DE69422387T2

DE69422387T2 - Zur verwendung in medizin und chirurgie geeignetes halbsynthetisches material

Info

Publication number: DE69422387T2
Application number: DE69422387T
Authority: DE
Inventors: Georges Camprasse; Serge Camprasse
Original assignee: Fortune Base Management Ltd
Current assignee: Fortune Base Management Ltd
Priority date: 1993-02-05
Filing date: 1994-02-04
Publication date: 2003-02-27
Anticipated expiration: 2014-02-05
Also published as: EP0682533B1; PT682533E; AU6002894A; DE69422387D1; FR2706308A1; US5755787A; FR2706308B1; ATE188127T1; WO1994017838A1; EP0682533A1; JPH08508655A

Description

Die Erfindung betrifft ein halbsynthetisches Produkt, das nach einer spezifischen mechanischen, thermischen und chemischen Behandlung von Perlmutter erhalten wird und dazu bestimmt ist, dessen Struktur und Eigenschaften in der Weise zu ändern, daß er für die Herstellung von Profilstücken für die orthopädische, die Schädel- und Gesichtschirurgie, für die Herstellung von biologischen Zementen zur Abdichtung von Prothesen, zur Regeneration und Stabilisierung von Knochen in der Krebsbehandlung und bei abbildenden Verfahren bei Operationen benutzt werden kann.
Das Basismaterial, Perlmutter, stammt aus Perlmutterschalen von aquatischen Weichtieren, deren physikalisch-chemische Struktur abgesehen von einem Mineralanteil in Form von Biokristall, der 90 bis 98% der gesamten Masse ausmacht, einen organischen Anteil aufweist, der aus fasrigen und nicht fasrigen, löslichen und nicht löslichen Proteinen besteht, welche eine gentechnische Besonderheit aufweisen, die bewirkt, daß beim Tier und beim Menschen eine unveränderte Nutzung unzweckmäßig ist.
Das unverändert genutzte Biomaterial würde sich wie eine Xenoplastik verhalten und nach unterschiedlicher Zeit einen Antigencharakter mit ungünstiger immunologischer Reaktion, die zur Abstoßung führen würde, entwickeln.
Es wurde ein mechanisches, thermisches und chemisches Verfahren gefunden, das es ermöglicht, den löslichen Teil der Proteine unlöslich zu machen, den Oberflächenteil zu gerben und Abstoßungsreaktionen des Gewebes zu verhindern.
Vorzugsweise stammte Perlmutter aus der Perlmutterschale von aquatischen zweischaligen cephalopoden und gastropoden Weichtieren, wie z. B. Pinctada (Maxima, Margaritifera) Trompetenschnecke, Wellhornschnecke, Nautilusmollusk, Seeohr, oder eines beliebigen anderen Weichtiers, dessen Schale Perlmutter enthält.
Die spezifische Behandlung des Produktes nach der Erfindung gliedert sich wie folgt:
- Nach mechanischer Vorbereitung der Schale des Weichtiers zur Abtrennung des Perlmutteranteils wird dieser während 24 Stunden in einem 21% Hypochlorid enthaltenden entmineralisierten Wasserbad eingeweicht. Nach Waschen unter fließendem Wasser während 48 Stunden wird das Perlmutter zweimal zwei Stunden in einem entmineralisierten 20% Natriumhypochlorid enthaltenden Wasserbad gekocht, wobei bei jedem Vorgang das Bad gewechselt wird. Nach diesen zwei Vorgängen wird das Material in kochendem Wasser gespült und in einen Trockenofen eingebracht, wo es mit entmineralisiertem Wasserdampf bei einem Druck von 2 Bar während 2 mal 2 Stunden sowie mit chemischen Wirkstoffen behandelt wird, deren Wirkung dazu bestimmt ist, den organischen Anteil zu fixieren und zu gerben und eine Oberflächenreaktion nicht nur mit dem organischen Anteil, sondern auch mit dem mineralischen Anteil herbeizuführen. Die Wirkstoffe sind beispielsweise, ohne daß diese Liste einschränkend wäre: Natriumhypochlorid, Essigsäure, Glutaraldehyd, Benzalkoniumchlorid, Formaldehyd, die jeweils auf 20% verdünnt werden.
Nach Beendigung dieser Schritte wird das erfindungsgemäße Produkt eine Stunde ohne Hinzugabe von chemischen Produkten mit entmineralisiertem Wasserdampf bei einem Druck von 2 Bar behandelt. Das erfindungsgemäße Produkt wird unter Unterdruck in Heizschritten bis zu 100º getrocknet.
Im Anschluß daran kann das erfindungsgemäße Material durch Gammastrahlen bei 2,5 Megarad sterilisiert werden und ist damit einsatzbereit.
Um die funktionellen Eigenschaften des in Pulver- oder Plastikform vorliegenden Materials zu ändern, können ihm mineralische Verbindungen beigegeben werden, wie z. B. Calciumhydroxyd, Calciumphosphat, Calciumchlorid oder jedes andere Calciumsalz, im Anschluß daran weist das erfindungsgemäße Produkt in seiner Pulver- oder Plastikform Adhäsiveigenschaften auf, die bewirken, daß es geeignet ist, mit anderen Materialen, wie z. B. Metallen oder Plastikmaterialien, verbunden zu werden.
Das erfindungsgemäße Produkt kann auch mit Monomeren oder Polymeren sowie mit Methyl- oder Akrylderivaten verbunden werden.
Das erfindungsgemäße Produkt kann sowohl in seiner kompakten wie auch in seiner pulverförmigen Form unter Druck mit medikamentösen Produkten imprägniert werden, die an dem organischen Anteil fixiert werden und dazu bestimmt sind, in situ in therapeutischen Dosen während einer bestimmten Zeit zur Behandlung bestimmter Krankheiten, die sowohl das Knochengewebe wie auch hohle Organe betreffen, abgegeben zu werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Produkt als Empfangnisverhütungsspirale verwendet, die mit medikamentösen Substanzen zur Behandlung von Gebärmutterleiden oder mit empfängnisverhütenden Substanzen imprägniert wird.
Das erfindungsgemäße Produkt kann nach Epithelialisierung seiner Oberfläche als Träger für kristalline Implantate unter der Jochbeinschleimhaut verwendet werden.
Es kann in Form von Ersatzelementen für die Kette der Gehörknöchelchen im Mittelohr verwendet werden.
Es ist bekannt, daß bei der physikalisch-chemischen Behandlung von Perlmutter darin eine bestimmte Anzahl von chemischen Oberflächenreaktionen entsteht, eine stellt sich konkret in der folgenden Form dar:
CaCO&sub3; + 2Na + 2HclO Ca(OH)&sub2; + Cl&sub2; + 2Na&spplus; + Co&sub3;2-
Das erhaltene Oberflächenprodukt ist ein stabiles Präzipitat, das das erfindungsgemäße Produkt kennzeichnet.
Wenn das erfindungsgemäße Produkt in das Knochengewebe eingebracht wird, entsteht unter der Wirkung des osmotischen Druckes und in Anwesenheit der Blutgase, insbesondere des CO&sub2; und des Sauerstoffs O&sub2;, u. a. die folgende chemische Reaktion:
CA(OH)&sub2; + Co&sub2; + O&sub2; → CaCo&sub3; + H&sub2;O + O&sub2;
Diese Reaktion, die aus den funktionellen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Materials resultiert und sich aus der Behandlung desselben ergibt, erklärt teilweise die bioaktiven Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes.
Das erfindungsgemäße Produkt kann entweder allein oder in Verbindung mit Antimykotika oder Antibiotika verwendet werden und mit Hilfe von Vektoren bei Defekten oder bei Verlusten von Knochensubstanz durch Karzinome eingesetzt oder injiziert werden, um die Struktur zu konsolidieren und die Entwicklung zu stabilisieren.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Produkt in seiner kompakten Form oder in seiner Pulverform in Verbindung mit Monomeren oder Polymeren als Embolisiermaterial bei Tumoren vaskulärer Herkunft, wie Naevus oder Hämangiomen, verwendet werden, ohne daß diese Liste einschränkend wäre.
Das erfindungsgemäße Produkt kann in seiner Pulverform als Material zur Konsolidierung in den Kavernen des Oberschenkelkopfes und bei degenerativen Krankheiten der Wirbelsäule verwendet werden.
Das folgende Beispiel erläutert das Verhalten des Materials beim Einsatz in der Chirurgie. Zylindrische Implantate von 10 mm Länge und 4 mm Durchmesser wurden in entsprechende Höhlungen eingebracht, die im Oberschenkelknochen eines Beaglehundes vorhanden waren. Die einen wurden auf der Grundlage eines dekontaminierten sterilisierten Perlmutters, die anderen wurden auf der Grundlage des erfindungsgemäßen Materials nach spezifischer Behandlung ausgeführt.
In den ersten Fällen wurde nach variablen Zeiten von nicht mehr als 30 Tagen immunologische Reaktionen beobachtet, die zur Abstoßung sämtlicher Implantate führten.
Im zweiten Fall wurde bei allen Implantaten, die mit dem erfindungsgemäßen Material ausgeführt wurden, radiologisch das Fehlen einer hellen Zone zwischen dem aufnehmenden Knochen und den Implantaten bemerkt. Klinisch wurde eine perfekte Osteointegration zwischen dem aufnehmenden Knochen und den Implantaten festgestellt, was sich konkret an der Versteifung der letzteren zeigt, histologisch wurde der Nachweis einer an der Kontaktfläche Knochen/Implantat bestehenden Nahtstelle geführt.
Als besonders interessant kann das Verhalten des erfindungsgemäßen Materials insofern betrachtet werden, als es in seiner kompakten Form eine physikalischchemische Verschmelzung mit dem aufnehmenden Knochen erreicht, und nach Abschluß der Osteointegration im Zeitverlauf keinerlei strukturelle Veränderung entsteht, während bei der pulvrigen oder plastischen oder kombinierten Form das Material nicht nur Adhäsiveigenschaften gegenüber dem Knochen oder den Metallen oder beliebigen anderen Materialien aufweist, sondern auch hämostatische und/oder tropische Eigenschaften, die sich konkret durch ein Stoppen von Blutungen beim Einsetzen im Operationsfeld und eine beschleunigte Schleimhautvernarbung zeigen. Außerdem entstehen lokale enzymatische Reaktionen, die zu einer vollständigen Umwandlung in Knochengewebe führen.
Die folgenden Beschreibungen erläutern die Verwendung des erfindungsgemäßen Materials, ohne daß diese Beispiele einschränkend wären, es obliegt dem Fachmann, das erfindungsgemäße Material immer dann einzusetzen, wenn er orthopädische Prothesen oder biologische Zementprothesen benötigt bzw. bei allen sonstigen Anwendungen in der Chirurgie oder in der Tier- und Humanmedizin.
Das Material in seiner kompakten Form kann die Form einer Schienbeinplatte, eines Oberschenkelgelenkkopfes, einer cotyloiden Höhlung, eines Hüftgelenks, eines Oberarmgelenkkopfes, einer Darmbeinschaufel, eines Knochens des Schädeldachs, einer Schraube annehmen. Es kann in seiner Pulverform mit Kollagen oder sonstigem kombiniert und getrocknet, als Zapfen zur Verbindung von Wirbeln, als Keile für Aperturosteotomie, intersomatische Polster, Stopfen für Öffnungen nach Knochenaufmeißelung, bei Zysten und Tumoren verwendet werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Verwendung des erfindungsgemäßen Produktes in Form eines biologischen Zements zur Versiegelung im Falle einer vollständigen Arthroplastik der Hüfte.
Seit mehr als 20 Jahren werden Hüftprothesen mit chirurgischen Zementen versiegelt, wobei der am häufigsten verwendete das Methylemetacrylat ist, ein Plastikmaterial, das beim Aushärten eine Verankerung zwischen dem Metall und dem Knochenkortex des Oberschenkelknochens, in den die Prothese implantiert wird, herstellt. In der neuesten Zeit wurden Metallprothesen vorgeschlagen, die so konzipiert sind, daß eine biologische Verankerung ohne Zement realisiert wird. Im Falle von Akrylzementen wiesen mehrere Autoren auf die Nachteile derselben hin: Übertritt des Monomers in den Blutkreislauf, nur durchschnittliche mechanische Eigenschaften, Mangel an Elastizität, Alterung. Der größte Nachteil liegt jedoch in der Tatsache, daß das Härten beim Abbinden von einer exothermischen und chemischen Reaktion begleitet wird, die in einer nicht zu vernachlässigenden Zahl von Fällen zu einer Knochennekrose führt, die die Oberschenkelknochenkortex betrifft, was zu Beweglichkeit der Prothese und zusätzlich zu einem Infektionsrisiko führt, das eine Beseitigung des Zements und eine erneute Arthroplastik erfordert.
Das erfindungsgemäße Material in Pulverform wurde bei einer vollständigen Arthroplastik einer unbehandelten Hüfte bei Koxarthrose mit Anbringung einer Prothese mit Trochanter-Diaphyse-Abstützung verwendet. Der Abdichtungszement wird kurz zuvor mit 20 g des erfindungsgemäßen Produktes in Pulverform ausgeführt, zu dem Vollblut des Patienten in fraktionierter Form in der Weise hinzugegeben wird, daß eine Paste von cremiger Konsistenz erhalten wird. Der Femur wurde durch Resektion des Kopfes an der Basis des Halses oberhalb des kleinen Trochanters und innen oberhalb des großen Trochanters mit Hilfe einer Schwingsäge präpariert. Die Gelenkpfanne wird vorbereitet, um die Azetabularkomponente aufzunehmen, die aus der Gelenkkapsel besteht. Der Knochenmarkkanal wird durch Probeeinsatz des Implantats mit Messlehre angepaßt und mit dem vorher vorbereiteten biologischen Zement aufgefüllt. Das Ende der Prothese wird ebenfalls mit Zement bestrichen, und die Implantation erfolgt mit mäßiger Reibung. Die Kriterien nach Merle d'Augibné, die auf das oben angegebene Beispiel angewandt werden, zeigen deutlich das ausgezeichnete Ergebnis der Verwendung des erfindungsgemäßen Produktes in Pulverform: Schmerzfreiheit, Stabilität des Stehens auf einem Bein.
Die Röntgenuntersuchung, die nach einem Jahr durchgeführt wurde, zeigt eine Verknöchelung des biologischen Zements, der ausgehend von dem erfindungsgemäßen Produkt hergestellt wurde, ohne daß es zu einer auf Röntgenaufnahmen sichtbare Trennung zwischen dem Drehpunkt des Implantats und des neugebildeten Knochens im Knochenmarkkanal kam, was eine nicht zu bezweifelnde Stabilität der Prothese zeigt. Es ist anzumerken, daß die Mineralisierungsphänomene der ausgehend von dem erfindungsgemäßen Produkt und dem Blut des Patienten gebildeten Paste schon in den ersten Wochen der Ausbildung des neugebildeten Knochens auftreten und nach einem Jahr stabilisiert sind.
Eine weitere Form der Nutzung des erfindungsgemäßen Produktes wird durch das nachstehende Beispiel erläutert.
Es ist bekannt, daß bei einer Wirbelarthrodese das autogene Implantat aus dem Darmbeinkamm entnommen wird, was manchmal die internen und externen Lippen sowie die internen und externen Flächen des oberen Teils der Darmbeinschaufel betrifft, und dies bedeutet einen beträchtlichen Substanzverlust, was durch die Möglichkeit einer Nekrose aufgrund der Läsion einer den Bereich des Implantats versorgenden Arterie verschlimmert wird. Bei dem geprüften Beispiel führte die Entnahme des Implantats zu einem Knochendefekt von 60 mm Länge und 45 mm Höhe, bei dem Schmerzen und funktionelle Impotenz durch Ablösungen bestimmter Muskelstränge des geraden Bauchmuskels, des Querkolonmuskels, des kleinen schräg verlaufenden Muskels und der Oberflächenfasern des kleinen Gesäßmuskels noch hinzukamen. Ein Fragment des erfindungsgemäßen Materials wird auf die Abmessungen des Defekts mit einer Stufe an der mit Durchlässen versehenen Peripherie für das Einsetzen der Sehnen der abgetrennten Muskeln und die Fixierung auf der Darmbeinschaufel zugeschnitten.
Nach Behandlung, Dekontamination und Sterilisierung mit einer Gammastrahlung von 2,5 Mgrd wird das orthopädische Teil in der Weise eingesetzt, daß der Druck der Eingeweide es gegen die Darmbeinschaufel drückt, die Fixierung erfolgt mit Schrauben, die aus dem erfindungsgemäßen Material gewonnen wurden. Die Muskelfasern und Muskelbinden werden mittels nicht resorbierbarer Verbindungen eingesetzt.
Das weitere Vorgehen bei der Operation ist das übliche. Die klinische Untersuchung zeigt eine perfekte Wiedereinsetzung der Muskelfasern, die röntgenologische Untersuchung eine perfekte Osteointegration des Materials nach der Erfindung, ohne irgendein Entzündungs- oder immunologisches Abstoßungsphänomen.
Diese Bemerkungen und Erprobungen zeigen:
a) daß das erfindungsgemäße Produkt, ganz gleich in welcher Form, perfekt biokompatibel ist,
b) daß es zu keinerlei systemischen Abstoßungsphänomenen bei der Verwendung führt,
c) daß die Behandlung des erfindungsgemäßen Produktes ihm neuartige funktionelle Eigenschaften verleiht, die seinen Einsatzbereich erweitern,
d) daß das erfindungsgemäße Produkt in Pulver- oder Plastikform adhäsive, hämostatische Eigenschaften aufweist.

Claims

1. Halb-synthetisches Produkt für die Herstellung von Profilstücken aus biologischem Dichtungszement zur Anwendung in der orthopädischen Chirurgie zur Regeneration und Stabilisierung von Knochen, dadurch gekennzeichnet, dass es auf der Basis von Perlmutter von aquatischen Weichtieren hergestellt wird, welche einer Behandlung mit den folgenden Schritten unterworfen werden:

- Einweichen in einem 20% Hypochlorit enthaltenden entmineralisierten Wasserbad, wobei die Lösung zwei Stunden gekocht wird,

- Wechsel des Bades und erneutes Einweichen in einer 20% Natriumhypochlorit enthaltenden entmineralisierten Wasserlösung, wobei die Lösung zwei Stunden gekocht wird,

- Behandlung mit entmineralisiertem Wasserdampf, dem 20% Natriumhypochlorit und andere chemische Wirkstoffe, beispielsweise Essigsäure, Benzalkoniumchlorid, Formaldehyd, zugesetzt werden, und Verdünnung unter einem Druck von 2 bar während zweimal zwei Stunden,

- Behandlung nur mit entmineralisiertem Wasserdampf unter einem Druck von 2 bar während 1 Stunde, und

- Trocknen bei Unterdruck in Heizschritten bis zu 1000ºC.

2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es auf der Basis von Perlmutter der Pinctada Maxima, Pinctada Margaritifera, Triodane, Trompetenschnecke, Wellhornschnecke, Nautilusmollusk, Haliotismollusk hergestellt ist.

3. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es in Pulverform mit einer Korngrössenabstufung zwischen 1 und 100 um überführt wird.

4. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in Pulverform mit Calcium-hydroxid, Calciumphosphat, Calciumchlorid, oder anderen Calciumsalzen gemischt wird.

5. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in Pulverform unvorbereitet mit aus Stärke hergestelltem tierischem oder menschlichem Kollagen assoziiert wird.

6. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welches in Pulverform mit aus Stärke hergestelltem tierischem oder menschlichem Kollagen assoziiert wird, und dann getrocknet und in der Form von prosthetischen Elementen, die in der Chirurgie brauchbar sind, angewandt wird.

7. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sowohl mit Mononeren und Polymeren, als auch mit methylitischen oder acrylitischen Derivaten, Antibiotika oder Antimitotika asoziiert ist.

8. Verwendung des Produktes nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Implantaten, profilierten Elementen für die orthopädischen Chirurgie, osteotomischen Polstern, intersomatischen Polstern, osteosynthetische Schrauben und Platten, zur Unterstützung von Implantaten von Kristallinsen, Empfängnissverhütungsspiralen, als Erstatz für die Kette der Gehörknöchelchen im Mittelohr.

9. Verwendung des Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Belag für Prothesen aus Metall oder Kunststoff für alle physikalischen oder chemischen Verfahren.

10. Verwendung des Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Belag für Sehnen- oder Ligamentprothesen.

11. Verwendung des Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in der orthopädischen Chirurgie, maxillo-fazialen Chirurgie, Ondontostomatologie, Krebs- und traumatologischen Chirurgie, Otorhinolarygologie, Gynäkologie, Ophtalmology.