DE1219180B - Verfahren zur Herstellung von prothetischen Vorrichtungen und chirurgischem Naehmaterial - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von prothetischen Vorrichtungen und chirurgischem Naehmaterial

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DE1219180B
DE1219180B DEG37361A DEG0037361A DE1219180B DE 1219180 B DE1219180 B DE 1219180B DE G37361 A DEG37361 A DE G37361A DE G0037361 A DEG0037361 A DE G0037361A DE 1219180 B DE1219180 B DE 1219180B
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John Bosley Ziegler
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
A611
Deutsche Kl.: 3Oi- 8/02
Nummer: 1219 180
Aktenzeichen: G 37361IV a/30 i
Anmeldetag: 26. März 1963
Auslegetag: 16. Juni 1966
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von prothetischen Vorrichtungen und chirurgischem Nähmaterial, welche im menschlichen Körper resorbiert werden können.
Die Verwendung von prothetischen Vorrichtungen hat in der medizinischen Wissenschaft große Fortschritte ermöglicht. Durch den Ersatz verletzter oder erkrankter Teile des menschlichen Körpers durch prothetische Vorrichtungen konnte die Gesundung zahlreicher Patienten erreicht werden. Häufig haben derartige Vorrichtungen nur eine zeitweilige Funktion und brauchen ihren Zweck nur so lange zu erfüllen, bis ein Organ oder ein anderer menschlicher Körperteil gesund ist.
Zur Herstellung prothetischer Vorrichtungen werden gewöhnlich Kunststoffe oder Metalle verwendet. Die bisher verwendeten Kunststoffe und Metalle müssen jedoch gewöhnlich nach der Heilung durch eine weitere chirurgische Operation aus dem Körper entfernt werden.
Es ist daher wünschenswert, prothetische Vorrichtungen, die nur für relativ kurze Zeit innerhalb des Körpers benötigt werden, aus solchen Materialien herzustellen, die ohne schädliche Nebenwirkungen aufgelöst und vom Körper resorbiert oder eliminiert werden.
Zur Erläuterung einer Verwendungmöglichkeit für derartige Vorrichtungen kann die Verwendung als Verstärkung für ein Blutgefäß oder den Harnleiter dienen. Dabei wird in das Gefäß ein kurzes Rohr aus absorbierbarem Kunststoff eingeführt, die Schnittenden werden über die Enden des Kunststoffrohres geschoben und die Enden unter Verwendung des Kunststoffrohres als Auflage leicht vernäht und der Heilung überlassen. Das Kunststoffrohr löst sich dann nach der Heilung langsam auf.
Eine andere Möglichkeit zur Verwendung dieser Vorrichtungen ist die chirurgische Behebung eines Bruches, wobei in die erschlaffte Zone eine feste Unterstützungsvorrichtung aus Kunststoff eingebracht wird, welche bis zur Bildung von ausreichendem Narbengewebe die notwendige mechanische Unterstützung liefert und weitere Schäden verhindert und sich dann langsam auflöst.
Chirurgische Materialien aus resorbierbaren Polymeren sind beispielsweise aus den kanadischen Patentschriften 360 797 und 360 798 und der britischen Patentschrift 750 3'25 bekannt. Die Vorteile und Verwendungszwecke derartiger Produkte, insbesondere chirurgischer Nähmaterialien, sind hinreichend bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß man aus Polyester
Verfahren zur Herstellung von prothetischen
Vorrichtungen und chirurgischem Nähmaterial
Anmelder:
W. R. Grace & Co., New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. rer. nat. J.-D. Frhr. v. Uexküll, Patentanwalt,
Hamburg-Hochkamp, Königgrätzstr. 8
Als Erfinder benannt:
James Noel Baptist, Clarksville, Md.;
John Bosley Ziegler, Olney, Md. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St v. Amerika vom 26. März 1962 (182 682)
von natürliche Stoffwechselprodukte darstellenden /?-Hydroxysäuren prothetische Vorrichtungen und chirurgische Nähmaterialien herstellen kann, die im Körpergewebe durch Esteraseenzyme angegriffen und so langsam resorbiert werden, daß die Vorrichtungen oder Nähmaterialien ihren zeitweiligen Zweck erfüllen, bevor sie materiell geschwächt werden. Die Enzyme bauen die Polymeren zu mit den natürlichen Stoffwechselprodukten der Körpergewebe identischen monomeren yS-Hydroxysäuren ab, auf die der Körper wie auf Produkte seines eigenen Stoffwechsels reagiert. Da die Esterasen nur an den Oberflächen der Vorrichtungen und Nähmaterialien angreifen können, ist die Resorptionsgeschwindigkeit durch Regelung ihrer Dicke regulierbar.
Während im allgemeinen alle natürliche Stoffwechselprodukte des Gewebes darstellenden /?-Hydroxysäuren geeignet sind, ist die durch bestimmte Bakterien gebildete Poly-/>-oxybuttersäure besonders geeignet. Die Bakterien Bacillus megateriuni, Rhodopirillium rubrum und eine Art Rhizobium synthetisieren geeignetes Material.
Die Polymeren können in hier nicht beanspruchter Weise durch in künstlichen Medien gezüchtete Bakterien erzeugt werden. So können z. B. Rhizobiumkulturen in einem Glukose, Hefe und Mineralstoffe
609 579/382
3 4
enthaltenden Medium gezüchtet werden, bis das Beispiell
Trockengewicht der Kulturen 2,8 g/l erreicht. In der
Praxis kann die Fermentation einfach durch Messung In einem 40 g/l Glukose, 1 g/l Hefeextrakt und der Trübung verfolgt werden. Dies erfordert im all- 50 ml/1 Mineralstofl-Stammlösung enthaltenden Megemeinen 3 Tage. Die Zellen werden dann durch 5 dium wurden Kulturen von Rhizobium (Stamm B142, Zentrifugieren geerntet und mit Aceton getrocknet. bezogen vom Colonial Microbiological Research Insti-Das Polymere wird durch Chloroform aus den Zellen tut, Port of Spain, Trinidad) gezüchtet. Die Mineralextrahiert und durch Fällen der Chloroformlösung mit stoff-Stammlösung enthielt:
Äther oder Verdampfen des Chloroforms in Vakuum /-xttj \ gQ -^q q ^j
gewonnen. Geeignete, Bakterienkulturen können von io ^ 4'2 i '
Typ-Kulturensammlungen bezogen werden. KH2PO4 10,0 g/l
Poly-jff-oxypropionsäure ist ebenfalls sehr geeignet Na2HPO4 ■ 7 H2O 18,9 g/l
und kann durch Bestrahlung von /J-Propiolakton ge- Λ. cn „ n ,.
maß USA.-Patentschrift 3 111469, d. h. durch energie- Mg&u4 z,v g/i
reiche Bestrahlung von /J-Propiolakton und Ge- 15 CaCl2 0,2 g/l
winnung des erzeugten Polyesters hergestellt werden. FeCl 01 g/l
Die Poly-yS-oxysäuren können nach bekannten 3
Formpreßverfahren, leicht zu festen prothetischen In diesem Medium'wurde das Wachstum der Bak-
Vorrichtungen verformt werden. Das Formpressen terien bei Raumtemperatur fortgesetzt, bis die Trü-
gehört zu den bevorzugten Verfahren, da derartige 20 bung der Kultur ein Maximum erreichte, was nor-
Vorrichtungen vermutlich nicht in großen Mengen malerweise 3 Tage in Anspruch nahm. Das Medium
hergestellt werden. wurde durch einen nitrierten Luftstrom ständig stark
Aus Poly-/?-oxysäuren können auch resorbierbare bewegt. Nach 3 Tagen wurden die Zellen durch Zenchirurgische Nähmaterialien hergestellt werden, die trifugieren aus der flüssigen Kultur geerntet, die verschiedene Vorteile über die herkömmlichen 25 feuchte Zellmasse mit einem Überschuß Aceton ver-Katzendarmnähmatefialien aufweisen, da sie fester, mischt, filtriert und an der Luft zu einem Pulver gegleichmäßiger und leichter sterilisierbar sind. Bei trocknet. Der Polyester wurde durch Auflösen der Katzendarm hat es stets Sterilisationsschwierigkeiten trockenen Zellen in Chloroform zu einer 2%igen gegeben. Die Sterilisation wird allgemein durch Polyesterlösung extrahiert, die erhaltene Aufschläm-Wärmeeinwirkung vorgenommen, jedoch ist das Ver- 30 mung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann mit fahren nicht einfach. Katzendarm, der normalerweise Eis auf 0° C gekühlt. Die gekühlte Mischung wurde 15 bis 20% Feuchtigkeit enthält, muß vor der An- durch eine Glasfritte mit mittlerer Porengröße filtriert wendung der Sterilisationstemperaturen getrocknet und ein klares Filtrat erhalten, das Poly-/?-oxybutterwerden, da sonst Hydrolyse und damit nahezu voll- säure enthielt.
ständiger Verlust der Zugfestigkeit auftritt. Die Sterili- 35 Aus dem Crüoroformfiltrat wurde das reine PoIy-
sationstemperatur liegt zwischen 150 und 155° C, und mere durch Fällen mit Äther, Filtrieren und Trocknen
die Einhaltung dieser Temperatur ist wesentlich, da zur Gewichtskonstanz in einem auf 40 bis 50° C ge-
das Material unter 150° C nicht vollständig steril haltenen Vakuumschrank gewonnen,
wird und über 155° C dazu neigt, spröde zu werden. Durch Auflösen von 1 g des Polymeren in 50 ml
Der sterile Katzendarm muß dann mit Wasser be- 40 Methylenchlorid, Ausbreiten der Lösung auf einer
handelt werden, bevor er gebrauchsfertig ist. Platte, Verdampfen des Lösungsmittels und Zer-
Reine Poly-/?-oxybuttersäure kann durch Anwen- schneiden der erhaltenen Folie wurden Folienstreifen
dung von überhitztem Dampf bei 125° C in etwa hergestellt.
20 Minuten sterilisiert werden. Reine Poly-/?-oxy- Das Polymere wurde in der folgenden Weise gepropionsäure kann in Anwesenheit von Feuchtigkeit 45 testet, um die zur Resorption innerhalb eines Tiersterilisiert werden. Es enthält sehr wenig Hydrat- körpers benötigte Zeit zu bestimmen und die biowasser, so daß im wesentlichen keine Hydrolyse auf- logische Gefahrlosigkeit sicherzustellen,
tritt. Ein Erwärmen auf 80 bis 100° C an drei auf- Drei männlichen Albinokaninchen mit einem Geeinanderfolgenden Tagen stellt die Sterilität sicher. wicht von 2051 bis 3553 g wurde je ein 2 · 20 mm Diese Polymeren brauchen weder vor der Sterilisation 50 messender Folienstreifen aus Poly-/?-oxybuttersäure getrocknet noch vor der Verwendung besonders be- subkutan in den rechten Hinterlauf und je drei handelt zu werden. 2 · 20 mm messende Folienstreifen des gleichen PoIy-
Die Polyester können extrudiert oder unter Ver- meren intramuskulär eingepflanzt, und zwar zwei in
wendung von bekannten Schmelz- oder Lösungs- den hnken Hinterlauf und einer in den rechten Hinter-
spinnverfahren zu als Nähmaterial geeigneten Fäden 55 lauf. Bei allen Einpflanzungen wurden aseptische
verarbeitet werden. Die Fäden können gefärbt werden, chirurgische Methoden angewandt und den Kanin-
soweit eine Farbe erwünscht ist. chen anschließend zur Verhütung einer Infektion in-
Poly-jö-oxybuttersäure kann ohne meßbaren ther- tramuskulär 0,50 ml Penizillin G eingespritzt,
mischen Abbau bei etwa 180° C extrudiert werden, 8 Wochen nach der Einflanzung wurden die Tiere wenn das Extrudieren schnell vorgenommen wird, δο gewogen, durch Luftembolie getötet und seziert. Die Poly-/?-oxypropionsäure kann zwischen 100 und verbliebenen intramuskulären und subkutanen Folien-110° C extrudiert werden. Beide Polyester können streifen wurden in allen Fällen entnommen und unteraus der Lösung zu Fäden versponnen werden, da sie sucht. Die Bereiche der subkutanen und intramuskuin Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform lären Einpflanzungen wurden im Ganzen untersucht oder Tetrachlorethan löslich sind. Im folgenden Bei- 65 und einer histologischen Prüfung unterzogen,
spiel wird in hier nicht beanspruchter Weise die Her- In der folgenden Tabelle ist das Gewicht, der Ort stellung der Polymeren durch in künstlichen Medien der Einpflanzung und die Dauer der Versuche angezüchtete Bakterien erläutert: gegeben:
5 Probe Anfangsgewicht
mg		 Einpflanzungsort 6
Versuchstier 1
2
3
4		 1,3
1,2
1,6
1,4		 intramuskulär
intramuskulär
intramuskulär
subkutan		 Einwirkungsdauer
in Wochen
" ( 5
6
7
8		 1,7
1,4
1,4
1,1		 intramuskulär
intramuskulär
intramuskulär
subkutan		 2
nicht wiedergewonnen
8
8
9
10
11
12		 1,5
1,1
1,0
1,0		 intramuskulär
intramuskulär
intramuskulär
subkutan		 2
4
8
8
- I 2
4
8
8
Da an jedem Probestück Fremdstoffe anhafteten, zo Die Streifen wurden daher unter einem Mikroskop konnte keiner der Folienstreifen gewogen werden, um untersucht, um ihren Zustand zu ermitteln. Dabei einen merklichen Gewichtsunterschied festzustellen. wurden die folgenden Beobachtungen gemacht:
Probestück Kanten glatt Form Verfärbung*) fast unverf ärbt Löcher Allgemeiner
Zustand
1 leicht gebrochen sehr verfärbt leicht verfärbt keine mittelmäßig
2 sehr glatt nicht wiedergewonnen leicht verfärbt
3 sehr glatt leicht gebrochen leicht verfärbt keine gut
4 glatt 2 oder 3 Stücke unverfärbt keine mittelmäßig
5 glatt 2 oder 3 Stücke leicht verfärbt keine mittelmäßig
6 leicht unregelmäßig 2 oder 3 Stücke sehr verfärbt keine mittelmäßig
7 sehr unregelmäßig 2 oder 3 Stücke leicht verfärbt keine gut
8 leicht unregelmäßig 2 oder 3 Stucke leicht verfärbt keine mittelmäßig
9 leicht unregelmäßig leicht gebrochen unverfärbt keine schlecht
10 sehr unregelmäßig 2 oder 3 Stücke keine mittelmäßig .
11 glatt stark gebrochen keine schlecht
12 Ausgangsform keine mittelmäßig
* Die Verfärbung war in den meisten Fällen rot oder rötlichbraun, so daß bei der Entnahme der Folie aus dem Kaninchen auf der Oberfläche wahrscheinlich blutiges Material aufgenommen wurde.
Die Bezeichnung »allgemeiner Zustand« wurde gewählt, um etwaige Auflösungserscheinungen zu kennzeichnen, die als Beweis für ein Resorbieren der Folie dienen konnten. Daraus ist zu ersehen, daß außer den Probestücken 3 und 7, welche in gutem Zustand waren, die Folie in allen Fällen sich zu einem erheblichen Teil aufgelöst hatte.
Histopathologische Untersuchungen der Einpflanzbereiche ergaben granulomatose Fremdkörperreaktionen, die jedoch ohne Auswirkung auf die zugrundeliegenden Muskelbereiche waren.
Beispiel 2
In der vorstehend beschriebenen Weise wurden drei männlichen Albinokaninchen mit einem Gewicht zwischen 2051 und 3553 g 2 · 20 mm messende Folienstreifen aus Poly-/?-oxypropionsäure eingepflanzt. Das Polymere wurde nach dem Verfahren gemäß USA.-Patentschrift 3 111469 hergestellt. Die Folien wurden aus 1-g-Proben des Polymeren durch eine 30 Sekunden dauernde Behandlung in einer Standardpresse bei 110° C und einem Druck von 700 kg/cm2 hergestellt. Alle übrigen Versuchsmerkmale entsprachen dem Beispiel 1.
In der folgenden Tabelle ist das Gewicht, der Ort der Einpflanzung und die Dauer jedes Versuches aufgeführt:
Versuchstier Probestück Anfangsgewicht
mg		 Einpflanzungsort Einwirkungsdauer
in Wochen
IIA J 1
2
3
4		 4,0
4,0
4,0
4,0		 intramuskulär
intramuskulär
intramuskulär
subkutan		 2
4
5*
nicht wiedergewonnen
*) Dieses Versuchstier wurde in der fünften Versuchswoche tot in seinem Käfig gefunden. Die Sektion ergab jedoch, daß der Tod nicht mit der Folieneinpflanzung zusammenhing.
(Fortsetzung)
Versuchstier Probestück Anfangsgewicht
mg		 Einpflanzungsort Einwirkungsdauer
in Wochen
ΠΒ J
nc J		 5
6
7
8
9
10
11
12		 4,0
4,0
4,0
4,0
4,0
4,0
4,0
4,0		 intramuskulär
intramuskulär
intramuskulär
subkutan
intramuskulär
intramuskulär
intramuskulär
subkutan		 2
4
8
nicht wiedergewonnen
4 ■
8
nicht wiedergewonnen
nicht wiedergewonnen
Die wiedergewonnenen Folienstreifen konnten wegen erheblicher Gewichtsveränderung aus den bereits vorstehend erwähnten Gründen nicht gewogen werden. An den wiedergewonnenen Folienstreifen wurden die folgenden Beobachtungen gemacht:
•Probestück Kanten Form Verfärbung Löcher Allgemeiner
Zustand
1 sehr glatt 2 oder 3 Stücke leicht verfärbt keine gut
2 leicht unregelmäßig stark gebrochen leicht verfärbt keine mittelmäßig
-:. 3 glatt leicht gebrochen unverfärbt >2 mittelmäßig
5 glatt 2 oder 3 Stücke leicht verfärbt keine mittelmäßig
6 sehr unregelmäßig stark gebrochen leicht verfärbt keine sehr schlecht
7 "sehr unregelmäßig stark gebrochen fast unverfärbt 1 sehr schlecht
9 leicht unregelmäßig leicht gebrochen leicht verfärbt keine mittelmäßig
10 sehr glatt leicht gebrochen leicht verfärbt keine mittelmäßig
11 leicht unregelmäßig leicht gebrochen fast unverfärbt >2 schlecht
Diese Angaben zeigen, daß sich innerhalb von 8 Wochen und im Fall des Versuchstieres Π Α selbst in 5 Wochen an allen subkutanen Einpflanzungen Auflösungserscheinungen zeigen. Auch alle intramuskulären Einpflanzungen hatten begonnen sich aufzulösen, wie aus ihrem allgemeinen Zustand entnommen werden kann.
Beispiel 3
Proben von gemäß Beispiel 1 hergestellter PoIy-/?-oxybuttersäure wurden den im Beispiel 1 verwendeten Kaninchen intramuskulär injiziert und dieser Versuch gleichzeitig mit dem des Beispiels 1 durchgeführt. Dabei wurde in den rechten Vorderlauf jedes Tieres eine Standarddosis von 0,50 ml einer Suspension des gemahlenen Kunststoffes in 0,25 ml physiologischer Salzlösung injiziert und das Material 8 Wochen in den Tieren belassen. Nachdem die Tiere getötet worden waren, wurde der Bereich, in dem der Kunststoff eingepflanzt worden war, entnommen und histologisch untersucht.
Bei der Untersuchung wurden die Proben der gemahlenen Poly-/5-oxybuttersäure in jedem Fall in einem wohldefinierten Bereich an der Stelle der intramuskulären Einspritzung gefunden. Die histopathologische Untersuchung der Injektionsbereiche zeigte granulomatose Fremdkörperreaktionen, die ohne Einwirkung auf die zugrunde liegenden Muskelbereiche waren.
Beispiel 4
Proben von gemäß Beispiel 2 hergestellter gemahlener Poly-/?-oxypropionsäure wurden den im Beispiel 2 verwendeten drei Kaninchen intramuskulär eingespritzt und der Test gleichzeitig mit dem des Beispiels 2 durchgeführt. In den rechten Vorderlauf jedes Tieres wurde eine Standarddosis von 0,50 ml einer Suspension des gemahlenen Kunststoffes in 0,25 ml physiologischer Salzlösung injiziert.
Die Bedingungen dieses Versuches entsprachen denen des Beispiels 3. Die Injektionsbereiche wurden gemäß Beispiel 3 entnommen und der histologischen Untersuchung unterworfen. Wie im Beispiel 3 beschrieben, starb das Versuchstier Π Α nach 5 Wochen. Der Injektionsbereich dieses Tieres wurde zu dieser Zeit entnommen und untersucht. Die Proben der gemahlenen Poly-/S-oxypropionsäure wurden in jedem Fall als wohldefinierte Bereiche an der Stelle der intramuskulären Injektion gefunden.
Die histopathologische Untersuchung der Injektionsstellen zeigte granulomatose Fremdkörperreaktionen, die ohne Auswirkung auf die zugrunde liegenden Muskelbereiche waren
Aus den in den vorstehenden Beispielen gemachten Angaben ergibt sich, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden Polymeren zur Herstellung von prothetischen Vorrichtungen und chirurgischen Nähmaterialien geeignet sind.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von resorbierbaren chirurgischen Materialien, insbesondere prothetischen Vorrichtungen oder Nähmaterialien durch Verformung von Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyester aus natürliche Stoffwechselprodukte darstellenden ^-Hydroxycarbonsäuren, vorzugsweiseß-Hydroxypropionsäure oder /J-Hydroxybuttersäure, verformt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Bakterien erzeugte Poly-/?-hydroxybuttersäure oder durch Bestrahlung von /?-Propiolakton erzeugte Polyester der /S-Hydroxypropionsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polyester zu prothetischen Vorrichtungen formpreßt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß man eine Lösung oder eine
10
Schmelze der Polyester zu chirurgischen Nähmaterialien verspinnt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische Patentschriften Nr. 399178, 399179; französische Patentschrift Nr. 1071M; britische Patentschrift Nr. 750 325; kanadische Patentschriften Nr. 360797, 360798; USA.-Patentschrift Nr. 2703 316.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
DEG37361A 1962-03-26 1963-03-26 Verfahren zur Herstellung von prothetischen Vorrichtungen und chirurgischem Naehmaterial Pending DE1219180B (de)

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