polímero no es, pues, en el marco del procedimiento de la invención, previamente acondicionado, en el sentido de la técnica anterior, por disolución/hinchamiento.
Sorprendentemente, en las condiciones de la invención, el entrecruzamiento es una reacción sólido/líquido que genera un polímero entrecruzado de forma homogénea, polímero precursor de un hidrogel de estructura perfectamente homogénea.
Preferiblemente, dicho agente entrecruzante polifuncional interviene sobre dicho polímero sólido en solución básica. Así, dicho agente entrecruzante polifuncional puede
\bullet
o bien ser disuelto o suspendido en una solución básica; esta solución o suspensión reacciona luego directamente con dicho polímero en estado sólido;
\bullet
o bien reaccionar directamente con dicho polímero en estado sólido, haciéndose la adición del agente básico simultáneamente a la adición del agente entrecruzante, pero por medio de introducción por separado, sobre dicho polímero en estado sólido.
En general, cuando dicho agente entrecruzante está en solución básica, esta solución básica tiene un pH comprendido entre 10 y 12.
Como agente entrecruzante, se puede hacer intervenir a cualquier agente conocido para entrecruzar los polisacáridos y sus derivados, por medio de sus funciones hidroxi -agente entrecruzante al menos bifuncional- y especialmente un epoxi o sus derivados.
Como tales agentes entrecruzantes, se puede hacer intervenir especialmente al éter 1,4-butanodioldi-glicidílico (ó 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi)butano o también 1,4-bisglicidiloxibutano = BDDE), al 1,2-bis(2,3-epoxi-propoxi)etileno y al 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclo-hexano.
No se excluye del ámbito de la invención hacer intervenir a varios agentes entrecruzantes.
Se preconiza muy en particular la intervención del éter 1,4-butanodioldiglicidílico (BDDE).
Dicho polímero en cuestión (los polímeros en cuestión) es(son) seleccionado(s) entre ácido hialurónico, sus sales y sus mezclas.
Se preconiza muy particularmente el hialuronato de sodio.
El entrecruzamiento que se ha de utilizar sobre dicho polímero está dentro del alcance del experto en la técnica. Para cada polímero, el experto en la técnica sabrá optimizar las condiciones de este entrecruzamiento para la naturaleza de dicho polímero y realizarlo con una razón optimizada.
En efecto, la razón de entrecruzamiento debe ser suficiente para que el hidrogel, obtenido a partir de este polímero entrecruzado, permanezca implantado en el sitio de inyección sin difusión excesiva fuera de este sitio de inyección; debe, sin embargo, permanecer razonable para una utilización, en particular, por inyección.
Sin embargo, preferiblemente, según la invención, el polímero es entrecruzado a través de sus funciones hidroxi, por medio de dicho agente entrecruzante con una razón de entrecruzamiento definida por la proporción:
R = \frac{\text{Número total de funciones reactivas de dicho agente entrecruzante}}{\text{Número total de unidades de disacáridos de las moléculas de ácido hialurónico}}
comprendida entre 0,10 y 0,50.
El segundo objeto de la invención es el polímero entrecruzado susceptible de ser obtenido como resultado de la utilización del procedimiento de entrecruzamiento de la invención tal como se ha descrito anteriormente, con cada una de sus variantes.
El tercer objeto de la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de un hidrogel inyectable de al menos un polímero entrecruzado seleccionado entre los polisacáridos y sus derivados.
De forma característica, este procedimiento consiste en el entrecruzamiento de dicho polímero según el procedimiento de entrecruzamiento de la invención antes descrito, en todas sus variantes, yendo seguido dicho entrecruzamiento de un hinchamiento de dicho polímero entrecruzado por hidratación.
El procedimiento de preparación de un hidrogel inyectable de la invención es optimizado en relación a la presencia de entrecruzamientos o de sobreentrecruzamientos locales en el seno de dicho hidrogel.
Dicho procedimiento de preparación de dicho hidrogel es además per se optimizado en relación a su duración de realización.
Según la invención, es así posible obtener en 2 a 3 horas un hidrogel entrecruzado por una reacción en fase sólida/líquida, mientras que, según la técnica anterior, se obtiene un hidrogel entrecruzado en aproximadamente 5 h mediante una reacción en fase de gel/líquida.
Esta ganancia de tiempo es apreciable per se. Permite, en efecto, la obtención de una mejor calidad del producto final, siendo entonces la degradación del polímero, que se produce en particular en medio básico, limitada. Además, se garantiza una mejor reproductibilidad de la síntesis de los geles finalmente obtenidos.
Dicho procedimiento comprende, de forma característica, las etapas sucesivas siguientes:
-
el entrecruzamiento de un polímero o de una mezcla de polímeros seleccionado(s) entre polisacáridos y sus derivados, según el procedimiento de entrecruzamiento antes descrito;
-
el hinchamiento de dicho(s) polímero(s) entrecruzado(s);
-
la purificación de dicho(s) polímero(s) entrecruzado(s) hinchado(s), y
-
la esterilización, si es necesario, de dicho(s) polímero(s) entrecruzado(s) hinchado(s) purificado(s).
Las etapas de entrecruzamiento, de purificación y de esterilización son etapas conocidas per se por el experto en la técnica. Dicha purificación es necesaria para eliminar los productos que no hayan reaccionado o que no hayan reaccionado por completo, tales como el(los) polímero(s) y el(los) agente(s) entrecruzante(s). Dicha etapa de esterilización es evidentemente necesaria si las etapas anteriores a ella no han sido realizadas en condiciones estériles.
El cuarto objeto de la invención es el hidrogel inyectable susceptible de ser obtenido como resultado de la realización de dicho procedimiento de preparación de un hidrogel inyectable según el tercer objeto de la invención tal como se ha descrito anteriormente, en sus diferentes variantes. Este hidrogel se caracteriza por la débil presencia, incluso la ausencia, de sobreentrecruzamientos locales.
El hidrogel inyectable, tal como se ha descrito anteriormente, obtenido por el procedimiento anterior, es perfectamente conveniente para la fabricación de un gel de relleno, útil en cirugía reparadora o estética.
El quinto objeto de la invención es, pues, un gel de relleno útil en cirugía reparadora o estética que es la base de un hidrogel según el cuarto objeto de la invención y/o tal como se obtiene según el procedimiento del tercer objeto de la invención.
El hidrogel de la invención constituye al menos la fase continua de dicho gel de relleno de la invención.
Así, dicho gel de relleno puede estar constituido por una sola fase, que es el hidrogel entrecruzado de la invención.
Puede también ser bi- o plurifásico, es decir, que puede estar constituido por varias fases, de las cuales al menos la fase continua es el hidrogel entrecruzado de la invención.
La segunda y las otras fases pueden ser, por ejemplo, bolas constituidas a su vez por el hidrogel entrecruzado de la invención, pero, en este caso, el hidrogel que constituye las bolas presenta una razón de entrecruzamiento más elevada que la razón de entrecruzamiento del hidrogel entrecruzado que constituye la fase continua del gel de relleno de la invención. Las bolas pueden también ser acrílicas o de polímero acrílico.
Preferiblemente, el gel de relleno según la invención está constituido por un hidrogel entrecruzado según la invención. Es monofásico.
El(los) gel(es) más o menos entrecruzado(s) que forma(n) la base del gel de relleno de la invención puede(n) estar indiferentemente cargado(s) o no cargado(s). Pueden, por ejemplo, estar cargados con antisépticos y eventualmente con otras substancias, otras substancias cuya intervención es ventajosa en las zonas del cuerpo humano o animal en cuestión.
Así, dicho hidrogel que constituye al menos la fase continua de un gel de relleno de la invención contiene ventajosamente ácido desoxirribonucleico (ADN). Este producto es conocido por disminuir la reacción inflamatoria y favorecer la regeneración tisular.
El gel de relleno de la invención presenta la ventaja de ser fácilmente inyectable, es decir, inyectable a través de agujas muy finas, de 28G a 30G, sin necesitar picos de presión, gracias a la razón de entrecruzamiento homogéneo a través de toda la masa del hidrogel entrecruzado utilizado y que se obtiene por el procedimiento de la invención.
Esta homogeneidad de entrecruzamiento conjugada con la razón de entrecruzamiento es el resultado de la ausencia o de la casi ausencia de "laminillas" más entrecruzada en el gel y este gel puede ser entonces inyectado con una fuerza constante, y de este modo con una mejor precisión, en el sitio deseado.
El gel de relleno de la invención puede ser utilizado en cirugía estética, por ejemplo, para el relleno de arrugas de una forma más precisa, más fiable y más fácil, puesto que hay un nivel de inyectabilidad muy regular, contrariamente a los geles de relleno de la técnica anterior.
Otros fines, características y ventajas de la invención son ahora ilustrados mediante los ejemplos que se dan a continuación, que describen, en relación a las figuras 1 y 2 adjuntas, la preparación de un gel de relleno preparado según la invención, la preparación de un gel de relleno de la técnica anterior y las pruebas de inyectabilidad realizadas sobre estos geles.
En las figuras:
- la figura 1 muestra la curva de inyectabilidad del gel de relleno según la invención preparado en el ejemplo 1, es decir, la fuerza necesaria para inyectar este gel en función de la duración de la inyección, y
- la figura 2 muestra la curva de inyectabilidad del gel de relleno según la técnica anterior preparado en el ejemplo 2, es decir, la fuerza necesaria para inyectar este gel en función de la duración de la inyección.
Ejemplo 1 Preparación de un gel de relleno según la invención
\bullet
Se pesa 1 g de fibras de hialuronato de sodio (NaHa, de masa molecular M_{w} = 2.10^{6} Da) previamente secadas, en un primer recipiente.
\bullet
En un recipiente aparte, se diluye el agente entrecruzante elegido, el éter 1,4-butanodioldiglicidílico (BDDE), en sosa al 1%, para obtener una solución básica de BDDE diluida 1/100.
\bullet
Se añaden entonces 6,8 g de la solución de BDDE diluida 1/100 previamente preparada sobre las fibras, siempre en estado sólido, de NaHa y se procede a una homogeneización mecánica de la mezcla con espátula.
\bullet
Se pone entonces la mezcla en un baño maría a 50ºC \pm 2ºC durante 2 a 3 horas, con una nueva homogeneización después de 15 minutos de inmersión, para provocar el entrecruzamiento del polímero de NaHa.
\bullet
Se sumerge después el polímero de NaHa entrecruzado obtenido en un tampón fosfato (TF) para estabilizar el pH. Esta etapa corresponde a la etapa de hinchamiento por hidratación del polímero de NaHa entrecruzado que conduce a la obtención del hidrogel de la invención.
\bullet
El polímero de NaHa entrecruzado e hinchado es luego purificado por inmersión en diferentes baños de tampón fosfato con el fin de eliminar el agente entrecruzante y el NaHa que no hayan reaccionado.
\bullet
Se homogeneiza entonces mecánicamente el hidrogel obtenido para asegurar la homogeneidad final y se acondiciona en jeringas, que son esterilizadas en el autoclave.
Como se ve en este ejemplo, el gel de relleno de la invención está constituido únicamente por el hidrogel obtenido o susceptible de ser obtenido por el procedimiento de la invención.
El gel obtenido es inyectable con una cánula de 27G1/2 ó 30G1/2 para un aumento de los volúmenes por vía subcutánea.
Ejemplo 2 Preparación de un gel de relleno según el procedimiento de la técnica anterior
\bullet
Se pesa 1 g de fibras de hialuronidato de sodio (NaHa, de masa molecular M_{w} = 2.10^{6} Da) previamente secadas, en un recipiente.
\bullet
Se añaden al mismo recipiente que contiene las fibras de NaHa 6,7 g de sosa al 1% y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 h 30 a 3 h 00 con homogeneización cada ½ hora.
Esta etapa corresponde a la etapa de hidratación de las fibras de NaHa. Se obtiene el polímero de NaHa no entrecruzado en forma de gel.
\bullet
Se añaden luego 60 mg del mismo agente entrecruzante que el utilizado en el ejemplo 1, el BDDE, al mismo recipiente que contiene el gel de NaHa y la sosa y se procede a una homogeneización mecánica del BDDE en el gel de NaHa.
\bullet
Se pone entonces la mezcla en un baño maría a 50ºC \pm 2ºC durante 1 h 45 a 2 h 30.
Esta etapa corresponde a la etapa de entrecruzamiento del polímero de NaHa.
\bullet
Se sumerge luego el polímero de NaHa entrecruzado así obtenido en un tampón fosfato (TF) para estabilizar el pH. Esta etapa corresponde a la etapa de hinchamiento por hidratación del polímero entrecruzado.
\bullet
Se purifica después el polímero de NaHa entrecruzado e hinchado por inmersión en diferentes baños de tampón fosfato con el fin de eliminar el agente entrecruzante y el NaHa que no hayan reaccionado.
Se homogeneiza entonces el hidrogel obtenido mecánicamente para asegurar la homogeneidad final y se acondiciona en jeringas, que son esterilizadas en el autoclave.
En este ejemplo también el gel de relleno está únicamente constituido por el hidrogel entrecruzado, hinchado, purificado y estabilizado obtenido con el procedimiento de la técnica anterior.
Ejemplo 3 Pruebas de inyectabilidad de los geles de relleno obtenidos
Con el fin de comparar la inyectabilidad del gel de relleno obtenido según el procedimiento de la invención con la del gel de relleno obtenido según el procedimiento de la técnica anterior, se efectuaron ensayos de inyectabilidad sobre cada uno de ellos.
Se efectuaron estos ensayos de inyectabilidad en un aparato de tracción Versatet (comercializado por Mecmesin). Los geles fueron cada uno inyectados a través de una aguja de 27G1/2 a una velocidad de compresión de 12,5 mm/min. La fuerza necesaria, expresada en Newtons, para inyectar los geles es característica de la razón de entrecruzamiento y de la concentración de NaHa del gel y la regularidad de esta fuerza es característica de la facilidad de inyección del gel, así como de su homogeneidad.
En efecto, cuando el gel contiene laminillas más entrecruzadas, la fuerza necesaria para inyectar el gel aumenta y luego disminuye cuando la laminilla ha atravesado la aguja, lo que se traduce por picos al nivel de la fuerza necesaria para mantener la velocidad de inyección de 12,5 mm/min.
Los resultados de las medidas efectuadas sobre el gel de relleno de la invención son mostrados sobre el gráfico de la figura 1 y los resultados de las medidas efectuadas sobre el gel de relleno fabricado según el procedimiento de la técnica anterior son mostrados sobre el gráfico de la figura 2.
En estos gráficos, se representa la fuerza necesaria en Newtons (N) para inyectar el gel en la ordenada y se representa el tiempo de inyección, representado por la longitud en mm de desenrollamiento del papel, en la abscisa. Hay que hacer notar que, en estas figuras, un aumento de la fuerza necesaria para inyectar el gel de relleno se traduce por un pico descendente con respecto a la línea basal.
Como se ve en las figuras 1 y 2, la fuerza necesaria para inyectar el gel de relleno según la invención es mucho más regular: la fuerza necesaria es de aproximadamente 27 Newtons, como media, sin presencia de picos debidos a la presencia de laminillas. Por el contrario, aunque la fuerza media para inyectar el gel de relleno fabricado según el procedimiento de la técnica anterior sea igualmente de aproximadamente 27 Newtons, aparecían 2 picos importantes de una amplitud de 30 a 42 Newtons tras la inyección del gel según la técnica anterior. Estos picos son característicos de sobreentrecruzamientos locales.
Así, el gel obtenido por el procedimiento de la invención presenta un entrecruzamiento más homogéneo que el gel fabricado según el procedimiento de la técnica anterior.

Claims (13)

1. Procedimiento de entrecruzamiento de al menos un polímero seleccionado entre el ácido hialurónico, sus sales y sus mezclas bajo la acción de al menos un agente entrecruzante polifuncional, caracterizado por la reacción de dicho agente entrecruzante polifuncional con dicho polímero, en estado sólido, en el curso de la hidratación.
2. Procedimiento de entrecruzamiento según la reivindicación 1, caracterizado por intervenir dicho agente entrecruzante polifuncional sobre dicho polímero sólido, en solución básica.
3. Procedimiento de entrecruzamiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por ser dicho agente entrecruzante polifuncional un epóxido.
4. Procedimiento de entrecruzamiento según la reivindicación 3, caracterizado por seleccionar dicho agente entrecruzante polifuncional entre éter 1,4-butanodioldiglicidílico, 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epociciclohexano.
5. Procedimiento de entrecruzamiento según la reivindicación 4, caracterizado por consistir dicho agente entrecruzante polifuncional en éter 1,4-butanodioldiglicidílico.
6. Procedimiento de entrecruzamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por consistir dicho polímero en hialuronato de sodio.
7. Procedimiento de entrecruzamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que dicho polímero es entrecruzado, a través de sus funciones hidroxi, por medio de dicho agente entrecruzante con una razón de entrecruzamiento definida por la proporción:
R = \frac{\text{Número total de funciones reactivas de dicho agente entrecruzante}}{\text{Número total de unidades de disacáridos de las moléculas de ácido hialurónico}}
comprendida entre 0,10 y 0,50.
8. Procedimiento de preparación de un hidrogel inyectable de al menos un polímero entrecruzado seleccionado entre el ácido hialurónico, sus sales y sus mezclas, caracterizado por consistir en el entrecruzamiento de dicho polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seguida de un hinchamiento de dicho polímero entrecruzado por hidratación.
9. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, caracterizado por consistir en:
-
el entrecruzamiento de dicho polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
-
el hinchamiento de dicho polímero entrecruzado,
-
la purificación de dicho polímero entrecruzado hinchado y
-
la esterilización, si es necesaria, de dicho polímero entrecruzado hinchado purificado.
10. Polímero entrecruzado susceptible de ser obtenido llevando a cabo un procedimiento de entrecruzamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Hidrogel inyectable susceptible de ser obtenido llevando a cabo un procedimiento de preparación según una de las reivindicaciones 8 a 9.
12. Gel de relleno, útil en cirugía reparadora o estética, caracterizado por ser la base de un hidrogel, cargado o no, según la reivindicación 11.
13. Gel de relleno según la reivindicación 12, caracterizado por consistir en un hidrogel monofásico según la reivindicación 11.
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