DE69413513T2

DE69413513T2 - Ostim apatit präparat zur wachstumsförderung im knochengewebe

Info

Publication number: DE69413513T2
Application number: DE69413513T
Authority: DE
Inventors: Viktor Evgenievich Moscow 109004 Bozhevolnov; Anatoly Alexandrovich Moscow 114020 Dreval; Vladimir Fedorovich Moscow 115582 Komarov; Igor Vitalievich Moscow 117331 Melikhov; Vladimir Vasilievich Moscow 121248 Minaev; Andrei Yurievich Moscow 121357 Orlov; Aleksandr Sergeevich Moscow 113941 Pankratov; Vsevolod Nikolaevich Moscow 125502 Rudin; Vladislav Petrovich Moscow 123425 Zuev
Original assignee: OSTIM AOZT
Current assignee: Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo Ostim Moskau/mos
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-14
Publication date: 1999-05-27
Anticipated expiration: 2014-07-15
Also published as: ATE171378T1; DE69413513D1; EP0664133A4; ES2125470T3; RU2077329C1; DK0664133T3; EP0664133A1; WO1995003074A1; EP0664133B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel und insbesondere auf die aufbauende Knochenchirurgie, chirurgische Stomatologie, Traumatologie und Orthopädie.

Stand der Technik

Eine der wichtigsten Aufgaben bei der Herstellung eines in der wiederaufbauenden Chirurgie zu verwendenden Präparates besteht darin, eine synthetische Substanz herzustellen, deren chemische Zusammensetzung und Kristallparameter genau mit der Grundsubstanz - Calcium-Orthophosphat - einer anorganischen Komponente des Gewebes von lebenden Organismen- übereinstimmen. Für diesen Zweck hat synthetischer Hydroxy-Apatit der chemischen Formel Ca&sub5;(PO&sub4;)&sub3;OH oder Ca&sub1;&sub0;(PO&sub4;)&sub6;(OH)&sub2; eine weltweite praktische Anwendung gefunden.
Viele Hydroxy-Apatit-Präparate weisen jedoch einen Unterschied im Osteo-induktiven Potential aufgrund einer unterschiedlichen Auflösungs- und Bioresorptions-Geschwindigkeit auf, die durch die Korngröße des Hydroxy-Apatits, die spezifische Oberfläche, Dichte und Mikroporosität bestimmt wird.
Die bekannten und zur Zeit verwendeten Präparate zeichnen sich eher durch einen hohen Prozentsatz an Komplikationen nach der Anwendung in Form von Muskosa-nekrose und verzögerter Heilung aus, was zu einer Entwicklung weiterer Mehrkomponenten- Verbindungen auf Hydroxy-Apatit-Basis führte.
Es ist eine auf Hydroxy-Apatit basierende Zusammensetzung bekannt, die ein künstliches Knochengewebe bildet (USSR Erfinder Certifikat Nr. 1 005 344, A16 K 33/06, 1986). Die Zusammensetzung umfaßt Hydroxy-Apatit oder β- Tricalciumphosphat, Gelatine, Katgut und Wasser. Zur Herstellung dieser Zusammensetzung werden natürliche Mineralsalze verwendet. Die erforderliche Porosität wird durch Verwendung eines feingemahlenen trockenen Katguts erreicht. Nach der Spezialbehandlung wird ein künstliches Gewebe erhalten, das eine vorgegebene Größe und Form aufweist, die in einem lebenden Organismus nach und nach durch ein neu gebildetes Knochengewebe ersetzt wird.
Die Verwendung dieses Präparates führt jedoch zu einem hohen Prozentsatz an postoperativen Komplikationen infolge einer unterschiedlichen Rate von Auflösung und Bioresorption.
Am nächsten kommt dem vorgeschlagenen Präparat in Bezug auf den technischen Kern und das erhaltene Resultat ein Mittel zur Stimulierung des Wachstums von Knochengewebe basierend auf Hydroxy-Apatit mit einer Korngröße von 10-1,0 um (B. Alliot- Light et. al., Zellaktivität von Osteoblasten in Gegenwart von Hydroxy-Apatit, Biomaterialien 1991, Band 12, S. 752-756).
Dieses Präparat weist den Nachteil einer schwachen biochemischen Aktivität auf, die auf der Tatsache beruht, daß die Hydroxy-Apatit-Körner ziemlich groß sind. Es wurde experimentell bewiesen, daß das Präparat das Wachstum der Fibroblasten stimuliert, aber nicht das Wachstum der Knochengewebezellen (Osteoblasten).

Gegenstand der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung eines Präparates, das den Prozeß der reparativen Osteogenese stimuliert und eine hohe biologische und spezifische pharmakologische Aktivität aufweist.
Dieses Ziel wird durch die Verwendung des beanspruchten Präparates "Ostim-Apatit" zur Stimulierung des Wachstums im Knochengewebe erreicht, einer wäßrigen Paste von Hydroxy-Apatit mit einer Konzentration von 18-36% und einer Teilchengröße von 0,015-0,06 um.
Das Präparat reagiert auf Veränderungen des umgebenden biochemischen Mediums; z. B. führt eine Erniedrigung des pH- Wertes zu einer Auflösung, wobei eine aktive Nutzung der Calcium- und PO&sub4;-Ionen in dem Prozeß der Osteogenese erreicht wird: Seite und Form der Kristalle werden maximal der Knochengewebstruktur angepaßt, so daß sie in dem osteoreparativen Verfahren als Aufbaumaterial ohne zusätzliche Lösung im Organismus verwendet werden können. Das Präparat weist eine hohe Sorptionsaktivität bezüglich Protein und Aminosäuren auf.
Die Authentizität des Präparates wird durch qualitative und quantitative Analyse auf Wasser, sowie Ca- und PO&sub4;-Ionen bestimmt.
Die durchgeführte toxikologische Studie hat gezeigt, daß die untersuchte Modifikation des Präparates praktisch eine nichttoxische Verbindung ist, was durch subcutane, intramuskuläre und parenterale Injektion des Präparates in den Organismus von Versuchstieren bewiesen wurde. Das Präparat übt keine Reizwirkung auf die Haut und Schleimhaut aus, durchdringt nicht die Hautschicht und weist keine Sensibilisierungseigenschaften auf. Die Einführung des Präparates in Maximaldosen (intramuskulär - 3,14; subcutan - 5,0; parenteral - 5,54 g/kg Tiergewicht) verursachte keinen Tod innerhalb der zwei Wochen Beobachtung.
Die allgemeine Verfassung und das Verhalten des Versuchstiere in deren Organismus die subcutane und intramuskuläre Injektion durchgeführt worden war, stimmten mit dem der Kontrolltiere überein. Nach der parenteralen Injektion des Präparates in den Bauchraum waren die Tiere während der ersten Beobachtungswoche steif und hatten eine zerzauste Haardecke. Die Prüfung des Körpergewichts der Versuchstiere ergab keine wesentlichen Änderungen. Die Aktivität der Leberfermente in beiden Vergleichsgruppen war im wesentlichen die gleiche. Bei der pathologischen anatomischen Sezierung der Versuchstiere wurden keine Störungen in der Makrostruktur der inneren Organe gefunden. Bei den Untersuchungen der akuten Toxizität an weißen Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Kaninchen wurde festgestellt, daß das Präparat keine Gattungs- oder Geschlechtssensitivität ausweist.
Bei Prüfung des Präparates auf chronische Toxizität wurde gefunden, daß selbst Injektionen in möglichen Maximaldosen (intramuskulär - 2,8; subcutan - 2,2; parenteral - 4 g/kg des Tiergewichtes) keine Wirkung auf die Funktionen des Hauptsystems des Organismus aufwiesen. Die untersuchten charakteristischen Eigenschaften des Nervensystems: summarischer Schwellenindex, latente Periode und Anzahl des Hervorguckens aus dunklen Kammern mit Löchern, vertikale und horizontale Aktivitäten und Hervorgucken in den "offenenen Bereich", änderten sich nicht im Vergleich mit den Kontrollwerten. Die Leberaktivität, tägliche Diurese, Gehalt an Protein und Chloriden im Harn der Versuchstiere änderte sich nicht verglichen mit den Werten der Kontrolltiere. Das ist ein Anzeichen dafür, daß das Präprarat keine schädliche Wirkung auf Leber und Nieren aufweist. Die Anzahl an Leukozyten, Erythrozyten und Hämoglobin im peripheren Blut der Versuchstiere blieb auf der Höhe des Kontrollwertes. Die pathologische anatomische Sezierung der Versuchstiere ergab keine Störungen in der Makrostruktur der inneren Organe. Deren Massenfaktoren waren die gleichen wie die der Kontrolltiere.
Alle diese Eigenschaften waren die gleichen während der sechs Monate Versuchsinjektionen.
Die Untersuchung des Präparates auf spezifische Arten von Toxizität ergab das Fehlen pränataler toxischer Aktivität und Wirkung auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wenn das Präparat den trächtigen Ratten in einer Dosis von 1000 mg/kg Körpergewicht subcutan injiziert wurde; das Studium der Wirkung des Präparates auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit belegte, daß keine negative Wirkung vorhanden war. Die durchgeführten Studien haben gezeigt, daß das Präparat keine Wirkungen auf die Reaktionen der zellulären und humoralen Immunität und keine allergische Aktivität aufweist. Die Untersuchungen der mutagenen Aktivität des Präparates umfaßte das Studium der chromosomalen Aberrationen in den Knochenzerebralzellen, der dominanten letalen Mutationen in den Embryonalzellen von Mäusen und die Fähigkeit, genetische Mutationen auf den Indikator Bakterien in den Eims-Testen zu induzieren. In dem Verlauf der Untersuchung ist keine mutagene Aktivität des Präparates festgestellt worden.
Damit hat die experimentelle Untersuchung gezeigt, daß dieses Präparat, auch wenn es auf verschiedenen Wegen in den Organismus kommt, praktisch nicht toxisch ist, und daß keine Nebenwirkungen festgestellt worden sind. Bei Injektion von hohen Dosen (1-6 g/kg) wurden auch keine negativen Wirkungen festgestellt, so daß es keine Kontra-Indikationen gegen die Anwendung dieses Präparates als Arzneimittel gibt.
Die Untersuchung der spezifischen pharmakologischen Aktivität des Präparates bezüglich der Stimulierung des Osteo- Reparierprozesses wurde durch Vergleich der Proliferationsaktivität der Osteoblasten in der Zellkultur in Gegenwart des Präparates und in der Kontrolle durchgeführt.
Um die Primärkultur der Osteoblasten zu erhalten, wurden täglich neugeborenen Rattenbabies verwendet, die durch Ausrenken der Halswirbel getötet wurden. Die Zellkultur wurde unter Anwendung klassischer Methoden erhalten. Sieben Tage nach der Kultivierung kam ein Bündel von Anhangzellen an die Oberfläche und bildete eine Monoschicht rund um die Gewebefragmente. Die Form der Zellen entspricht dem Bild der Osteoblasten, die in der medizinischen Literatur dargestellt sind. Vor den Experimenten wurde die Lebensfähigkeit der > Osteoblasten mit Hilfe einer Trypanblau-Vitalfarbe bestätigt. Die mikroskopische Analyse hat gezeigt, daß die Lebensfähigkeit der Zellen 85-90% beträgt, was den erlaubten Grenzen entspricht.
Die Zellsuspension in einer Konzentration von 10&sup5; Zellen/ml wurde zur Kultivierung in Dosen von 1,5 ml in Glaskolben gegeben. Das Präparat wurde den Testproben zugesetzt, um eine Endkonzentration von 0,1 oder 1,0 mg/ml zu erreichen. Die proliferative Aktivität der Osteoblasten wurde mittels der Radio-Indikatormethode ermittelt, wobei 3H-Thymidin in die DNA der Zellen (β-Radiometer "Beta-2") eingeführt wurde.
Die Untersuchung hat gezeigt, daß das Präparat die Proliferation der Osteoblasten in der Zellkultur stimuliert, was die Anzahl der Zellen und die Intensität des markierten Vorgängers des DNA-3H-Thymidins im Vergleich zur Kontrolle um 40-100% erhöht.
Außerdem wurde die Wirkung des Präparates auf die Aktivität des Markierungsferments der Osteoblasten (Alkali-Phosphatase), den Spiegel der Calcium-Ionen und die Intensität der Peroxid- Oxidation der Lipide im Blutserum der Ratten untersucht.
Das Präparat erhöht die Alkaliphosphatase nur, wenn es in den Bauchraum in einer Dosis von 5,4 g/kg injiziert wird (die vermutlich nicht unter klinischen Bedingungen gegeben wird), und diese Aktivität wird bei subcutaner und intramuskulärer Injektion nicht verändert. Dies bestätigt, daß der Organismus nicht mit einem System entzündlicher Reaktionen auf das Präparat reagiert und offenbart dessen geringe Toxizität. Bei Behandlung eines Kiefers erhöht sich die Aktivität dieses Serums. Das Präparat übte keine Wirkung auf die Peroxidoxidation der Lipide im Blutserum der unversehrten Ratten aus und reduzierte den erhöhten Spiegel der Peroxidoxidation bei Tieren mit einem verletzten Kiefer am 4. Tage nach der Verletzung auf einen normalen Wert. Das Präparat weist unabhängig von den Injektionsmethoden keine Wirkung auf die Konzentration der Calcium-Ionen im Blut gesunder Ratten und solchen mit experimentell gebrochenem Kiefer auf.
Daher kann das Präparat aufgrund der erhaltenen Daten als Stimulator der proliferativen und biosynthetischen Aktivität betrachtet werden.
Die morphologischen Studien wurden an der Gewebereaktion auf die Implantation von Hydroxy-Apatit bei den Experimenten mit Ratten mit einem verletzten Unterkiefer durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde eine Gruppe von 10 Versuchstieren und 10 Kontrolltieren unter Nembutal-Narkose behandelt, wobei mit einem Zahnbohrers ein Kanal, Durchmesser 1,0 mm und Länge 2 mm, in den Bereich des Unterkiefer-Alveolar-Fortsatzes angelegt wurde. Der Kanal wurde längs des unteren Schneidezahns orientiert, um die Strukturen der Knochenhaut, des Knochens, und der Periodontiums zu schädigen. Die Verletzungen der Kontrollgruppe der Tiere wurden mit einer geringen Menge Klebstoff bedeckt. Bei der Versuchsgruppe der Ratten war der Kanal mit einer Paste von 20%igem Hydroxy-Apatit gefüllt worden.
Das Experiment wurde nach 4 Tagen, 2,6 Wochen und 6 Monaten beendet.
Die makroskopische Untersuchung des behandelten Bereichs sowohl der Kontrollgruppe als auch der Versuchsgruppe der Tiere ergab, daß ausgeprägte Nebenwirkungen selbst unmittelbar nach der Operation nicht aufgetreten waren. Der Eingriff behinderte nicht die Nahrungsaufnahme der Tiere, die Epithalisierung der beschädigten Zahnfleischzonen entwickelte sich ohne Komplikationen. Deshalb wurde der Bereich der analysierten Objekte der Studie durch die Bindestrukturen des regenerierten Bereichs beschränkt.
Die Bearbeitung der erhaltenen histologischen Proben und die Herstellung von Präparaten für die Untersuchung durch optische und elektronische Scanning-Mikroskopie wurde unter Anwendung der üblichen Technik durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung wiesen bei einem früheren Beobachtungsdatum in der Versuchsgruppe auf eine reduzierte entzündliche Reaktion - verglichen mit der Kontrollgruppe der Tiere - hin. Im Gegensatz zur Kontrolle wurde in der Versuchsgruppe der Tiere eine sehr viel größere Menge an Fibrill produzierenden Zellen beobachtet, die oft ein zytoplastisches Netzwerk bilden, wobei die größten Zysternen an den peripheren Teilen des Cytoplasmas angeordnet sind, die dicht mit feinem fibrösen Material gefüllt sind; das Hyaloplasma tritt in Form von osmiophilen Schichten auf. Eine Kombination von intensiver Fibrillproduktion mit Prozessen der aktiven Rekonstruktion der neu gebildeten fibrösen Elemente mittels der Collagenoclasten war auch typisch.
2 Wochen nach Beginn des Experiments war die synthetische Aktivität der osteoblastischen Struktur noch in der experimentellen Gruppe der Tiere vorhanden. Die Osteoblasten des zweiten Typs werden als Grundzellenelement registriert, als reife, funktionell aktive Zellen. Das Implantat wächst mit dem Verbindungsgewebe, das eine vasculare Komponente enthält, zusammen, es wird eine vasculare Reaktion in dem Gewebe beobachtet, das an den experimentellen Aktionsbereich angrenzt.
Die Dauer von 1,5 Monaten ermöglichte es, in der Basisgruppe der Versuchstiere eine nächste Stufe der reparativen Knochenbildung, einschließlich der Knochenbildungsprozesse als Hauptkomponente zu finden. Die für die früheren Stufen beschriebenen Ergebnisse werden vervollständigt. Die Überlagerung dieser Prozesse macht das Osteo-Repariermuster unregelmäßig, mosaikartig, da die Zonen der Knochenreifung nahe bei der Reaktion des fibrovasculären Gewebes auf dem Implantatmaterial ist. Die Struktur der neu gebildeten Knochen wird rauh. Die Bereiche der Knochenfehlstellen, die unmittelbar an das Implantat angrenzen, regenerieren sich viel schneller.
Nach 15 Monaten wird der Unterschied im Verlauf von stimulierter und nicht stimulierter Osteogenesis in reinen Modellen nicht mehr länger beobachtet.
Infolgedessen ist es nach den erhaltenen Analyse-Daten klar, daß die Implantation von Hydroxy-Apatit eine ausgesprochen stimulierende Wirkung auf den reparativen Osteogeneseprozeß in seiner frühen Stufe offenbart hat.
Unter Berücksichtigung der positiven Eigenschaften des Präparates, die im Laufe der vorklinischen Studien erhalten worden waren, wurden klinische Teste unter stationären und ambulanten Bedingungen an Freiwilligen durchgeführt, mit Unterkieferfrakturen (36 Personen), Abszessen an Backenknochen (7 Personen), Parodontose (12 Personen), Anastomose der Mundhöhle mit Oberkieferhöhle (2 Personen), Granulierung und granulematose Formen von Periodontitis (9 Personen), traumatische Osteomyelitis des Unterkiefers (8 Personen), Fraktur der Röhrenknochen von Gliedmaßen (5 Personen) sowie Schenkelknochenfrakturen (24 Personen). Das Präparat wurde implantiert, nachdem die Patienten sich damit einverstanden erklärt hatten, an der klinischen Studie teilzunehmen.
Bei den Testverfahren wurde gefunden, daß das Präparat keine Wirkung auf die Leberfunktion und den Mineralaustausch im Organismus hat, daß es die allgemeinen klinischen Laborcharakteristika, verglichen mit denen der Kontrollpatienten, nicht verändert. Während der Injektion erzeugt das Präparat kein Krankheitsgefühl bei den Patienten, es verursacht keine Entzündungsreaktion an der Implantationsstelle, was keine signifikante Verlängerung der Behandlungsdauer oder eine Komplikation der Technik bedeutet. Es wurden keine allergischen Reaktionen auf das Präparat beobachtet. Die Zeit unmittelbar nach der Operation verlief für den größten Teil der Patienten glatt trotz der Tatsache, daß in einigen Fällen das Präparat nach aktiven entzündlichen Prozessen in dem Knochen implantiert worden war. Nur in einem Fall wurde ein Fortschreiten des Entzündungsprozesses beobachtet, der ein pathologisches Merkmal aufwies (Knochengewebe, Aktinomykose).
Um die osteoreparative Wirkung des Präparates zu untersuchen, wurde unmittelbar nach dessen Injektion die Intensität der Mineralisierung des Knochens in der geschädigten Zone durch Einführung radiopharmazeutischer Präparate untersucht. Zu diesem Zweck wurden die "Normen des Strahlenschutzes für Patienten" beobachtet; die Studie wurde bei Patienten mit gebrochenem Unterkiefer in der Kontrollgruppe und in der Basisgruppe durchgeführt. Diese Studie hat gezeigt, daß die Implantation des Präparates in die Fraktur und die Höhlen der entfernten Zähne, günstige Bedingungen für den Repariersprozeß des Knochengewebes während der gesamten Immobilisationszeit der gebrochenen Stücke schafft.
Es folgen Beispiele der Klinischen Beobachtungen.

Beispiel 1

Patient B. wendete sich an die Klinik mit Klagen bezüglich einer krankhaften Schwellung des weichen Gewebes in der Unterkieferzone rechts, beim Grad 76, Schmerzen in diesen Zähnen, wenn ein Bissen Nahrung aufgenommen wird und Erhöhung der Körpertemperatur auf 37,8ºC. Die Diagnose war die folgende: Wurzelzyste in Eiterungsphase. Das durch intravenöse Injektion von radiopharmazeutischen Präparaten erhalten Osteocintogramm offenbarte den Beginn einer erhöhten Akkumulierung von 127%, bezogen auf die intakten Teile des Knochengewebes, was einen akuten Entzündungsprozeß in dem Knochen anzeigte. Nach dem vorläufigen Verlauf der antibakteriellen Therapie wurde eine Zystektonomie-Operation mit Entfernung des vereiterten Zahnes gemacht. Die gebildete Knochenhöhle wurde mit einer 33%igen Hydroxy-Apatit-Paste gefüllt. Während der nächsten postoperativen Periode wurden keine Entzündungsphänomene beobachtet, die Narben verschwanden nach dem 5. bis 6. Tag, die Schleimhaut der Operationswunde erlangte die normale Farbe wieder.

Beispiel 2

Patient D. Eine geschlossene Hüftfraktur; der Oberschenkelknochen war mit einem Nagel fixiert worden. 5 Tage später stieg die Temperatur des Patienten in den subfibrilen Bereich, Entzündungsphänomen in der Hüftfrakturzone gefolgt von einer Fistel mit Eiterabsonderung. Die Röntgenkontrollaufnahme zeigte ein Bild einer postoperativen Femur-osteomyelitis ohne irgendein Zeichen einer Konsolidierung. Es wurde ein zweiter Eingriff am Patienten mit Kürettage und Ultraschallkavitation der Eiterhöhle mit Antiseptikum (0,02%ige Chlorhexydinlösung) und mit einem Antibiotikum (Claforan) durchgeführt. Der Nagel wurde entfernt, und die Höhlung bei der Fraktur wurde mit einer 18%igen Hydroxy-Apatit-Paste in einer Menge von 10 g und zusätzliche 1 g Claforan gefüllt. Die Wunde wurde vollständig zugenäht und in der Kavität wurden Drainagen gelassen für Spülungen mit Antibiotika und aktiven Wäschen. Zwei Wochen später zeigte das Röntgenkontrollbild die Bildung einer ersten periostalen Hornhaut.

Beispiel 3

Patient B. wurde mit einer Unterkieferfraktur in dem Eckbereich, 6 Stunden nach dieser Verletzung, in eine Klinik eingeliefert. Die gebrochenen Stücke wurden mittels einer Kiefersperre ruhig gestellt, ein Zahn wurde aus der Frakturlinie entfernt. Eine 35%ige Hydroxy-Apatit-Paste wurde durch die Höhle des entfernten Zahnes injiziert und danach wurde die Höhle mit Katgut gefüllt. Während der gesamten Dauer der Ruhigstellung wurde kein Anzeichen für ein Entzündungsexudat festgestellt. Auch allergische Reaktionen wurden nicht beobachtet. Die Osteocintigramme vom 7., 14. und 21. Tag nach dem Trauma zeigten folgende Akkumulation der radiopharmazeutischen Präparation in der Verletzungszone: 177 bzw. 155 bzw 147% (die Berechnung wurde im Hinblick auf den symmetrischen Teil auf der intakten Seite gemacht).

Beispiel 4

Patient K. Eine Unterkieferfraktur im Eckbereich. Der Patient wurde innerhalb eines Tages nach der Verletzung in eine Klinik eingeliefert. Es wurde kein Hydroxy-Apatit implantiert. Die Osteocintigramme, die am 10., 14. und 21. Tag in der Verletzungszone gemacht wurden waren, zeigten die folgende Akkumulation der radiopharmazeutischen Präparation: 147 bzw. 216 bzw 195%.
Beispielen 3 und 4 ist zu entnehmen, daß der Belastungsgrad des Kompensationsmechanismus des Mineralaustauschs in dem Patienten, dem das Präparat implantiert worden war, niedriger ist. Dies bestätigt die Tatsache, daß das Präparat zur Verbesserung der Bedingungen für die Regenerierung des Knochengewebes während der nächstliegenden postoperativen Periode beiträgt.
Das Präparat wird in der folgenden Weise erhalten: Ortho-Phosphorsäure wird unter kontinuierlichem Rühren zu einer wässrigen Suspension von Calciumoxid gegeben. Bei strikter Bebachtung der Technologie wird eine 100%ige Ausbeute an kristallinem Hydroxy-Apatit als Endprodukt erhalten.
Zur Herstellung einer konzentrierten Paste wird die Hydroxy- Apatit-Suspension in einer Zentrifuge innerhalb von 20-30 Minuten verdichtet. Um eine Paste niederer Konzentration zu erhalten, wird die Suspension in einem Wasserbad 3 Stunden erhitzt und 10-12 Stunden zur Abkühlung stehen gelassen, wobei das Hydroxy-Apatit ausfällt. Danach wird die Mutterlösung entfernt und der Niederschlag wird abfiltriert.
Die Paste wird in versiegelte Flaschen oder Kunststoffrohre verpackt und dann sterilisiert. Die Paste bewahrt die anfängliche Homogenität, Plastizität und Dispersität mindestens zwei Jahre lang.

Industrielle Anwendbarkeit

Das beanspruchte Präparat hat folgende Merkmale: Hohe chemische Reinheit, die dem internationalen Standard A TM : F 1185-88 entspricht und weist keine anderen Calcium-phosphatverbindungen auf. Das Präparat ist durch einen hohen Dispersionsgrad und eine spezifische freie Oberfläche von nahezu 100 m²/g charakterisiert. Im Gegensatz zu allen solchen an sich bekannten Verbindungen ist das Präparat nicht ein Osteoconnector, es weist eine pharmakologische Aktivität aufgrund der direkten Stimulierung des Wachstums der Knochengewebezellen auf und hat keine Nebenwirkungen. Das Präparat wird in einer der klinischen Anwendung angepaßten Form produziert.

Claims

Zubereitung zur Stimulierung des Wachstums in Knochengewebe basierend auf Hydroxy-Apatit, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxy-Apatit in der Form einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 18-36 Gewichtsprozent mit einer Partikelgröße von 0,015-0,06 um verwendet ist.