WO2022004951A1 - 필러 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

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WO2022004951A1
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filler composition
preparing
mixture
collagen
weight
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PCT/KR2020/013962
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강민규
박선희
남중혁
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주식회사 메피온
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • the present disclosure relates to a filler composition and a method for making the same.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2011-0137907 discloses a technology for a filler composition for filling the skin.
  • a conventional filler composition is injected into the skin through an injection needle, but if the viscosity of the filler composition is too high, it may be difficult to inject with a thin injection needle, and it may cause discomfort to the patient by causing pain during injection into the skin, or There was a problem that the operator applied excessive force when pushing the syringe pusher as the extrusion force required for injection increased, causing discomfort during injection.
  • the technical idea of the present disclosure is to solve the above problems, and an object of the present disclosure is to provide a technique for preparing a filler composition that is easy to inject even with a syringe having a fine needle.
  • the technical idea of the present disclosure is another object to provide a technology for preparing a filler composition that can relieve a patient's discomfort due to pain during injection.
  • Another object of the technical idea of the present disclosure is to provide a technique for preparing a filler composition that is easily injected into the skin even with a small force during injection.
  • Another object of the present disclosure is to provide a technique for manufacturing a filler composition having excellent physical properties while increasing the efficiency of the process by simplifying the manufacturing process of the filler composition.
  • Another object of the present disclosure is to provide a technique for preparing a filler composition capable of stably maintaining its original shape in the body while having a low level of viscosity.
  • a method for preparing a filler composition includes a stirring product preparation step of mixing a viscosity modifier and collagen with phosphate buffered saline and stirring to make a stirred product; A mixing step of making a mixture by adding phosphate buffered saline to the cross-linked dextran and the agitated material; and a denaturation inducing step of inducing denaturation of the collagen contained in the mixture.
  • the manufacturing method of the filler composition is a swelling step of swelling the cross-linked dextran; A filtering step of filtering the cross-linked dextran swollen in the swelling step; and a stirring step of mixing and stirring phosphate buffered saline with the dextran filtered in the filtering step.
  • the manufacturing method of the filler composition is a control step of adjusting the pH of the mixture made in the mixing step to a certain range; and a defoaming step of removing air bubbles remaining in the mixture made in the mixing step.
  • polymethyl methacrylate may be further added to make the stirred material.
  • the collagen contained in the mixture may be heat-denatured into gelatin by heating.
  • the manufacturing method of the filler composition further comprises a filling step of filling the syringe with the mixture defoamed in the defoaming step, wherein the syringe in the filling step may be provided as a prefilled syringe.
  • the filler composition may be prepared by the above-described method for preparing the filler composition.
  • the extrusion force required for injection is small, so it is easy for the operator to move the syringe pusher, so the injection of the filler composition into the skin is easy and convenient to use.
  • the filler composition can be gently injected into the skin during injection, the injection can be performed without causing pain or discomfort to the patient receiving the injection.
  • the manufacturing process is simplified compared to the process in which the sterilization process and the denaturation process are performed separately, thereby reducing the time required for the process and improving the workability There is an effect of improving process efficiency.
  • FIG. 1 is a flowchart illustrating a method of manufacturing a filler composition according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a graph schematically showing the calculation of the storage modulus of elasticity for each time of the filler composition according to Example 2 and the filler composition according to Comparative Example 3 of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph illustrating the calculation of tangent delta values over time of the filler composition according to Example 2 and the filler composition according to Comparative Example 3 of the present invention.
  • references to “one” or “an” embodiment of the invention herein are not necessarily to the same embodiment, and they mean at least one.
  • a method of manufacturing a filler composition according to an embodiment of the present invention will be described according to the flowchart shown in FIG. 1 , and will be described with reference to the remaining drawings, but for convenience, the description will be given in order.
  • cross-linked dextran means that produced by cross-linking dextran.
  • the weight average molecular weight of the cross-linked dextran may be applied to 10000-20000 g/mol, but is not limited thereto, and cross-linked dextran can be prepared with molecular weights of various sizes.
  • cross-linked dextran may be prepared by directly cross-linking uncross-linked dextran, or it is also possible to use a commercially available cross-linked dextran product (eg, DEAE-Sephadex A-50). do.
  • 3-6 parts by weight of cross-linked dextran is mixed with 350-450 parts by weight of water for injection, and the cross-linked dextran can be swollen by stirring at 120 RPM at a temperature of 25° C. for 3-4 hours.
  • the content of water for injection, temperature conditions, stirring speed, and stirring time during swelling of the cross-linked dextran are not limited to the above-described examples and may be appropriately changed according to circumstances.
  • the water for injection may be applied to water in which toxins (remnants) of microorganisms are removed from sterile distilled water (or sterile purified water).
  • water for injection may be applied as distilled water or purified water
  • water for injection may be applied as ultrafiltration of purified water using a reverse osmosis membrane, ultrafiltration membrane, or a manufacturing system combining these membranes.
  • the content of the cross-linked dextran may be provided in 3 parts by weight, 4 parts by weight, 5 parts by weight or 6 parts by weight.
  • the content of cross-linked dextran may be in the range of at least one of the above values and less than or equal to one of the above values.
  • the content range of the cross-linked dextran may be provided in a range of 3 parts by weight to 5 parts by weight, 4 parts by weight to 6 parts by weight, 5 parts by weight to 6 parts by weight, or 3 parts by weight to 6 parts by weight.
  • the cross-linked dextran according to an embodiment may maintain the physical properties of the filler composition at an excellent level within the above range.
  • the content of the cross-linked dextran is preferably carried out within the above-mentioned range.
  • step S101 it is possible to filter the swollen dextran in step S101.
  • a rubber gasket is attached between the Buchner funnel and the Erlenmeyer flask to prevent air leakage, put filter paper on the Buchner funnel, and vacuum the inside of the Erlenmeyer flask using a vacuum pump.
  • the swollen dextran is put into the inside of the Buchner funnel after making, the moisture not absorbed inside the swollen dextran can be removed by moving it to the lower side of the funnel by pressure.
  • the first phosphate buffered saline may be mixed with the dextran filtered in step S102 and stirred.
  • dextran ie, cross-linked dextran
  • the first phosphate buffered saline may be applied as a buffer solution containing sodium chloride, potassium chloride, potassium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate and water for injection.
  • the first phosphate buffered saline is mixed with 8 to 80 parts by weight of sodium chloride, 0.2 to 2 parts by weight of potassium chloride, 0.2 to 2.5 parts by weight of potassium dihydrogen phosphate, and 1.4 to 15 parts by weight of sodium monohydrogen phosphate in water for injection, It may be prepared directly by adding water for injection so that the total weight is 1000 parts by weight, or it is possible to use commercially available phosphate buffered saline.
  • this step after recovering the filtered dextran, it may be mixed with 400 to 500 parts by weight of the first phosphate buffered saline and stirred at a temperature of 25° C. at 120 RPM for 1 to 2 hours.
  • the content and temperature conditions of the phosphate buffered saline, the stirring speed and the stirring time are not limited to the above-described examples and may be appropriately changed according to circumstances.
  • the filtering step and the stirring step may be repeatedly performed.
  • the filtering step, the stirring step, the filtering step, and the stirring step may be repeated in the order.
  • the viscosity modifier and collagen can be mixed with the second phosphate buffered saline and stirred to make a stirred product. Since this step is performed separately from the swelling step, the filtering step or the stirring step, it may be carried out before the swelling step, before the filtering step, or before the stirring step, or it may be carried out simultaneously with the swelling step, the filtering step or the stirring step.
  • the second phosphate buffered saline may be applied as a buffer solution of the same component as the first phosphate buffered saline, and 40-50 parts by weight of the second phosphate buffered saline may be added.
  • the viscosity modifier may be applied as carboxymethyl cellulose.
  • the content of the viscosity modifier may be provided in 0.1 parts by weight, 0.2 parts by weight, or 0.3 parts by weight.
  • the content of the viscosity modifier may be in the range of at least one of the above values and less than or equal to one of the above values.
  • the content range of the viscosity modifier may be provided in the range of 0.1 parts by weight to 0.2 parts by weight, 0.2 parts by weight to 0.3 parts by weight, or 0.1 parts by weight to 0.3 parts by weight.
  • the viscosity modifier according to an embodiment may maintain the physical properties of the filler composition at an excellent level within the above range.
  • the viscosity modifier is added in less than 0.1 parts by weight, the viscosity of the filler composition is too low, so it may not maintain its original shape and spread easily when injected into the body. If the viscosity modifier exceeds 0.3 parts by weight, the viscosity of the filler composition It is preferable that the content of the viscosity modifier is carried out within the above-described range because there is a risk of increasing the extrusion force during injection and causing pain.
  • the collagen may be applied as atelocollagen.
  • the content of collagen may be provided in the range of 0.2 parts by weight, 0.5 parts by weight, 1 part by weight, 1.5 parts by weight or 2 parts by weight.
  • Collagen according to an embodiment may maintain the physical properties of the filler composition at an excellent level within the above range.
  • the amount of collagen is less than 0.2 parts by weight, it may be difficult to adjust the viscosity of the filler composition to a level that is easy to inject at the time of injection. , since there is a risk of increasing the manufacturing cost, the content of collagen is preferably carried out within the above-mentioned range.
  • the viscosity modifier and collagen may be mixed with the second phosphate buffered saline and stirred at a temperature of 70 to 80° C. at 120 RPM for 2 to 3 hours.
  • the temperature conditions, the stirring speed, and the stirring time in this step are not limited to the above-described examples and may be appropriately changed according to circumstances.
  • 0.5 to 2 parts by weight of polymethyl methacrylate eg, 0.5 parts by weight, 1 part by weight, 1.5 parts by weight or 2 parts by weight
  • 0.5 to 2 parts by weight of polymethyl methacrylate eg, 0.5 parts by weight, 1 part by weight, 1.5 parts by weight or 2 parts by weight
  • triphosphate buffered saline is added to the cross-linked dextran that has been passed through step S103 and the stirred water that has been passed through step S104, and stirred to make a mixture.
  • a mixture can be prepared by stirring at a temperature of 25° C. at 120 RPM for 1 to 2 hours.
  • stirring speed, and stirring time are not limited to the above-described examples and may be appropriately changed according to circumstances.
  • the third phosphate buffered saline may be applied as a buffer solution of the same component as the first phosphate buffered saline, and the content of the third phosphate buffered saline may be appropriately adjusted so that the total amount of the mixture is 100 parts by weight.
  • the third phosphate buffered saline may be added by the remaining amount after subtracting the content of the cross-linked dextran that has been passed through step S103 and the stirred product that has gone through step S104 from 100 parts by weight.
  • the third phosphate buffered saline may be added in an amount of 40 to 55 parts by weight.
  • the pH of the mixture made in step S105 can be adjusted to a certain range.
  • the pH of the mixture may be adjusted by adding a 1-4M sodium hydroxide solution to the mixture so that the final pH of the mixture is 6-8.
  • step S106 a process of removing air bubbles remaining in the mixture may be performed.
  • the defoamed mixture may be filled in a syringe.
  • the syringe may be applied as a prefilled syringe.
  • a process for inducing denaturation of collagen included in the mixture may be performed.
  • the collagen contained in the mixture may be heat-denatured into gelatin by heating.
  • the collagen is denatured by heating the syringe at a constant temperature (for example, 110 to 130° C.) and pressure range (1.2 to 3 kgf/cm 2 ) for 15 to 20 minutes, and the mixture component filled in the syringe (ie, cross-linked dextran, viscosity modifier, collagen, and phosphate buffered saline) can be sterilized together.
  • the crosslinked dextran (1) at the content (unit: g) shown in Table 1 was weighed, mixed with 400 ml of water for injection, and stirred at a temperature of 25° C. at 120 RPM for 3 to 4 hours to swell the cross-linked dextran. After that, a rubber gasket is attached between the Buchner funnel and the Erlenmeyer flask to prevent air leakage, put filter paper on the Buchner funnel, and use a vacuum pump to create a vacuum inside the Erlenmeyer flask. Filtering was performed to remove moisture from the dextran by putting the dextran into the inside of the Buchner funnel.
  • the filtered dextran was recovered, mixed with 400 ml of phosphate buffered saline, and stirred at a temperature of 25° C. at 120 RPM for 1 to 2 hours. After the stirring was completed, the filtering and stirring processes were repeated twice again.
  • Example 2 Example 3
  • Example 4 Comparative Example 1 Comparative Example 2 1) cross-linked dextran 3 4.67 6 3 2 7 2) Viscosity modifier 0.3 0.21 0.1 0.2 0 0.4 3) Collagen 2 0.2 0.5 One 0 3
  • Comparative Example 3 A filler composition was prepared in the same manner as in Example 2 except that collagen was replaced with gelatin.
  • the collagen content is obtained by multiplying the measured hydroxyproline value by 100/13.5. When the derived collagen content is 5 or less, it was evaluated that there is no collagen content in consideration of the noise value.
  • Viscosity at 25° C. was measured using a Brookfield viscometer, and the results are described in Table 3 below.
  • the unit of the viscosity value is cP (Centi poise).
  • Examples 1 to 4 have a viscosity in the range of 11400 to 14800 cP, whereas Comparative Example 1 has a relatively low viscosity compared to Examples, and the formulation of the filler composition is close to a liquid, so that when injected into the body It is not suitable for use as a filler composition because there is a risk of it spreading or flowing easily from the site, and Comparative Example 2 requires excessive force from the operator when injecting into the body due to too high viscosity, which makes injection difficult and inconvenient. It can be seen that it is lowered compared to the examples.
  • the extrusion force of the filler composition was measured using a universal testing machine (UTM).
  • UPM universal testing machine
  • Filler compositions for each Example and Comparative Example are filled in a syringe, and a 27G 1/2-inch needle is mounted on the syringe, and then the value is measured when the syringe pusher is pushed at a speed of 50 mm/min, and the results are shown in Table 4 below. described.
  • Examples 1 to 4 exhibit an extrusion force in the range of 0.033 to 0.049 Mpa, whereas Comparative Example 2 has an excessively high extrusion force value, which makes injection inconvenient for the operator and patient It can be seen that there is a risk of causing pain, so it is not suitable for use as a filler composition.
  • the rheological properties of each sample were measured using a rotary rheometer (Anton Paar MCR 702).
  • the analysis conditions of the rheometer are as follows.
  • strain(amplitude) sweep strain 0.1 ⁇ 1.0%, frequency 1.58Hz(10rad/s)
  • tangent delta is defined as loss modulus/storage modulus, and at a frequency of 1 Hz, the closer the tangent delta value to 1, the lower the elasticity, and the closer to 0, the higher the elasticity.
  • FIG. 2 is a graph illustrating the time-dependent storage modulus of elasticity of the filler composition according to Example 2 and Comparative Example 3 of the filler composition according to Example 2 of the present invention
  • FIG. 3 is a filler composition according to Example 2 of the present invention and Comparative Example It is a graph plotted by calculating the tangent delta value for each time of the filler composition according to 3 .
  • FIG. 2 since it can be seen that the hourly G' value of Example 2 at 1 Hz is lower than that of Comparative Example 3, it can be confirmed that Example 2 has relatively fluidity than the filler composition of Comparative Example 3.
  • FIG. 3 since the tangent delta value of Example 2 is close to 0 at 1 Hz, Example 2 can be interpreted as an elastic body with high elasticity.
  • Example 2 in which collagen is heat-denatured has excellent formulation stability because it has elasticity despite lower viscosity and extrusion force compared to Comparative Example 3 containing gelatin.
  • the lower the viscosity the better the formulation
  • the filler composition may easily spread or move to other parts when injected into the skin as it gets closer to this liquid, but in Example 2, it does not flow around or spread easily, so it is less likely to move, but the original shape can be continuously maintained, so formulation stability is improved. It is possible to prepare an excellent filler.
  • the viscosity of the filler composition is maintained at a low level, there is an advantage of convenient injection even with a thin needle.
  • the extrusion force required for injection is reduced, so it is easy for the operator to move the syringe pusher, so the injection of the filler composition into the skin is easy and convenient to use.
  • the filler composition can be gently injected into the skin during injection, the injection can be performed without causing pain or discomfort to the patient receiving the injection.
  • the manufacturing process is simplified compared to a process in which the sterilization process and the denaturation process are performed separately, thereby reducing the time required for the process and improving workability It has the effect of improving process efficiency.
  • the contents are contaminated or external to the vial method in which the undiluted solution for injection is put in an ampoule and extracted with a syringe. It can prevent foreign substances from entering.
  • the present invention it is characterized for the first time that when collagen denaturation is induced in a mixed state with other ingredients, the viscosity and extrusion force of the filler composition are lowered, so that injection is easy, and a filler composition with excellent formulation stability can be prepared.
  • the inventors of the present inventors found that when collagen denaturation is induced during the manufacturing process, the viscosity of the filler composition is lowered, so that a certain level of elasticity can be secured while the extrusion force is low during injection, so that the filler composition does not flow or scatter, resulting in excellent formulation stability. It was found that it exhibits properties, and the technology for producing a filler composition was completed using this.
  • this characteristic is due to the induction of heat denaturation of collagen in a state of being mixed with other ingredients, and the extrusion force is lower than that of a filler composition prepared by simply adding gelatin, so injection is convenient and formulation stability is excellent. It has been found that

Abstract

필러 조성물 및 그 제조 방법이 개시된다. 필러 조성물의 제조 방법은 점도 조절제와 콜라겐을 인산완충생리식염수와 혼합하고 교반하여 교반물을 만드는 교반물 제조 단계; 가교된 덱스트란 및 상기 교반물에 인산완충생리식염수를 첨가하여 혼합물을 만드는 혼합 단계; 및 상기 혼합물 내에 포함된 콜라겐의 변성을 유도하는 변성 유도 단계;를 포함할 수 있다.

Description

필러 조성물 및 그 제조 방법
본 개시는 필러 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
종래에는 인체 피부를 구성하는 연부조직에 충격이나 노화 등으로 인한 결손이 발생할 경우, 해당 부위에 피부용 필러 조성물을 주입하고 연부조직을 확장시켜 그 형태를 복원하거나 교정하는 시술이 이루어졌다.
피부용 필러 조성물은 얼굴 진피층에 주입되면 피부 주름을 개선하고 피부의 볼륨과 탄력성이 향상되는 효과가 있기 때문에 얼굴 주름 완화와 안면 윤곽술 등에 이러한 조성물이 많이 활용되고 있다. 이와 관련하여, 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0137907호에는 피부 충전용 필러 조성물에 대한 기술이 제시된 바 있다.
통상적인 필러 조성물은 주사 바늘을 통해 피부에 주입되는데, 필러 조성물의 점도가 너무 높을 경우에는 굵기가 얇은 주사 바늘로는 주사가 어려울 수 있고, 피부에 주사시 통증을 일으켜 환자에게 불쾌감을 주거나, 주사에 필요한 압출력이 높아지면서 주사기 밀대를 밀어낼 때 시술자가 과도하게 힘을 가하게 되어 주입시 불편함을 야기하는 문제가 있었다.
본 개시의 기술적 사상은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 주사바늘의 굵기가 미세한 주사기로도 주사가 용이한 필러 조성물을 제조하는 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 주사시 통증으로 인한 환자의 불쾌감을 해소할 수 있는 필러 조성물을 제조하는 기술을 제공하는데 다른 목적이 있다.
그리고, 본 개시의 기술적 사상은 주사시 작은 힘으로도 피부 내 주입이 용이한 필러 조성물을 제조하는 기술을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
아울러, 본 개시의 기술적 사상은 필러 조성물의 제조 공정을 간소화하여 공정의 효율성을 높이면서도 물성이 우수한 필러 조성물을 제조하는 기술을 제공하는 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 낮은 수준의 점도를 가지면서도 체내에서 본연의 형태를 안정적으로 유지할 수 있는 필러 조성물을 제조하는 기술을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명이 해결하려는 과제는 전술한 과제로 제한되지 아니하며, 언급되지 아니한 또 다른 기술적 과제들은 후술할 내용으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시형태로서, 필러 조성물의 제조 방법은 점도 조절제와 콜라겐을 인산완충생리식염수와 혼합하고 교반하여 교반물을 만드는 교반물 제조 단계; 가교된 덱스트란 및 상기 교반물에 인산완충생리식염수를 첨가하여 혼합물을 만드는 혼합 단계; 및 상기 혼합물 내에 포함된 콜라겐의 변성을 유도하는 변성 유도 단계;를 포함할 수 있다.
또한, 필러 조성물의 제조 방법은 상기 가교된 덱스트란을 팽윤시키는 팽윤 단계; 상기 팽윤 단계에서 팽윤된 가교된 덱스트란을 필터링하는 필터링 단계; 및 상기 필터링 단계에서 필터링된 덱스트란에 인산완충생리식염수를 혼합하고 교반하는 교반 단계;를 더 포함할 수 있다.
그리고, 필러 조성물의 제조 방법은 상기 혼합 단계에서 만들어진 상기 혼합물의 pH를 일정한 범위로 조절하는 조절 단계; 및 상기 혼합 단계에서 만들어진 상기 혼합물 내에 남아있는 기포를 제거하는 탈포 단계;를 더 포함할 수 있다.
한편, 교반물 제조 단계에서는 폴리메틸메타크릴레이트를 더 첨가하여 교반물을 만들 수 있다.
또한, 변성 유도 단계에서는 상기 혼합물 내에 포함된 콜라겐이 가열에 의해 젤라틴으로 열변성될 수 있다.
그리고, 필러 조성물의 제조 방법은 탈포 단계에서 탈포된 혼합물을 주사기에 충진하는 충진 단계;를 더 포함하고, 상기 충진 단계에서 상기 주사기는 프리필드 시린지(Prefilled syringe)로 마련될 수 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시형태로서, 필러 조성물은 전술한 필러 조성물의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
상술한 과제의 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 다음과 같은 효과가 있다.
첫째, 필러 조성물의 점도가 낮은 수준으로 유지되기 때문에 굵기가 얇은 주사바늘로도 주사가 편리한 장점이 있다.
둘째, 필러 조성물의 주사시 주사에 필요한 압출력이 작아져 시술자가 주사기 밀대를 움직이는 것이 용이하므로 필러 조성물의 피부 내 주입이 쉽고, 사용이 편리하다.
셋째, 주사시 필러 조성물이 피부 내로 부드럽게 주입될 수 있으므로 주사를 맞는 환자에게 통증이나 불쾌감을 유발하지 않고 시술이 가능하다.
넷째, 필러 조성물에 포함된 각 성분들의 멸균 및 혼합물 내에 포함된 콜라겐의 변성이 동시에 이루어지므로 멸균 공정과 변성 공정이 별도로 진행되는 공정에 비해 제조 공정이 간소화되어 공정에 소요되는 시간을 절감하고 작업성과 공정 효율성이 향상되는 효과가 있다. 더욱이, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 전 성분의 멸균과 콜라겐의 변성이 동시에 이루어지는 변성 유도 단계를 통해 점도는 낮지만 탄성이 높은 탄성체의 성격을 갖는 필러 조성물을 제조할 수 있기 때문에 필러 조성물의 형태를 안정적으로 유지하기가 용이하며, 점도가 낮아 체내 주입이 편리한 장점이 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 따른 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도1은 본 발명의 일 실시예에 따른 필러 조성물의 제조 방법을 도시한 흐름도이다.
도2는 본 발명의 실시예 2에 따른 필러 조성물과 비교예 3에 따른 필러 조성물의 시간별 저장탄성계수를 산출하여 도식화한 그래프이다.
도3은 본 발명의 실시예 2에 따른 필러 조성물과 비교예 3에 따른 필러 조성물의 시간별 탄젠트 델타값을 산출하여 도식화한 그래프한 그래프이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
본 명세서에서 본 발명의 "일" 또는 "하나의" 실시예에 대한 언급들은 반드시 동일한 실시예에 대한 것은 아니며, 이들은 적어도 하나를 의미한다는 것에 유의해야 한다.
이하의 실시예에서, 제1, 제2 등의 용어는 한정적인 의미가 아니라 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하는 목적으로 사용되었다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다른 의미를 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
이하의 실시예에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.
도면에서는 설명의 편의를 위하여 구성 요소들이 그 크기가 과장 또는 축소될 수 있다. 예컨대, 도면에서 나타난 각 구성의 크기 및 두께는 설명의 편의를 위해 임의로 나타내었으므로, 본 발명이 반드시 도시된 바에 한정되지 않는다.
어떤 실시예가 달리 구현 가능한 경우에 특정한 공정 순서는 설명되는 순서와 다르게 수행될 수도 있다. 예를 들어, 연속하여 설명되는 두 공정은 실질적으로 동시에 수행될 수도 있고, 설명되는 순서와 반대의 순서로 진행될 수 있다. 즉, 본원 명세서에 기술된 방법의 각 단계는 명세서 상에서 달리 언급되거나 문맥상 명백히 상충되지 않는 한 임의의 순서로 적절하게 실시될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 필러 조성물의 제조 방법에 대하여 도1에 도시된 흐름도를 따라 설명하고, 나머지 도면을 참조하여 설명하되, 편의상 순서를 붙여 설명하기로 한다.
1. 팽윤 단계<S101>
본 단계에서는 가교된 덱스트란을 팽윤시키는 과정이 수행될 수 있다. 본 명세서에서 가교된 덱스트란은 덱스트란을 가교시켜 제조한 것을 의미한다. 일 실시예에서 가교된 덱스트란의 중량평균분자량은 10000~200000g/mol로 적용될 수 있으나, 이에 국한되지 않고 다양한 크기의 분자량으로 가교 덱스트란을 제조할 수 있다. 또한, 실시하기에 따라, 가교된 덱스트란은 가교되지 않은 덱스트란을 직접 가교시켜 제조할 수도 있고 시중에 판매 중인 가교된 덱스트란 제품(일 예로, DEAE-Sephadex A-50)을 사용하는 것도 가능하다.
일 실시예에 따르면, 본 단계에서는 가교된 덱스트란 3~6 중량부를 주사용수 350~450 중량부와 혼합하고 25℃의 온도에서 120RPM으로 3~4시간 동안 교반하여 가교된 덱스트란을 팽윤시킬 수 있다. 또한, 가교된 덱스트란의 팽윤시 주사용수의 함량과 온도 조건과 교반 속도와 교반 시간은 전술한 예에만 국한되지 않고 상황에 따라서 적절하게 변경될 수 있다. 그리고, 일 실시예에서 주사용수는 멸균증류수(또는 멸균정제수)에서 미생물의 독소(찌꺼기)까지 제거한 물로 적용될 수 있다. 다른 실시예에서 주사용수는 상수 또는 정제수를 증류한 것으로 적용될 수 있고, 또 다른 실시예에서 주사용수는 역삼투막, 한외여과막 또는 이들 막을 조합한 제조 시스템을 이용하여 정제수를 초여과한 것으로 적용될 수 있다.
본 단계의 구체적인 예로서, 가교된 덱스트란의 함량은 3 중량부, 4 중량부, 5 중량부 또는 6 중량부로 마련될 수 있다. 또한, 가교된 덱스트란의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 가교된 덱스트란의 함량 범위는 3 중량부 내지 5 중량부, 4 중량부 내지 6 중량부, 5 중량부 내지 6 중량부 또는 3 중량부 내지 6 중량부의 범위로 마련될 수 있다. 일 실시예에 따른 가교된 덱스트란은 상기의 범위에서 필러 조성물의 물성을 우수한 수준으로 유지할 수 있다.
만일, 가교된 덱스트란이 3 중량부 미만으로 투입되면 필러 조성물의 조직 수복능이 저하될 수 있고, 가교된 덱스트란이 6 중량부를 초과하면 필러 조성물의 점도가 높아지면서 주사시 압출력이 커질 우려가 있으므로 가교된 덱스트란의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
2. 필터링 단계<S102>
본 단계에서는 단계 S101에서 팽윤된 덱스트란을 필터링할 수 있다. 예를 들어, 본 단계에서는 부크너 깔때기와 삼각 플라스크의 사이에 고무 가스켓을 결합하여 공기가 새어나가지 않도록 조치하고, 부크너 깔때기 위에 필터지를 올려놓고, 진공 펌프를 이용하여 삼각 플라스크 내부를 진공 상태로 만든 이후에 팽윤된 덱스트란을 부크너 깔때기의 내부에 투입하게 되면 팽윤된 덱스트란 내부에 흡수되지 않은 수분은 압력에 의해 깔때기의 하측으로 이동되어 제거될 수 있다.
3. 교반 단계<S103>
본 단계에서는 단계 S102에서 필터링된 덱스트란에 제1인산완충생리식염수를 혼합하고 교반할 수 있다. 본 단계에서 교반이 완료되면 제1인산완충생리식염수로부터 덱스트란(즉, 가교된 덱스트란)을 회수하여 별도로 보관할 수 있다. 그리고, 일 실시예에서 제1인산완충생리식염수는 염화나트륨, 염화칼륨, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨 및 주사용수를 포함하는 완충용액으로 적용될 수 있다. 일 실시예에서 제1인산완충생리식염수는 주사용수에 염화나트륨 8~80 중량부, 염화칼륨 0.2~2 중량부, 인산이수소칼륨 0.2~2.5 중량부 및 인산일수소나트륨 1.4~15 중량부를 혼합하되, 총중량이 1000 중량부가 되도록 주사용수를 첨가하여 직접 제조할 수도 있고 시중에 판매 중인 인산완충생리식염수를 사용하는 것도 가능하다.
일 실시예에 따르면, 본 단계에서는 필터링된 덱스트란을 회수한 후에 제1인산완충생리식염수 400~500 중량부와 혼합하고 25℃의 온도에서 120RPM으로 1~2시간 동안 교반할 수 있다. 또한, 본 단계시 인산완충생리식염수의 함량과 온도 조건과 교반 속도와 교반 시간은 전술한 예에만 국한되지 않고 상황에 따라서 적절하게 변경될 수 있다.
그리고, 실시하기에 따라, 본 단계가 종료되면 필터링 단계와 교반 단계가 반복 수행될 수 있다. 일 실시예에서는 본 단계가 종료된 이후에 필터링 단계, 교반 단계, 필터링 단계 및 교반 단계 순으로 반복 진행될 수 있다.
4. 교반물 제조 단계<S104>
본 단계에서는 점도 조절제와 콜라겐을 제2인산완충생리식염수와 혼합하고 교반하여 교반물을 만들 수 있다. 본 단계는 팽윤 단계, 필터링 단계 또는 교반 단계와 별개로 수행되는 것이므로 팽윤 단계 전에 실시되거나 필터링 단계 전에 실시되거나 교반 단계 전에 실시될 수도 있고, 팽윤 단계, 필터링 단계 또는 교반 단계와 동시에 실시될 수도 있다.
본 단계에서 제2인산완충생리식염수는 제1인산완충생리식염수와 동일한 성분의 완충용액으로 적용될 수 있으며, 제2인산완충생리식염수는 40~50 중량부가 투입될 수 있다.
일 실시예에서 점도 조절제는 카르복시메틸셀룰로오스로 적용될 수 있다. 본 단계의 구체적인 예로서, 점도 조절제의 함량은 0.1 중량부, 0.2 중량부 또는 0.3 중량부로 마련될 수 있다. 또한, 점도 조절제의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 점도 조절제의 함량 범위는 0.1 중량부 내지 0.2 중량부, 0.2 중량부 내지 0.3 중량부 또는 0.1 중량부 내지 0.3 중량부의 범위로 마련될 수 있다. 일 실시예에 따른 점도 조절제는 상기의 범위에서 필러 조성물의 물성을 우수한 수준으로 유지할 수 있다.
만일, 점도 조절제가 0.1 중량부 미만으로 투입되면 필러 조성물의 점도가 너무 낮아짐으로 인해 체내 주입시 본연의 형태를 유지하지 못하고 쉽게 퍼져버릴 가능성이 있고, 점도 조절제가 0.3 중량부를 초과하면 필러 조성물의 점도가 높아지면서 주사시 압출력이 커지고 통증을 유발할 우려가 있으므로 점도 조절제의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
또한, 일 실시예에서 콜라겐은 아텔로콜라겐으로 적용될 수 있다. 본 단계에서 콜라겐의 함량은 0.2 중량부, 0.5 중량부, 1 중량부, 1.5 중량부 또는 2 중량부의 범위로 마련될 수 있다. 일 실시예에 따른 콜라겐은 상기의 범위에서 필러 조성물의 물성을 우수한 수준으로 유지할 수 있다.
만일, 콜라겐이 0.2 중량부 미만으로 투입되면 주사시 주입이 용이한 수준으로 필러 조성물의 점도를 조절하는 것이 어려워질 수 있고, 콜라겐이 2 중량부를 초과하면 투입량에 비해 물성이 향상되는 부분이 미미하고, 제조 비용이 증가될 우려가 있으므로 콜라겐의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
일 실시예에 따르면, 본 단계에서는 점도 조절제와 콜라겐을 제2인산완충생리식염수와 혼합하고 70~80℃의 온도에서 120RPM으로 2~3시간 동안 교반할 수 있다. 또한, 본 단계시 온도 조건과 교반 속도와 교반 시간은 전술한 예에만 국한되지 않고 상황에 따라서 적절하게 변경될 수 있다.
한편, 다른 실시예에 따르면, 본 단계에서 폴리메틸메타크릴레이트 0.5~2 중량부(예를 들어, 0.5 중량부, 1 중량부, 1.5 중량부 또는 2 중량부)를 추가적으로 첨가하여 교반물을 만들 수 있다.
5. 혼합 단계<S105>
본 단계에서는 단계 S103을 거친 가교된 덱스트란과 단계 S104를 거친 교반물에 제3인산완충생리식염수를 첨가하고 교반하여 혼합물을 만들 수 있다. 본 단계시 25℃의 온도에서 120RPM으로 1~2시간 동안 교반하여 혼합물을 만들 수 있다. 물론, 전술한 온도 조건과 교반 속도와 교반 시간은 전술한 예에만 국한되지 않고 상황에 따라서 적절하게 변경될 수 있다.
아울러, 본 단계에서 제3인산완충생리식염수는 제1인산완충생리식염수와 동일한 성분의 완충용액으로 적용될 수 있으며, 제3인산완충생리식염수의 함량은 혼합물의 총량이 100 중량부가 되도록 적절하게 조절될 수 있다. 즉, 제3인산완충생리식염수는 100 중량부에서 단계 S103을 거친 가교된 덱스트란과 단계 S104를 거친 교반물의 함량을 뺀 나머지 잔량만큼 첨가될 수 있다. 예컨대, 본 단계에서 제3인산완충생리식염수는 40~55 중량부로 첨가될 수 있다.
6. 조절 단계<S106>
본 단계에서는 단계 S105에서 만들어진 혼합물의 pH를 일정한 범위로 조절할 수 있다. 예를 들어, 본 단계에서는 혼합물의 최종 pH가 6~8이 되도록 1~4M 수산화나트륨 용액을 혼합물에 첨가하여 혼합물의 pH를 조절할 수 있다.
7. 탈포 단계<S107>
단계 S106 이후, 본 단계에서는 혼합물 내에 남아있는 기포를 제거하는 과정이 진행될 수 있다. 일 실시예에서는 진공펌프를 이용한 감압 탈포 방식으로 혼합물 내의 기포를 제거할 수 있다.
8. 충진 단계<S108>
단계 S107 이후, 본 단계에서는 탈포된 혼합물을 주사기에 충진할 수 있다. 일 실시예에서 주사기는 프리필드 시린지(Prefilled syringe)로 적용될 수 있다.
9. 변성 유도 단계<S109>
단계 S108 이후, 본 단계에서는 혼합물 내에 포함되어 있는 콜라겐의 변성을 유도하는 과정이 수행될 수 있다. 구체적으로, 본 단계에서는 혼합물 내에 포함된 콜라겐이 가열에 의해 젤라틴으로 열변성될 수 있다. 예를 들어, 본 단계에서는 일정한 온도(일 예로, 110~130℃)와 압력 범위(1.2~3kgf/㎠)에서 15~20분간 주사기를 가열하여 콜라겐의 변성을 유도하며, 주사기 내에 충진된 혼합물 성분들(즉, 가교된 덱스트란, 점도 조절제, 콜라겐 및 인산완충생리식염수)의 멸균이 함께 이루어질 수 있다.
이하에서는 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 하나의 예시에 불과하므로 본 발명의 권리범위가 이에 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
필러 조성물의 제조
표1에 기재된 함량(단위: g)으로 가교된 덱스트란(1)을 칭량하고 주사용수 400ml와 혼합하여 25℃의 온도에서 120RPM으로 3~4시간 동안 교반하여 가교된 덱스트란을 팽윤시켰다. 그후, 부크너 깔때기와 삼각 플라스크의 사이에 고무 가스켓을 결합하여 공기가 새어나가지 않도록 조치하고, 부크너 깔때기 위에 필터지를 올려놓고, 진공 펌프를 이용하여 삼각 플라스크 내부를 진공 상태로 만든 이후에 팽윤된 덱스트란을 부크너 깔때기의 내부에 투입하여 덱스트란의 수분을 제거하는 필터링을 수행하였다. 필터링된 덱스트란을 회수하여 제1인산완충생리식염수 400ml와 혼합하고 25℃의 온도에서 120RPM으로 1~2시간 동안 교반하였다. 교반이 완료된 이후, 필터링과 교반 과정을 다시 2회 반복하였다.
한편, 표1에 기재된 함량(단위: g)으로 점도 조절제(2)와 콜라겐(3)을 준비하고, 점도 조절제와 콜라겐을 제2인산완충생리식염수 40g과 혼합하고 70~80℃의 온도에서 120RPM으로 2~3시간 동안 교반하여 교반물을 만들었다. 이후, 필터링과 교반 과정을 거친 가교된 덱스트란을 교반물 및 제3인산완충생리식염수와 혼합하고 25℃의 온도에서 120RPM으로 1~2시간 동안 교반하여 혼합물을 만들었다. 이때, 제3인산환충생리식염수의 함량은 전체 혼합물의 총량이 100 중량부가 되도록 첨가되었다. 그 후, 혼합물의 pH가 6~8이 되도록 4M 수산화나트륨 용액을 혼합물에 첨가하였다. 이후에 진공펌프를 이용하여 혼합물 내의 기포를 제거하였고, 탈포된 혼합물을 주사기에 충진하였다. 121℃의 온도와 1.2kgf/㎠의 압력 조건 하에서 혼합물이 충진된 주사기를 15분간 열처리하고 혼합물 내에 포함된 콜라겐의 변성을 유도하여 필러 조성물의 제조를 완료하였다.
구 분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2
1) 가교된 덱스트란 3 4.67 6 3 2 7
2) 점도 조절제 0.3 0.21 0.1 0.2 0 0.4
3) 콜라겐 2 0.2 0.5 1 0 3
비교예 3의 제조콜라겐을 젤라틴으로 대체한 것을 제외한 나머지 사항은 실시예 2와 동일하게 설정하여 필러 조성물을 제조하였다.
필러 조성물의 콜라겐 함량 측정
다음의 순서대로 제조된 실시예 1~4 및 비교예 1~3의 콜라겐 함량을 측정하고, 측정된 결과를 아래 표2에 기재하였다.
① 1g의 시료를 취하여 1mL 35v/v% HCl을 넣고 섞은 다음 100℃에서 완전히 가수분해시킨다.
② NaOH을 사용하여 중화시킨다.
③ 아미노산 분석장비(Amino acid analyzer)를 사용하여 하이드록시프롤린의 함량을 측정한다.
④ 측정된 하이드록시프롤린 값에 100/13.5를 곱하여 콜라겐 함량을 구한다.도출된 콜라겐 함량이 5 이하일 경우, 노이즈 값을 고려하여 콜라겐 함량이 없음이라고 평가하였다.
구 분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3
콜라겐 함량 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
표2에 기재된 바와 같이, 실시예 1~4와 비교예 2는 혼합물 내에 포함되어 있던 콜라겐이 변성 유도 단계를 통해 젤라틴으로 변성됨으로 인해 콜라겐에만 함유된 하이드록시프롤린의 함량이 검출되지 않았음을 확인할 수 있다.
점도 평가
브룩필드 점도계를 이용하여 25℃(spindle 64, 20rpm)에서의 점도를 측정하고, 아래 표3에 결과를 기재하였다. 표3에서 점도 수치의 단위는 cP(Centi poise)이다.
구 분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3
점 도 14800 11400 12600 14300 10700 15500 14300
표3에 기재된 바와 같이, 실시예 1 내지 4는 11400~14800cP 범위의 점도를 갖는 반면, 비교예 1은 실시예들에 비해 상대적으로 낮은 점도를 가지며 필러 조성물의 제형이 액체에 가까워져 체내 주입시 시술 부위에서 쉽게 퍼져버리거나 흐를 우려가 있어 필러 조성물로 사용되기에 부적합하고, 비교예 2는 점도가 너무 높아짐으로 인해 체내 주입시 시술자에게 과도한 힘을 요구하여 주입이 어렵고 불편한 문제가 있으므로 주사제로서의 물성이 실시예들에 비해 저하됨을 알 수 있다.
압출력 측정
만능재료시험기(Universal Testing Machine, UTM)를 이용하여 필러 조성물의 압출력을 측정하였다. 각 실시예 및 비교예별 필러 조성물을 주사기에 충진하고, 주사기에 27G 1/2인치 주사바늘을 장착한 후에 50mm/min의 속도로 주사기 밀대를 밀어낼 때 그 값을 측정하여 아래 표4에 결과를 기재하였다.
구 분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3
압출력(Mpa) 0.049 0.033 0.035 0.041 0.030 0.075 0.052
표4에 기재된 바와 같이, 실시예 1 내지 4는 0.033~0.049Mpa 범위의 압출력을 나타내는 반면, 비교예 2는 압출력 값이 너무 높아짐으로 인해 체내 주입시 시술자의 입장에서는 주입이 불편하고 환자에게는 통증을 유발할 우려가 있어 필러 조성물로 사용되기에 부적합함을 알 수 있다.
점탄성 측정
회전식 레오미터(Anton Paar MCR 702)를 사용하여 각 시료별 유동학적 특성을 측정하였다. 레오미터의 분석 조건은 아래와 같다.
- Fixture(geometry): 25mm parallel plate
- Test condition: oscillation
(1) time sweep: strain 0.2%, frequency 1Hz, 250s
(2) frequency sweep: strain 0.2%, frequency 0.01~100Hz
- Sub check run condition
(1) strain(amplitude) sweep: strain 0.1~1.0%, frequency 1.58Hz(10rad/s)
아울러, 각 시료의 저장탄성계수(elastic modulus, G'), 손실탄성계수(viscous modulus, G''), 탄젠트 델타(tan δ)값을 측정하고 그 결과를 도2 및 도3에 도시하였다. 여기서, 탄젠트 델타는 손실탄성계수/저장탄성계수로 정의되며, 주파수 1Hz에서 탄젠트 델타 값이 1에 가까울수록 탄성이 낮고 0에 가까울수록 탄성이 높은 탄성체로 해석될 수 있다.
도2는 본 발명의 실시예 2에 따른 필러 조성물과 비교예 3에 따른 필러 조성물의 시간별 저장탄성계수를 산출하여 도식화한 그래프이고, 도3은 본 발명의 실시예 2에 따른 필러 조성물과 비교예 3에 따른 필러 조성물의 시간별 탄젠트 델타값을 산출하여 도식화한 그래프한 그래프이다. 도2를 참조하면, 1Hz에서 실시예 2의 시간별 G'값이 비교예 3에 비해 낮은 것을 알 수 있으므로 실시예 2가 비교예 3의 필러 조성물보다 상대적으로 유동성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다. 도3을 참조하면, 1Hz에서 실시예 2의 탄젠트 델타 값이 0에 가까우므로 실시예 2는 탄성이 높은 탄성체로 해석될 수 있다.
따라서, 콜라겐이 열변성된 실시예 2는 젤라틴이 포함된 비교예 3에 비해 점도와 압출력이 낮음에도 불구하고 탄성이 있기 때문에 제형 안정성이 우수함을 알 수 있으며, 통상적으로는 점도가 낮을수록 제형이 액체에 가까워져 피부 내 주입시 필러 조성물이 쉽게 퍼져버리거나 다른 부위로 이동할 우려가 있으나, 실시예 2는 주변으로 흐르거나 쉽게 퍼지지 않아 이동 가능성이 낮으면서도 원래의 형태를 지속적으로 유지할 수 있으므로 제형 안정성이 우수한 필러의 제조가 가능하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 필러 조성물의 점도가 낮은 수준으로 유지되기 때문에 굵기가 얇은 주사바늘로도 주사가 편리한 장점이 있다.
또한, 필러 조성물의 주사시 주사에 필요한 압출력이 작아져 시술자가 주사기 밀대를 움직이는 것이 용이하므로 필러 조성물의 피부 내 주입이 쉽고, 사용이 편리하다.
그리고, 주사시 필러 조성물이 피부 내로 부드럽게 주입될 수 있으므로 주사를 맞는 환자에게 통증이나 불쾌감을 유발하지 않고 시술이 가능하다.
아울러, 필러 조성물에 포함된 각 성분들의 멸균 및 혼합물 내에 포함된 콜라겐의 변성이 동시에 이루어지므로 멸균 공정과 변성 공정이 별도로 진행되는 공정에 비해 제조 공정이 간소화되어 공정에 소요되는 시간을 절감하고 작업성과 공정 효율성이 향상되는 효과가 있다. 더욱이, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 전 성분의 멸균과 콜라겐의 변성이 동시에 이루어지는 변성 유도 단계를 통해 점도는 낮지만 탄성이 높은 탄성체의 성격을 갖는 필러 조성물을 제조할 수 있기 때문에 필러 조성물의 형태를 안정적으로 유지하기가 용이하며, 점도가 낮아 체내 주입이 편리한 장점이 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 필러 조성물을 주사기 내에 미리 충전할 수 있는 프리필드 시린지를 사용하므로 주사용 원액을 앰플에 담아서 주사기로 추출하여 사용하는 바이알 방식에 비해 내용물이 오염되거나 외부에서 이물질이 유입되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명에서는 타 성분들과 혼합된 상태에서 콜라겐의 변성을 유도하면 필러 조성물의 점도와 압출력이 낮아져 주입이 용이할 뿐만 아니라, 제형 안정성이 우수한 필러 조성물을 제조할 수 있음을 최초로 확인한 것에 특징이 있다. 즉, 본 발명자들은 제조 공정 중에 콜라겐의 변성을 유도하게 되면, 필러 조성물의 점도가 낮아져 주사시 압출력이 낮으면서도 일정 수준의 탄성을 확보할 수 있어 필러 조성물이 흐르거나 흩어지지 않아 제형 안정성이 우수한 특성을 나타낸다는 것을 밝혀내고, 이를 이용하여 필러 조성물을 제조하는 기술을 완성하였다. 특히, 이러한 특성은 타 성분들과 혼합된 상태에서 콜라겐의 열변성을 유도한 것에 기인한 특징이라는 점과 단순히 젤라틴을 첨가하여 제조한 필러 조성물에 비해 압출력이 낮아져 주입이 편리하고 제형 안정성이 우수하다는 점을 밝혀내었다.
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 첨부된 도면을 참조한 실시예에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 균등개념으로 이해되어져야 할 것이다.

Claims (7)

  1. 점도 조절제와 콜라겐을 인산완충생리식염수와 혼합하고 교반하여 교반물을 만드는 교반물 제조 단계;
    가교된 덱스트란 및 상기 교반물에 인산완충생리식염수를 첨가하여 혼합물을 만드는 혼합 단계; 및
    상기 혼합물 내에 포함된 콜라겐의 변성을 유도하는 변성 유도 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는
    필러 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 필러 조성물의 제조 방법은
    상기 가교된 덱스트란을 팽윤시키는 팽윤 단계;
    상기 팽윤 단계에서 팽윤된 가교된 덱스트란을 필터링하는 필터링 단계; 및
    상기 필터링 단계에서 필터링된 덱스트란에 인산완충생리식염수를 혼합하고 교반하는 교반 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    필러 조성물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 필러 조성물의 제조 방법은
    상기 혼합 단계에서 만들어진 상기 혼합물의 pH를 일정한 범위로 조절하는 조절 단계; 및
    상기 혼합 단계에서 만들어진 상기 혼합물 내에 남아있는 기포를 제거하는 탈포 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    필러 조성물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 교반물 제조 단계에서는 폴리메틸메타크릴레이트를 더 첨가하여 교반물을 만드는 것을 특징으로 하는
    필러 조성물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 변성 유도 단계에서는 상기 혼합물 내에 포함된 콜라겐이 가열에 의해 젤라틴으로 열변성되는 것을 특징으로 하는
    필러 조성물의 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 필러 조성물의 제조 방법은
    상기 탈포 단계에서 탈포된 혼합물을 주사기에 충진하는 충진 단계;를 더 포함하고, 상기 충진 단계에서 상기 주사기는 프리필드 시린지(Prefilled syringe)로 마련되는 것을 특징으로 하는
    필러 조성물의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 필러 조성물.
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