ES2661913T3

ES2661913T3 - Geles de ácido hialurónico reticulados con trimetafosfato de sodio

Info

Publication number: ES2661913T3
Application number: ES13752667.9T
Authority: ES
Inventors: Sebastien Pierre
Original assignee: Allergan Industrie SAS
Current assignee: Allergan Industrie SAS
Priority date: 2013-05-08
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2018-04-04
Anticipated expiration: 2033-05-08
Also published as: EP2994090B1; US20160082150A1; EP2994090A1; WO2014181147A1

Abstract

Un material de carga dérmico inyectable monofásico que comprende: un ácido hialurónico (HA) reticulado con un trimetafosfato (TMP).

Description

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DESCRIPCION

Geles de ácido hialurónico reticulados con trimetafosfato de sodio Antecedentes

La presente invención se refiere en general a composiciones inyectables para uso estético y se refiere más específicamente a composiciones de material de carga dérmico a base de ácido hialurónico reticulado.

El envejecimiento de la piel es un fenómeno progresivo, se produce con el tiempo y puede verse afectada por factores relacionados con el estilo de vida, tales como el consumo de alcohol, el consumo de tabaco y la exposición al sol. El envejecimiento de la piel facial puede caracterizarse por atrofia, aflojamiento y engorde. La atrofia corresponde a una reducción masiva del espesor del tejido de la piel. El aflojamiento de los tejidos subcutáneos puede conducir a un exceso de piel y la ptosis puede conducir a la aparición de las caídas de las mejillas y los párpados. El engorde se refiere a un aumento en el exceso de peso por la hinchazón de la parte inferior de la cara y el cuello. Estos cambios están típicamente asociados con la sequedad, la pérdida de elasticidad y una textura rugosa.

El hialuronano, también conocido como ácido hialurónico (HA) se distribuye ampliamente en todo el cuerpo humano en los tejidos conectivos y epiteliales y es abundante en las diferentes capas de la piel, donde tiene varias funciones tales como, por ejemplo, asegurar una buena hidratación, ayudar en la organización de la matriz extracelular, actuar como un material de carga y participar en los mecanismos de reparación de tejidos. Sin embargo, con la edad, la cantidad de HA, colágeno, elastina y otros polímeros de matriz presentes en la piel disminuye. Por ejemplo, las repetidas exposiciones a la luz ultravioleta, por ejemplo, del sol, hace que las células dérmicas disminuyan su producción de HA, así como aumenten la velocidad de su degradación. Esta pérdida del HA puede resultar en diversas condiciones de la piel tales como, por ejemplo, imperfecciones, defectos, enfermedades y/o trastornos, y similares. Por ejemplo, hay una fuerte correlación entre el contenido de agua en la piel y los niveles de HA en el tejido dérmico. A medida que la piel envejece, se reduce la cantidad y la calidad del HA en la piel. Estos cambios conducen al secado y a la formación de arrugas de la piel.

Los materiales de carga dérmicos son útiles en el tratamiento de afecciones de los tejidos blandos y en otras terapias de la piel debido a que las cargas pueden sustituir a los polímeros de matriz endógenos perdidos, o mejorar/facilitar la función de polímeros de matriz existentes, con el fin de tratar estas afecciones de la piel. En el pasado, tales composiciones se han utilizado en aplicaciones cosméticas para rellenar arrugas, líneas, pliegues, cicatrices, y para mejorar el tejido dérmico, tal como, por ejemplo, para rellenar los labios delgados o rellenar los ojos hundidos o las mejillas poco profundas. Una polímero de matriz común utilizado en las composiciones de material de carga dérmico es el hA. Debido a que el HA es natural para el cuerpo humano, es un tratamiento generalmente bien tolerado y de riesgo bastante bajo para una amplia variedad de condiciones de la piel. Desafortunadamente, algunas composiciones de HA son menos estables a la esterilización, tales como esterilización por calor, que puede ser deseada.

CARBOHYDRATES POLYMERS, vol. 57, n.° 1, 12 agosto de 2004, páginas 1-6, describe partículas de hidrogel a base de hialuronano preparadas por reticulación con trimetafosfato de sodio, que son adecuados para su uso en el cuerpo humano.

YAKHAK HOECHI, 2011, 55 (1), páginas 69-74, describe microesferas de ácido hialurónico adecuadas para un uso cosmético y biomédico, que están reticuladas con trimetafosfato trisódico.

El documento US2003148995 describe un método para la reticulación de los polisacáridos, tales como el hialuronato de sodio para producir hidrogeles homogéneos para su uso como materiales de carga.

El documento US6299907 describe el uso de almidón reticulado en cosméticos y productos alimenticios. El agente de reticulación puede ser el trimetafosfato de sodio.

Los actuales materiales de carga dérmicos basados en HA se reticulan con poliepóxidos, tales como éter diglicidílico de 1,4-butanodiol o polivinilsulfonas, tales como divinilsulfona. Estos agentes de reticulación tienen algunas desventajas.

La presente invención proporciona nuevas composiciones que comprenden ácido hialurónico reticulado con trimetafosfato de (tri)sodio.

Sumario

La presente invención proporciona composiciones, por ejemplo, hidrogeles, útiles como materiales de carga inyectables, que comprenden ácido hialurónico reticulado con trimetafosfato de (tri)sodio (TMP).

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En un aspecto, las composiciones son adecuadas para su uso como un material de carga dérmico inyectable. Además, las composiciones son estables a la esterilización por calor, por ejemplo, la esterilización en autoclave.

Algunas realizaciones incluyen un método de fabricación de una composición útil como un material de carga dérmico inyectable, comprendiendo el método las etapas de reticular un ácido hialurónico con TMP.

Descripción detallada

De acuerdo con un aspecto amplio de la invención, se añade un agente de reticulación, tal como el trimetafosfato de (tri)sodio (TMP), a un ácido hialurónico no reticulado para formar una composición a base de ácido hialurónico reticulado útil como material de carga dérmico, por ejemplo, para el relleno de arrugas, dar volumen la cara, etc.

El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no sulfatado que mejora la retención de agua y resiste las tensiones hidrostáticas. Es no inmunogénico y puede modificarse químicamente en numerosas formas. El ácido hialurónico puede ser aniónico a intervalos de pH alrededor o por encima del pKa de sus grupos de ácido carboxílico. A no ser que claramente se indique lo contrario, la referencia al ácido hialurónico, hialuronano, o HA en el presente documento puede incluir su forma totalmente protonada, o no iónica, como se representa a continuación, así como cualquier forma aniónica y las sales del ácido hialurónico, tales como las sales de sodio, sales de potasio, sales de litio, sales de magnesio, sales de calcio, etc.

imagen1

El HA útil en la invención puede tener cualquier peso molecular adecuado, tal como un peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 Da a aproximadamente 20.000.000 Da; de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 800.000 Da; o de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da.

En algunas realizaciones, el HA comprende una mezcla de HA de alto peso molecular, HA de bajo peso molecular, y/o HA de peso molecular medio, en el que el HA de alto peso molecular tiene un peso molecular mayor que aproximadamente 2.000.000 Da y en el que el HA de bajo peso molecular tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 1.000.000 Da, y el HA de peso molecular medio tiene un peso molecular de entre 1.000.000 Da y 2.000.000 Da.

En una realización, el HA en las composiciones comprende al menos un 80 % de HA de alto peso molecular, por ejemplo, aproximadamente el 90 % de HA de alto peso molecular, por ejemplo, incluso el 100 % de HA de alto peso molecular. En estas realizaciones, el HA de alto peso molecular puede tener un peso molecular de al menos aproximadamente 2,0 MDa, aproximadamente 3,0 MDa, y hasta aproximadamente 3,5 MDa.

En algunas realizaciones, una fracción de HA no reticulado puede opcionalmente también ser incluido en las composiciones, por ejemplo, para mejorar las propiedades reológicas de una composición de HA para facilitar la inyección en la piel. En aspectos de esta realización, la composición comprende un HA no reticulado en el que el HA reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/g, aproximadamente 3 mg/g, aproximadamente 4 mg/g, aproximadamente 5 mg/g, aproximadamente 6 mg/g, aproximadamente 7 mg/g, aproximadamente 8 mg/g, aproximadamente 9 mg/g, aproximadamente 10 mg/g, aproximadamente 11 mg/g, aproximadamente 12 mg/g, aproximadamente 13 mg/g, aproximadamente 13,5 mg/g, aproximadamente 14 mg/g, aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 16 mg/g, aproximadamente 17 mg/g, aproximadamente 18 mg/g, aproximadamente 19 mg/g, aproximadamente 20 mg/g, aproximadamente 40 mg/g , al menos aproximadamente 1 mg/g, al menos aproximadamente 2 mg/g, al menos aproximadamente 3 mg/g, al menos aproximadamente 4 mg/g, al menos aproximadamente 5 mg/g, al menos aproximadamente 10 mg/g, al menos aproximadamente 15 mg/g, al menos aproximadamente 20 mg/g, al menos aproximadamente 25 mg/g, al menos aproximadamente 35 mg/g, como máximo aproximadamente 1 mg/g, como máximo aproximadamente 2 mg/g, como máximo aproximadamente 3 mg/g, como máximo aproximadamente 4 mg/g, como máximo aproximadamente 5 mg/g, como máximo

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aproximadamente 10 mg/g, como máximo aproximadamente 15 mg/g, como máximo aproximadamente 20 mg/g, como máximo aproximadamente 25 mg/g, de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 40 mg/g, de aproximadamente 7,5 mg/g a aproximadamente 19,5 mg/g, de aproximadamente 8,8 mg/g a aproximadamente 19 mg/g, de aproximadamente 9 mg/g a aproximadamente 18 mg/g, de aproximadamente 10 mg/g a aproximadamente 17 mg/g, de aproximadamente 11 mg/g a aproximadamente 16 mg/g, o de aproximadamente 12 mg/g a aproximadamente 15 mg/g. En algunas realizaciones, la relación de HA reticulado a HA no reticulado es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 20, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05.

En otras realizaciones, no está presente ningún HA no reticulado en los geles, o al menos no se añade ningún HA no reticulado a los geles para mejorar la reología. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el HA reticulado con TMP es altamente monofásico y extruible sin la necesidad de añadir HA sin reticular en las etapas de procesamiento finales.

Se contemplan otros polisacáridos alternativos o adicionales al ácido hialurónico y se consideran dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, la presente invención puede comprender una composición de hidrogel que comprenda cualquier polímero de glicosaminoglicano adecuado. La composición de hidrogel descrita en el presente documento puede comprender además dos o más polímeros de glicosaminoglicano diferentes. Como se usa en el presente documento, el término "glicosaminoglicano" es sinónimo de "GAG" y "mucopolisacárido" y se refiere a polisacáridos no ramificados largos que constan de unidades de repetición de disacárido. La unidad que se repite consiste en una hexosa (azúcar de seis carbonos) o un ácido hexurónico, unido a una hexosamina (azúcar de seis carbonos que contiene nitrógeno) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los miembros de la familia GAG varían en el tipo de hexosamina, hexosa o unidad de ácido hexurónico que contienen, tales como, por ejemplo, ácido glucurónico, ácido idurónico, galactosa, galactosamina, glucosamina) y también puede variar en la geometría del enlace glicosídico. Cualquier polímero de glicosaminoglicano es útil en las composiciones de hidrogeles descritas en el presente documento con la condición de que el polímero de glicosaminoglicano mejore una condición de la piel cuando se inyecta o cuando se aplica tópicamente a la piel. Los ejemplos no limitantes de glicosaminoglicanos incluyen sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, ácido hialurónico. Los ejemplos no limitantes de una sal aceptable de un glicosaminoglicano incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio, y sus combinaciones.

En una realización, la composición de hidrogel comprende un polímero de glicosaminoglucano reticulado, donde el polímero reticulado de glicosaminoglicano está presente en una cantidad suficiente para mejorar una condición de la piel. En un aspecto de esta realización, la composición comprende un polímero reticulado de sulfato de condroitina, un polímero de sulfato de dermatano reticulado, un polímero de sulfato de queratano reticulado, un polímero reticulado de heparano, un polímero de sulfato de heparano reticulado, o un polímero de ácido hialurónico reticulado. En otros aspectos de esta realización, la composición comprende un glicosaminoglucano reticulado donde el glicosaminoglicano reticulado representa, por ejemplo, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, o aproximadamente 9 %, o aproximadamente 10 % en peso, del total de glicosaminoglicano presente en la composición. En todavía otros aspectos de esta realización, la composición comprende un glicosaminoglicano reticulado donde el glicosaminoglicano reticulado representa, por ejemplo, a lo sumo 1 % en peso, a lo sumo 2 % en peso, a lo sumo 3 % en peso, a lo sumo 4 % en peso, a lo sumo 5 % en peso, a lo sumo 6 % en peso, a lo sumo 7

% en peso, a lo sumo 8 % en peso, a lo sumo 9 % en peso, o a lo sumo 10 % en peso, del total de

glicosaminoglicano presente en la composición. En otros aspectos más de esta realización, la composición comprende un glicosaminoglucano reticulado donde el glicosaminoglicano reticulado representa, por ejemplo, de aproximadamente 0 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 17 % en peso, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 15 % en peso, o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % en peso, por ejemplo, aproximadamente 11 % en peso, aproximadamente 15 % en peso o aproximadamente 17 % en peso, del glicosaminoglicano total presente en la composición.

En aspectos de esta realización, la composición de hidrogel comprende un glicosaminoglicano reticulado donde el glicosaminoglicano reticulado está presente en una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/g, aproximadamente 3 mg/g, aproximadamente 4 mg/g, aproximadamente 5 mg/g, aproximadamente 6 mg/g, aproximadamente 7 mg/g, aproximadamente 8 mg/g, aproximadamente 9 mg/g, aproximadamente 10 mg/g,

aproximadamente 11 mg/g, aproximadamente 12 mg/g, aproximadamente 13 mg/g, aproximadamente 13,5 mg/g,

aproximadamente 14 mg/g, aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 16 mg/g, aproximadamente 17 mg/g, aproximadamente 18 mg/g, aproximadamente 19 mg/g, o aproximadamente 20 mg/g. En otros aspectos de esta realización, la composición comprende un glicosaminoglicano reticulado donde el glicosaminoglicano reticulado está presente en una concentración de, por ejemplo, al menos 1 mg/g, al menos 2 mg/g, al menos 3 mg/g, al menos 4 mg/g, al menos 5 mg/g, al menos 10 mg/g, al menos 15 mg/g, al menos 20 mg/g, o al menos 25 mg/g, o aproximadamente 40 mg/g. En todavía otros aspectos de esta realización, la composición comprende un glicosaminoglicano reticulado donde el glicosaminoglicano reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, a lo sumo 1 mg/g, a lo sumo 2 mg/g, a lo sumo 3 mg/g, a lo sumo 4 mg/g, a lo sumo 5 mg/g, a lo sumo 10 mg/g, a lo sumo 15 mg/g, a lo sumo 20 mg/g, a lo sumo 25 mg/g, o a lo sumo 40 mg/g. En otros aspectos más de

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esta realización, la composición comprende un glicosaminoglicano reticulado donde el glicosaminoglicano reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 7,5 mg/g hasta aproximadamente 19,5 mg/g, de aproximadamente 8,5 mg/g a aproximadamente 18,5 mg/g, de aproximadamente 9,5 mg/g a aproximadamente 17,5 mg/g, de aproximadamente 10,5 mg/g a aproximadamente 16,5 mg/g, de aproximadamente 11,5 mg/g a aproximadamente 15,5 mg/g, o de aproximadamente 12,5 mg/g a aproximadamente 14,5 mg/g, hasta aproximadamente 40 mg/g.

Para el agente de reticulación, la sal trimetafosfato puede comprender trimetafosfato sódico, trimetafosfato cálcico, trimetafosfato de bario o una sal del catión de metal trivalente de trimetafosfato.

La estructura química de la sal de trimetafosfato se muestra a continuación:

0 O" Na+

\' /

p

O' o

1 1

+Na'0-P.

O ü O" Na+

La reticulación de TMP con un polisacárido (ROH) en un medio alcalino se representa a continuación.

imagen2

Alternativamente, en algunas realizaciones, el agente de reticulación puede comprender metafosfatos distintos del trimetafosfato, por ejemplo, tetrametafosfatos, pentametafosfatos y, en su mayoría, hexametafosfatos.

Se proporciona una formulación inyectable de hidrogel monofásica que contiene hialuronato de sodio (NaHA) reticulado con una sal de trimetafosfato. Monofásica, como se usa en este documento, se refiere a la composición que es un gel de única fase en oposición a un gel en partículas. Por ejemplo, se puede determinar que un gel es monofásico o no mediante el uso de una prueba con un colorante donde un volumen del gel a ensayar se mezcla con un volumen de agua, y después la mezcla se centrifuga. Se deposita una gotita de colorante rojo en la parte superior del gel y se observa durante 10 minutos la difusión del colorante a través del gel hinchado. Si el colorante no penetra en el gel hinchado en más de 10 minutos, el gel generalmente puede considerarse monofásico. Si la separación de fases aparece en el gel hinchado, el colorante penetrará en la fase líquida en la parte superior y se difundirá hacia abajo y el gel generalmente se considerará no monofásico, por ejemplo, bifásico.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación inyectable de hidrogel altamente cohesivo que contiene hialuronato de sodio (NaHA) reticulado con una sal de trimetafosfato. Cohesivo se refiere a la capacidad del gel para permanecer unido a sí mismo, por ejemplo, lo que significa la resistencia al corte y la capacidad del gel de alargarse sin romperse en pedazos. Esto puede observarse cualitativamente al tratar de cortar el gel en pedazos y mediante la realización de un ensayo de pegajosidad entre el pulgar y el dedo índice. En el ensayo de

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pegajosidad, el gel se deposita sobre el pulgar y el dedo índice. Al separar lentamente los dedos, la distancia que puede ser alcanzada sin la rotura de la hebra de gel entre los dedos es una medida de la cohesividad. Cuanto más se puede alargar el gel sin romperlo, más cohesivo se considera que es el gel.

Las composiciones de hidrogel de acuerdo con la invención pueden además y opcionalmente comprender otro agente o combinación de agentes que proporcionen un efecto beneficioso cuando la composición se administre a un individuo. Tales agentes beneficiosos incluyen, sin limitación, un antioxidante, un agente anti-picazón, un agente anti-celulitis, un agente anti-formación de cicatrices, un agente antiinflamatorio, un agente anestésico, un agente anti-irritante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un agente anti-hemorrágico como un agente hemostático o agente anti-fibrinolítico, un agente descamante, un agente tensor, un agente anti-acné, un agente de pigmentación, un agente anti-pigmentación, o un agente hidratante.

Las composiciones de hidrogel descritas en el presente documento pueden comprender opcionalmente un agente anestésico. Un agente anestésico es preferentemente un agente anestésico local, es decir, un agente anestésico que causa una anestesia local reversible y una pérdida de la nocicepción, tales como, por ejemplo, anestésicos locales de aminoamida y anestésicos locales de aminoéster. La cantidad del agente anestésico incluido en la composición según la invención es una cantidad eficaz para mitigar el dolor experimentado por el individuo tras la administración de la composición. Como tal, la cantidad del agente anestésico incluido en la composición descrita en la presente memoria está entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 5 % en peso de la composición total. Los ejemplos no limitantes de agentes anestésicos incluyen lidocaína, ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquinona, dimetocaína, diperodon, diciclonina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicina, trimecaína, zolamina, combinaciones de los mismos y sales de los mismos. Los ejemplos no limitantes de anestésicos de aminoéster locales incluyen procaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, cimetocaína (larocaína), propoxicaína, procaína (novocaína), proparacaína, tetracaína (ametocaína). Los ejemplos no limitantes de anestésicos locales de aminoamida incluyen articaína, bupivacaína, cincocaína (dibucaína), etidocaína, levobupivacaína, lidocaína (lignocaína), mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína, y trimecaína. Una composición según la invención puede comprender un agente anestésico solo o una pluralidad de agentes anestésicos. Un ejemplo no limitante de un anestésico local de combinación es lidocaína/prilocaína (EMLA).

Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente el 0,2 %, aproximadamente el 0,3 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,6 %, aproximadamente el 0,7 %, aproximadamente 0,8 % aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1,0 %, aproximadamente el 2,0 %, aproximadamente el 3,0 %, aproximadamente el 4,0 %, aproximadamente el 5,0 %, aproximadamente el 6,0 %, aproximadamente el 7,0 %, aproximadamente el 8,0 %, aproximadamente el 9,0 %, o aproximadamente 10 % en peso de la composición total. En otros aspectos más, una composición según la invención comprende un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, al menos 0,1 %, al menos 0,2 %, al menos 0,3 %, al menos 0,4 %, al menos 0,5 %, al menos 0,6 %, al menos 0,7 %, al menos 0,8 %, al menos 0,9 %, al menos 1,0 %, al menos 2,0 %, al menos 3,0 %, al menos 4,0 %, al menos 5,0 %, al menos 6,0 %, al menos 7,0 %, al menos 8,0 %, al menos 9,0 %, o al menos 10 % en peso de la composición total. En otros aspectos más, la composición según la invención comprende un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, a lo sumo 0,1 %, a lo sumo 0,2 %, a lo sumo 0,3 %, a lo sumo 0,4 %, a lo sumo 0,5 %, a lo sumo 0,6 %, a lo sumo 0,7 %, a lo sumo 0,8 % a lo sumo 0,9 %, a lo sumo 1,0 %, a lo sumo 2,0 %, a lo sumo 3,0 %, a lo sumo 4,0 %, a lo sumo 5,0 %, a lo sumo 6,0 %, a lo sumo 7,0 %, a lo sumo 8,0 %, a lo sumo 9,0 %, o a lo sumo 10 % en peso de la composición total. En otros aspectos, la composición según la invención comprende un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,0 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,0 %, de

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3,0 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 4,0 %, de

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5,0 %, de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 0,9 %, de

aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 1,0 %, de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 2,0 %, de

aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 1,0 %, o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,0 % en peso de la composición total.

Las composiciones de hidrogel descritas en este documento también pueden comprender opcionalmente un agente anti-oxidante. La cantidad de agente anti-oxidante incluida en la composición según la invención es una cantidad eficaz para reducir o evitar la degradación de una composición según la invención, tal como, por ejemplo, la degradación enzimática y/o la degradación química de la composición. Como tal, la cantidad del agente antioxidante incluido en la composición puede estar entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 10 % en peso de la composición total. Los ejemplos no limitantes de agentes antioxidantes incluyen un poliol, un flavonoide, una fitoalexina, un agente ácido ascórbico, un tocoferol, un tocotrienol, un ácido lipoico, un melatonina, un carotenoide, un análogo o derivado del mismo, y cualquier combinación de los mismos. Una composición según la invención

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puede comprender un agente antioxidante único o una pluralidad de agentes antioxidantes, un retinol, coenzima, idebenona, alopurinol, glutatión, selenito de sodio.

Ejemplo

Preparación de geles de HA reticulados con TMP

Instrumentos:

Reómetro RS600 (G85). Método de oscilación de acuerdo con IP08020.

Imperial Loadcell 1000 de Mecmesin (G76) y columna de prueba Versa (G73).

Método por fuerza de extrusión de acuerdo con IP04175. pH-metro (G90). Método de pH de acuerdo con IP04172.

Materiales:

Trimetafosfato trisódico y NaHA están fácilmente disponibles de proveedores químicos comerciales.

Condiciones de preparación (intervalos de los parámetros):

Concentración de HA durante la etapa de reticulación: 50-250 mg/g.

En estos ejemplos específicos, se usan HA de alto peso molecular con 3-3,5 MDa, y HA de bajo peso molecular con aproximadamente 900 kDa, como se indica en las tablas siguientes.

% de trimetafosfato trisódico (para la etapa de reticulación): de 50 a 300 % en comparación con HA (peso del agente de reticulación frente al peso de HA o NaHA).

Duración de la reticulación: 30 minutos a 72 horas.

Temperatura de reticulación: de 20 °C a 70 °C.

Especificaciones finales (intervalos):

Concentración final de HA o NaHA: 5-40 mg/g Intervalo de pH final: 6,0-8,0

Fuerza de extrusión: 5 - 15N con una aguja 27G y una jeringa de 0,8 ml a 12 a 50 mm/min Fuerza de extrusión: 5 - 20N con una aguja 30G y una jeringa de 0,8 ml a 12 a 50 mm/min

Etapas de preparación:

(1) Etapa de hidratación

Se pone en contacto una solución acuosa hecha con TMP y NaOH 0,25 M con NaHA, por ejemplo, se vierte sobre NaHA (por ejemplo, en forma de fibras o polvo, mezcla de diferentes pesos moleculares) con el fin de obtener la concentración de NaHA definida y el % de TMP en función del NaHA.

El NaHA se deja hidratar durante 2h30 con homogeneización mecánica regular. El pH se puede ajustar a 11 por adición de NaOH 1N.

Alternativamente, las fibras de NaHA o el polvo se hidratan en primer lugar en la cantidad mínima de NaOH 0,25 M durante 2h30 con homogeneización mecánica. El TMP se añade luego al volumen restante de NaOH 0,25 M, y esto se mezcla con el gel de NaHA durante 30 minutos mediante agitación mecánica lenta.

(2) Etapa de reticulación

La mezcla en la etapa (1) se coloca en un baño maría a 50 °C durante 3 h.

(3) Etapa de neutralización y etapa de homogeneización

Se añade una mezcla de tampón fosfato y HCl a la mezcla de gel reticulado para neutralizar la solución a un pH de aproximadamente 7, para alcanzar una concentración de NaHA de aproximadamente 25 mg/g, 38 mg/g, y 50 mg/g.

(4) Etapa de diálisis

El gel se dializa luego contra tampón de fosfato durante aproximadamente 24h. La concentración de NaHA se ajusta entonces hasta al menos aproximadamente 20 mg/g, por ejemplo, aproximadamente 23 mg/g, aproximadamente 24 5 mg/g, aproximadamente 25 mg/g, por ejemplo, hasta aproximadamente 30 mg/g.

(5) Etapa de esterilización

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El gel almacenado en jeringas se esteriliza entonces con un autoclave.

Tabla 1

Condiciones de fabricación de diversos geles utilizando el proceso del Ejemplo 1

Número de gel: [NaHA] durante la reticulación (mg/g) HA HMW (%) HA LMW (%) Contenido de TMP inicial ( % en peso frente a HA)

3: 90 100 0 100

4: 90 100 0 200

6: 90 80 20 300

7: 90 100 0 300

10: 100 80 20 250

11: 90 100 0 150

12: 90 100 0 200

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Un material de carga dérmico inyectable monofásico que comprende:

un ácido hialurónico (HA) reticulado con un trimetafosfato (TMP).
2. El material de carga de la reivindicación 1 en el que el TMP comprende una sal de trimetafosfato seleccionada de entre el grupo constituido por trimetafosfato sódico, trimetafosfato cálcico y trimetafosfato de bario.
3. El material de carga de la reivindicación 1 en el que el HA comprende un HA que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 2 MDa y aproximadamente 3,5 MDa.
4. El material de carga de la reivindicación 1 en el que el HA comprende un HA que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 3 MDa.
5. El material de carga de la reivindicación 1 en el que la concentración de TMP frente a HA en el material de carga es al menos aproximadamente 100 % en peso.
6. El material de carga de la reivindicación 1 en el que la concentración de TMP frente a HA está entre aproximadamente 100 % en peso y aproximadamente 300 % en peso.
7. El material de carga de la reivindicación 1 en el que la concentración de TMP frente a HA está entre aproximadamente 100 % en peso y aproximadamente 200 % en peso.
8. El material de carga de la reivindicación 1 en el que la concentración de TMP frente a HA es aproximadamente 150 % en peso.
9. Un método para preparar un material de carga dérmico inyectable monofásico que comprende las etapas de:

combinar un ácido hialurónico (HA) con una solución acuosa que contiene una sal de trimetafosfato; hacer que el HA se convierta en reticulado con la sal de trimetafosfato para formar un gel; homogeneizar el gel; y

esterilizar el gel para obtener un material de carga dérmico inyectable monofásico.
10. El método de la reivindicación 9 en el que la sal de trimetafosfato se selecciona de entre el grupo constituido por trimetafosfato sódico, trimetafosfato cálcico y trimetafosfato de bario.
11. El método de la reivindicación 9 en el que el HA comprende un HA que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 2 MDa y aproximadamente 3,5 MDa.
12. El método de la reivindicación 9 en el que el HA comprende un HA que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 3 MDa.
13. El método de la reivindicación 9 en el que la concentración de TMP frente a HA en el material de carga es al menos aproximadamente 100 % en peso.
14. El método de la reivindicación 9 en el que la concentración de TMP frente a HA en el material de carga es de entre aproximadamente 100 % en peso y aproximadamente 300 % en peso.
15. El método de la reivindicación 9 en el que la concentración de TMP frente a HA es de entre aproximadamente 100 % en peso y aproximadamente 200 % en peso, preferentemente 150 % en peso.