CN117615802A - 复合物、其制造方法及使用所述复合物的美容用填充组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复合物、其制造方法以及使用所述复合物的美容用填充组合物，所述复合物包括内部均具有网状结构的可生物降解颗粒；以及水溶性聚合物。所述复合物具有饼状剂型，因此具有良好的长期储存性和分散性。
Description
技术领域
本发明涉及一种由两种或两种以上成分组成的复合物、其制造方法及使用所述复合物的美容用填充组合物(例如，皮肤美容用填充组合物)。
背景技术
美容手术是将填充组合物注射到皮下或组织中，以达到矫正人体功能或美容等目的。所述填充物组合物最好对人体安全，并具有生物相容性(biocompatible)和可生物降解性(biodegradable)。
所述填充物组合物含有天然聚合物，如胶原蛋白、明胶、透明质酸(Hyaluronicacid)和葡聚糖(dextran)等，或合成聚合物，如聚乳酸(polylactic acid)、聚谷氨酸(polyglutamic acid)、聚己内酯(polycaprolactone)和聚丙烯酰胺(polyacrylamide)。
然而，由于所述天然聚合物或所述合成聚合物在使用一段时间后会开始分解，因此含有这些聚合物的填充组合物的保质期有限。此外，大多数填充组合物都是用注射器注射的，在这种情况下，如果填充组合物的粘度过高或分散性较差，则很难用细针注射填充组合物，而且必须增加注射器的作用力(注射力)，从而导致操作者感到不适和疲劳。
[现有技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)韩国公开专利第2017-0123099号(2017.11.07)
发明内容
技术问题
本发明旨在提供一种复合物，所述复合物具有优异的长期储存性和分散性，可改善美容用填充组合物的操作环境，以及提供所述复合物的制造方法。
此外，本发明还旨在提供一种可以相对容易地进行手术的美容用填充组合物。
解决问题的手段
为解决上述问题，根据本发明一实施例，本发明提供了一种复合物，所述复合物包括内部均具有网状结构的生物可降解颗粒；以及水溶性聚合物，并具有饼状剂型。
根据本发明的另一实施例，提供了一种复合物的制造方法，包括以下步骤：
(1)将可生物降解原料溶解在第一溶剂中，制备可生物降解溶液；(2)将所述可生物降解溶液喷入凝固点低于所述第一溶剂的第二溶剂中，形成内部均具有网状结构的可生物降解颗粒；(3)按尺寸筛选所述可生物降解颗粒；(4)将按尺寸筛选的所述可生物降解颗粒添加到水溶性聚合物溶液中，制备混合溶液；(5)将所述混合溶液填充到容器中；以及(6)将填充到所述容器中的所述混合溶液冷冻干燥，形成具有饼状剂型的复合物。
根据本发明的另一实施例，提供了一种分散有所述复合物的美容用填充组合物。
发明的效果
根据本发明的复合物具有蓬松质地的饼状剂型，同时内部含有具有网状结构的可生物降解颗粒，这使得其在溶剂中分散时能够快速均匀地分散。此外，由于本发明的复合物具有固相(solid phase)的饼状剂型，即使在长期储存过程中，也能最大程度地减少复合物中所含的生物可降解颗粒和/或水溶性聚合物的降解。因此，当根据本发明的复合物用作美容用填充组合物中的材料时，可延长材料的保质期，便于储存和改善处理。
此外，由于根据本发明的美容用填充组合物是一种高度分散的复合物，因此即使操作者(操作的人)对注射器施加相对较小的力，也可以轻松完成手术过程。
图式简单说明
图1是根据本发明一实施例的复合物的制造过程的示意图；
图2是确认实验例1中，根据实施例1、实施例5和对比例1的复合物剂型的照片；
图3是实验例2中，通过扫描电子显微镜确认根据实施例1的复合物横截面的图；
图4是实验例2中，通过扫描电子显微镜确认根据实施例5的复合物横截面的图。
实施本发明的最佳方式
以下将对本发明进行详细描述，其中本发明并不局限于下文所公开的内容，而是可以在不改变本发明实质的情况下以各种形式进行修改。
本说明书中的“包括”一词旨在指明某些特征、区域、步骤、工艺、元素和/或成分，除非特别指出相反的情况，否则并不排除其他特征、区域、步骤、工艺、元素和/或成分的存在或附加。
本说明书中凡提到一个成分与另一个成分连接或耦合时，包括直接或通过另一成分的存在间接连接或耦合的成分之间的任何连接或耦合。
本说明书中，除非上下文另有说明，否则单数表达应解释为包括单数或复数。
除非另有说明，本说明书中所有表示成分量、反应条件等的数字和表述均可用“约”表示。
本说明书中的第一、第二等术语用于描述各种成分，各成分不受这些术语的限制，这些术语仅用于区分一种成分与另一种成分。
复合物
本发明的复合物可以是具有生物相容性和/或生物降解性的材料组合。具体地，本发明的复合物包括内部具有网状结构的可生物降解颗粒；以及水溶性聚合物，其具有饼状剂型，如下所述。
可生物降解颗粒
根据本发明，复合物中所含的可生物降解颗粒具有恢复或替代受损或老化人体组织(如皮肤组织)的功能。
所述生物可降解颗粒可以是具有网状结构的颗粒。具体地，所述可生物降解颗粒的内部都可以形成规则、不规则或其组合的三维网络结构。由于网状结构存在于所述可生物降解颗粒内部，因此可生物降解颗粒具有很高的强度，从而可以有效地修复或替换人体组织。此外，由于所述可生物降解颗粒具有高强度，由其组成的复合物的强度也会增加，从而提高了复合物的处理便利性。
所述可生物降解颗粒可包括一种常见的可生物降解聚合物。具体地，所述可生物降解颗粒可包括选自由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D,L-乳酸-共聚乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚戊内酯(PVL)、聚羟基丁酸酯(PHB)和聚羟基戊酸酯(PBV)所组成的组合中的至少一种，但并不限于此。优选地，所述可生物降解颗粒是聚乳酸(PLA)颗粒。
所述可生物降解颗粒的重量平均分子量可为50,000至400,000g/mol，但并不限于此。具体地，所述可生物降解颗粒的重量平均分子量可为60,000至350,000g/mol、70,000至300,000g/mol、90,000至250,000g/mol、100,000至200,000g/mol、130,000至190,000g/mol或150,000至180,000g/mol。由于所述可生物降解颗粒的重量平均分子量在上述范围内，因此很容易加工成复合物，并能提高复合物的分散性。
可生物降解颗粒的振实密度(Tab Density)可为0.1至0.25g/ml，但并不限于此。具体地，所述可生物降解颗粒的振实密度可以是0.1至0.24g/ml、0.11至0.23g/ml、0.12至0.21g/ml、0.13至0.18g/ml或0.13至0.17g/ml。由于所述可生物降解颗粒的振实密度在上述范围内，因此可生物降解颗粒可以密集地分布在复合物中，从而增加复合物的强度，提高复合物的分散性。
同时，根据下列公式1，可生物降解颗粒的粒度分布(PSD)可为0.4至2.5、0.5至2.2、0.6至2.0、0.65至1.9、0.7至1.8、0.8至1.7、1.0至2.5、1.0至2.3、1.0至2.0、1.01至1.6、1.02至1.5、1.03至1.4或1.05至1.3，但不限于此。由于所述可生物降解颗粒的粒度分布在上述范围内，因此复合物在溶剂中的分散性可以非常优异。此外，当所述复合物用作美容用填充组合物的材料时，即使使用较细的注射针头，只需对注射器施加很小的力，即可成功注射美容用填充组合物。
<公式1>
PSD＝(Dv(90)-Dv(10))/Dv(50)
在所述公式1中，
Dv(10)是可生物降解颗粒分布在10％以内的大小(根据可生物降解颗粒分布，以体积为基准，颗粒粒径从小到大排列，位于10％位置的颗粒大小)，
Dv(50)是可生物降解颗粒分布在50％以内的大小(根据可生物降解颗粒分布，以体积为基准，颗粒粒径从小到大排列，位于50％位置的颗粒大小)，
Dv(90)是可生物降解颗粒分布在90％以内的大小(根据可生物降解颗粒分布，以体积为基准，颗粒粒径从小到大排列，位于90％位置的颗粒大小)。
具体地，在所述公式1中，Dv(10)可以是5至35μm、7至33μm、10至30μm、11至28μm、12至25μm或12至22μm，Dv(50)可以是10至50μm、13至47μm、15至45μm、17至43μm、19至42μm或20至42μm，Dv(90)可以是20至90μm、25至85μm、27至82μm、29至80μm、30至78μm或32至75μm，但并不限于此。
水溶性聚合物
根据本发明，复合物中所含的水溶性聚合物具有运输可生物降解颗粒的载体功能，以及分散和固定可生物降解颗粒的基质功能。
所述水溶性聚合物可包括众所周知的具有水溶性(water solubility)的聚合物。具体地，所述水溶性聚合物可以包括选自由透明质酸(HA)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基丙烯酸羟甲基酯(HEMA)、聚乙烯醇(PVOH)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和淀粉(starch)所组成的组合中的至少一种，但不限于此。优选地，水溶性聚合物是透明质酸(HA)。具体地，所述水溶性聚合物可以是非交联透明质酸。
所述透明质酸(HA)可以是高分子透明质酸，如透明质酸钠交联聚合物(Sodiumhyaluronate crosspolymer)和透明质酸钠(Sodium hyaluronate)；中分子透明质酸，如羟丙基三甲基透明质酸(Hydroxyp ropyltrimonium hyaluronate)和乙酰化透明质酸钠(Sodium acetylated hyaluronate)；低分子透明质酸，如透明质酸钾(Potassiumhyaluronate)、水解透明质酸(Hdrolyzed Hyaluronic acid)和水解透明质酸钠(Hydrolyzed sodium hyaluronate)；超低分子透明质酸，如透明质酸(Hyaluronic acid)；或它们的组合。
所述水溶性聚合物的重量平均分子量可为1,000,000至4,000,000g/mol，但不限于此。具体地，所述水溶性聚合物的重量平均分子量可以是1,200,000至4,000,000g/mol、1,300,000至4,000,000g/mol、1,500,000至4,000,000g/mol、1,800,000至4,000,000g/mol、2,000,000至4,000,000g/mol、2,100,000至3,800,000g/mol或2,200,000至3,600,000g/mol。由于所述水溶性聚合物的重量平均分子量在上述范围内，因此很容易加工成复合物，并能提高复合物的分散性。
根据本发明，所述可生物降解颗粒与所述水溶性聚合物的重量比可以是40:60至95:5，但不限于此。具体地，所述复合物中所含的所述可生物降解颗粒和所述水溶性聚合物的重量比可以是45:55至95:5、45:55至90:10、50:50至90:10、55:45至85:15、60:40至85:15、65:35至85:15、70:30至85:15、75:25至85:15、80:20至85:15或70:30至80:20。由于重量比在上述范围内，因此复合物的分散性非常好，可以有效地用作美容用填充组合物的材料。
同时，根据本发明的复合物可以具有0.02至1.5MPa的抗压强度，但并不限于此。具体地，根据本发明的复合物的抗压强度可以为0.025至1.3MPa、0.03至1.2MPa、0.033至1.0MPa、0.035至1.0MPa、0.035至0.8MPa、0.035至0.6MPa、0.036至0.5MPa、0.036至0.45MPa、0.036至0.43MPa、0.037至0.4MPa、0.037至0.39MPa、0.037至0.38MPa或0.037至0.37MPa。
此外，根据本发明的复合物的表观体积可为10至40ml/g，但并不限于此。具体地，根据本发明的复合物的表观体积可以是10至35ml/g、10至32ml/g、10至30ml/g、12至29ml/g、14至29ml/g、15至28ml/g、15.5至28ml/g或16至28ml/g。
此外，根据本发明的复合物的孔隙率可为90至97.5体积％，但并不限于此。具体地，根据本发明的复合物的孔隙率可以是90至97体积％、90至96体积％或90至95体积％。所述孔隙率可指所述复合物中存在的孔隙体积占所述复合物总体积的比例。
由于本发明的复合物具有上述特定范围内的抗压强度、表观密度和孔隙率，因此它可以具有出色的长期储存性、处理便利性和分散性。特别是，由于根据本发明的复合物的所述抗压强度被调整到上述特定范围内，因此当所述复合物被分散在用于制备美容用填充组合物的溶剂中时，可以在短时间内均匀分散。
具体地，根据本发明的复合物在水性溶剂中的悬浮时间(suspension time)可以是30分钟或更短，但并不限于此。更具体地，根据本发明的复合物在水性溶剂中的悬浮时间可以是1至30分钟、5至30分钟、10至30分钟、10至29分钟、10至25分钟、10至20分钟或12至19分钟。此时，所述水性溶剂具体可以是水、蒸馏水、去离子水、超纯水等，但不限于此。
根据本发明，复合物可以具有蓬松质地的饼状剂型(cake formulation)。由于所述复合物具有饼状剂型，因此可以在溶剂中具有良好的长期储存性和分散性。
具体地，本发明的复合物可以是圆柱形，但并不限于此。此外，所述复合物的平均直径可为1至5cm、1至3cm、1至2.5cm、1.2至2.2cm或1.5至2.0cm，所述复合物的平均高度可为0.2至5cm、0.3至3cm、0.5至3cm或0.5至2.5cm，但不限于此。
复合物的制造方法
本发明提供一种所述复合物的制造方法。具体地，根据本发明的复合物的制造方法包括以下步骤：(1)将可生物降解原料溶解在第一溶剂中，制备可生物降解溶液；(2)将所述可生物降解溶液喷入凝固点低于所述第一溶剂的第二溶剂中，形成内部均具有网状结构的可生物降解颗粒；(3)按尺寸筛选所述可生物降解颗粒；(4)将按尺寸筛选的所述可生物降解颗粒添加到水溶性聚合物溶液中，制备混合溶液；(5)将所述混合溶液填充到容器中；以及(6)将填充到容器中的所述混合溶液冷冻干燥，形成具有饼状剂型的复合物。
所述步骤(1)是将可生物降解原料溶解在第一溶剂中，制备可生物降解溶液的步骤。具体地，所述步骤(1)可以通过将所述可生物降解原料加入到混合有两种或两种以上有机溶剂的第一溶剂中并搅拌来实现。
具体地，所述可生物降解原料可包括选自由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D,L-乳酸-共聚乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚戊内酯(PVL)、聚羟基丁酸酯(PHB)和聚羟基戊酸酯(PBV)所组成的组合中的至少一种，但并不限于此。
所述可生物降解原料的重量平均分子量可为50,000至400,000g/mol，但不限于此。具体地，所述可生物降解颗粒的重量平均分子量可为60,000至350,000g/mol、70,000至300,000g/mol、90,000至250,000g/mol、100,000至200,000g/mol、130,000至190,000g/mol或150,000至180,000g/mol。
所述第一溶剂具体可以是至少两种选自由以下物质组成的组合：二甲亚砜、二乙亚砜、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、碳酸二甲酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-羟乙基-2-吡咯烷酮、N-环己基-2-吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N,N-乙基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲酮、二乙酮、甲基乙基酮、异丙酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮和四氢呋喃，但不限于此。
具体地，所述第一溶剂可以是第一有机溶剂和第二有机溶剂以70:30至98:2、75:25至98:2、80:20至95:5、85:15至95:5或85:15至90:10的重量比混合的溶剂。更具体地，所述第一溶剂可以是二甲基亚砜和碳酸乙烯酯的混合溶剂，但并不限于此。
所述步骤(2)是将所述可生物降解溶液喷入凝固点低于所述第一溶剂的第二溶剂中，形成内部具有网状结构的可生物降解颗粒的步骤。具体地，所述步骤(2)可以通过将所述可生物降解溶液喷洒到第二溶剂中来实现，所述第二溶剂不与所述第一溶剂混合，以实现相分离，其凝固点比所述第一溶剂的凝固点低50至150℃(具体地，90至120℃)。
喷洒时，所述第二溶剂的温度具体可以是-45至0℃、-40至-5℃、-35至-10℃或-30至-10℃，但并不限于此。由于所述第二溶剂的温度在上述范围内，因此可以很好地形成具有所需粒度分布和网状结构的可生物降解颗粒。
所述第二种溶剂可以是选自由戊烷(Pentane)、己烷(Hexane)、庚烷(Heptane)、辛烷(Octane)、壬烷(Nonane)和癸烷(Decane)组成的组合中的至少一种，但不限于此。
所述生物降解溶液喷入所述第二溶剂的喷洒速度可以是1至20ml/分钟、3至15ml/分钟或5至10ml/分钟，但不限于此。
所述步骤(3)是按尺寸筛选所述可生物降解颗粒的步骤。具体地，所述步骤(3)可通过将所述可生物降解颗粒送入颗粒分选机来选择具有所需尺寸的颗粒的过程实现。
通过所述颗粒分选机选出的所述可生物降解颗粒的大小没有特别限制，但可以根据Dv(50)(平均颗粒直径)10至60μm来选择大小(具体为13至47μm或15至45μm)。通过这一步骤，可生物降解颗粒的粒度分布可调整到特定范围，当使用具有可控粒径分布的可生物降解颗粒制备复合物时，可以提供在溶剂中具有良好分散性的复合物。
所述步骤(4)是将按尺寸筛选的所述可生物降解颗粒添加到水溶性聚合物溶液中，制备混合溶液的步骤。具体地，所述步骤(4)可通过将按尺寸筛选的所述可生物降解颗粒加入到具有可控浓度的水溶性聚合物溶液中并进行搅拌来实现。
所述水溶性聚合物溶液中所含的水溶性聚合物可具体包括至少一种选自以下组合的聚合物：透明质酸(HA)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基丙烯酸羟甲基酯(HEMA)、聚乙烯醇(PVOH)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和淀粉(starch)，但不限于此。
所述水溶性聚合物的重量平均分子量可为1,000,000至4,000,000g/mol，但不限于此。具体地，所述水溶性聚合物的重量平均分子量可以是1,200,000至4,000,000g/mol、1,300,000至4,000,000g/mol、1,500,000至4,000,000g/mol、1,800,000至4,000,000g/mol、2,000,000至4,000,000g/mol、2,100,000至3,800,000g/mol或2,200,000至3,600,000g/mol。
以所述水溶性聚合物溶液的总重量为基准，所述水溶性聚合物溶液中所含的所述水溶性聚合物的含量可以是0.2至2重量％、0.4至1.5重量％、0.5至1.3重量％、0.5至小于1重量％或0.6至0.95重量％，但并不限于此。由于所述水溶性聚合物的含量在上述范围内，因此可以确保复合物的强度，同时提高复合物在溶剂中的分散性。
所述水溶性聚合物溶液中所含的溶剂可以是常见的水性溶剂(如水、蒸馏水等)，但不限于此。
同时，可将所述水溶性聚合物溶液和所述可生物降解颗粒混合，使所述水溶性聚合物溶液中所含的所述水溶性聚合物(a)与所述可生物降解颗粒(b)的重量比(a:b)为40:60至95:5、45:55至95:5、45:55至90:10、50:50至90:10、55:45至85:15、60:40至85:15、65:35至85:15、70:30至85:15、75:25至85:15、80:20至85:15或70:30至80:20。
所述步骤(5)是将所述混合溶液填充到容器中的步骤。具体地，所述步骤(5)可以通过将所述混合溶液装入特定的容器中，形成具有饼状剂型的复合物来实现。
所述容器具体可以是可密封的玻璃瓶(如小瓶(vial))，但不限于此。
以所述容器的总体积为基准，所述混合溶液填充在所述容器中的填充量可以是10％至80体积％、15％至70体积％、15％至65体积％、20％至60体积％或25％至55体积％，但并不限于此。由于所述混合溶液的填充量在上述范围内，因此可以在饼状剂型中形成具有所需抗压强度的复合物。
所述步骤(6)是将填充到所述容器中的混合溶液冷冻后，在真空状态下干燥(蒸发)溶剂，形成具有饼状剂型的复合物的步骤。具体地，所述步骤(6)可以包括：(6-1)在-60至-10℃下冷冻所述混合溶液，得到冷冻体的步骤；(6-2)在真空环境中，将所述冷冻体第一次加热至-5至5℃，持续1至3小时的步骤；(6-3)在真空环境中，将第一次加热的所述冷冻体第二次加热至20至25℃，持续8至15小时的步骤；以及(6-4)在真空环境中，将第二次加热的所述冷冻体在25℃或更高温度下干燥20至40小时的步骤。
所述步骤(6-1)中冷冻所述混合溶液的温度可以是-60至-10℃、-50至-20℃或-40至-30℃，但并不限于此。此外，冷冻所述混合溶液的时间可以是60至240分钟、90至180分钟或120至150分钟，但不限于此。
所述步骤(6-2)至所述步骤(6-4)是通过逐步提高所述冷冻体的温度来干燥(蒸发)存在于所述冷冻体中的溶剂的步骤。此时，每个步骤的最终真空度可以是0.1至30mtorr、0.5至20mtorr或1至10mtorr，但并不限于此。
具体地，所述步骤(6-2)可通过在真空环境中经过1至3小时或1.5至2.5小时，将冷冻体的温度从-60至-10℃升至-5至5℃、-3至3℃或-1至1℃的第一次加热过程来实现。
所述步骤(6-3)可通过在真空环境中将第一次加热后的冷冻体在8至15小时或9至11小时内升温至20至25℃、22至25℃或24至25℃的第二次加热过程来实现。
所述步骤(6-4)可通过在真空环境中将第二次加热后的冷冻体在20至40小时或22至30小时内提高到25℃或更高温度(具体为25至30℃)，最终使其干燥的过程来实现。
由于所述混合溶液的冷冻干燥是通过所述步骤(6-1)至(6-4)进行的，因此可以有效地形成具有饼状剂型的复合物。
同时，根据本发明的复合物的制造方法还可以进一步包括对所述复合物进行灭菌的步骤。
所述灭菌可通过伽马射线灭菌、电子束(e-beam)灭菌、环氧乙烷灭菌、蒸汽灭菌或高压蒸汽灭菌进行，但并不限于此。具体地，所述灭菌可使用环氧乙烷实现，温度为30至40℃，时间为150至180分钟。这一过程可进一步提高复合物的长期储存能力。
通过所述制造方法制备的复合物中含有的可生物降解颗粒的大小没有特别限制，但平均颗粒直径(Dv(50))可以是15至60μm。具体地，所述可生物降解颗粒可以是第一可生物降解颗粒，其Dv(50)粒度分布为15至30μm、17至29μm、18至28μm、19至27μm、20至25μm或21至23μm；第二生物可降解颗粒，其Dv(50)粒度分布为大于30至60μm，大于30至55μm，35至50μm，35至48μm，38至45μm或40至43μm；或它们的混合物，但不限于此。
具体地，根据公式1，通过所述制造方法制备的复合物中所含的可生物降解颗粒的粒度分布(PSD)可以是0.4至2.5、0.5至2.2、0.6至2.0、0.65至1.9、0.7至1.8、0.8至1.7、1.0至2.5、1.0至2.3、1.0至2.0、1.01至1.6、1.02至1.5、1.03至1.4或1.05至1.3，但不限于此。
<公式1>
PSD＝(Dv(90)-Dv(10))/Dv(50)
在所述公式1中，
Dv(10)是可生物降解颗粒分布在10％以内的尺寸，
Dv(50)是可生物降解颗粒分布在50％以内的尺寸，
Dv(90)是可生物降解颗粒分布在90％以内的尺寸。
在本发明中，通过将具有特定粒度分布的可生物降解颗粒和水溶性聚合物溶液混合后得到的混合溶液填充到可密封容器中并冷冻干燥来制备复合物，因此，可以得到具有特定形态的饼状剂型和可控抗压强度的复合物。
由于本发明的复合物具有饼状剂型，因此它具有良好的长期储存性和分散性，并通过控制抗压强度提高了处理便利性。此外，由于本发明的复合物包含可生物降解颗粒和水溶性聚合物，因此具有生物相容性和可生物降解性。
因此，根据本发明的复合物可以很好地用作恢复或替代人体组织的材料。此外，本发明的复合物还可用作细胞或药物的载体、细胞培养基等。
美容用填充组合物
本发明提供了一种分散有所述复合物的美容用填充组合物。具体地，根据本发明的美容用填充组合物可以是将具有上述相同成分和特性的复合物分散在溶剂中的组合物。
由于复合物的分散性增强，根据本发明的美容用填充组合物可在短时间内(如30分钟内)制备完成。也就是说，由于使用了具有固相饼状剂型的密封复合物，溶解性和分散性都得到了增强，因此可以在短时间内制备出美容用填充组合物，因此，本发明可以在手术前立即制备美容用填充组合物。此外，由于所述复合物包含具有可控粒度分布的可生物降解颗粒，因此将其分散在溶剂中得到的美容用填充组合物，即使使用直径较细的针头，操作者也可以在对注射器施加较小的力的情况下轻松完成手术。因此，根据本发明的美容用填充组合物可以减少操作者的不适感和疲劳感，同时改善操作环境。
例如，根据本发明的美容用填充组合物(例如，在其中分散有平均颗粒直径(Dv(50))为60μm或更小的复合物的组合物)，对于针规(G)为26的注射针，注射力可为2.0N或更小，具体地，可为0.3至1.5N、0.5至1.3N、0.7至1.25N或0.9至1.20N，但并不限于此。此外，根据本发明的美容用填充组合物(例如，在其中分散有平均颗粒直径(Dv(50))为33μm或更小的复合物的组合物)，对于针规(G)为30的注射针，注射力可为3.0N或更小，具体地，可为1.6至2.6N、1.7至2.4N、1.8至2.2N或1.9至2.0N，但并不限于此。
发明的实施方式
下文将通过实施例对本发明进行详细描述。但本发明的范围并不局限于实施例。
实施例1
将9g重量平均分子量为170,000g/mol的聚乳酸(PLA)溶解在150ml重量比为90:10的二甲亚砜(Dimethyl Sulfoxide)和碳酸乙烯(Ethylene Carbonate)混合溶剂中，制得聚乳酸溶液。
然后，以4.5ml/分钟的喷洒量和6L/分钟的喷洒空气量将制备的聚乳酸溶液喷洒到冷却到-20℃或更低温度的正己烷中，形成正己烷中的冷冻聚乳酸颗粒。将形成的冷冻聚乳酸颗粒加入1至3℃的水中，搅拌以除去冷冻聚乳酸颗粒中所含的混合溶剂(二甲亚砜+碳酸乙烯酯)，从而制备聚乳酸颗粒(PLA颗粒)。
随后，使用颗粒分选机对制备的聚乳酸颗粒进行分拣，以获得颗粒直径为60μm或更小的聚乳酸颗粒(Dv(50)：41.9μm)。
然后，将颗粒直径为60μm或更小的聚乳酸颗粒添加到浓度为0.6％的透明质酸钠(Sodium Hyaluronate)溶液中(HA溶液＝99.4重量％的蒸馏水+0.6重量％的透明质酸钠)，使聚乳酸颗粒与透明质酸钠(HA)的重量比为85:15，然后将其混合以制备混合溶液。
然后，将5.20g制备的混合溶液(170mg PLA颗粒+30mg HA)装入10ml的小瓶(vial)中。
然后，将装入小瓶中的混合溶液在-40至-30℃的温度下冷冻，得到冷冻体。在真空环境中将获得的冷冻体在2小时内从-30℃第一次升温至0℃，然后在10小时内从0℃第二次升温至25℃，然后在25℃下干燥24小时，在小瓶中形成复合物。
然后，使用环氧乙烷(EO)气体(gas)对装有复合物的小瓶进行灭菌，并通过真空干燥去除残留水分，制备出直径为1.8cm、高度为2.2cm的复合物。
实施例2至实施例4
通过与实施例1相同的过程制备复合物，但填充在小瓶中的混合溶液所含透明质酸钠(HA)的浓度、填充的混合溶液的量以及复合物的直径和高度如下表1所示进行调整。
[表1]
实施例5
通过与实施例1相同的过程制备直径为1.8cm、高度为0.55cm的复合物，但使用颗粒分选机对聚乳酸颗粒进行分拣，以获得颗粒直径为33μm或更小(Dv(50)：21.1μm)的聚乳酸颗粒，将其加入到透明质酸钠溶液中。
对比例1
除了将混合溶液(170mg PLA颗粒和30mg HA)装入小瓶(vial)并在25℃的真空环境中真空干燥16小时(即不进行冷冻干燥和灭菌过程)外，通过与实施例1相同的步骤制备了直径为1.8cm的复合物。
实验例1.剂型确认
对实施例1、5和对比例1中制备的复合物的剂型进行目测确认，结果如图2所示。
参照图2，实施例1和实施例5的复合物呈饼状剂型(圆柱形)。相比之下，对比例1的复合物没有规则的形状，因为混合溶液在真空干燥过程中有所膨胀。
在此，由于实施例1和实施例5中的复合物具有饼状剂型，本发明可以提高复合物的分散性和使用便利性。这一点可以在下面的实验例7和实验例8中得到证实。
实验例2.确认聚乳酸颗粒的内部结构和复合物的结构
将实施例1和实施例5中制备的复合物沿垂直方向切开，使用扫描电子显微镜(制造商：日立高新技术公司(Hitachi high technology)，型号：Hitachi su5000)观察横截面，结果如图3和图4所示。
参照图3和图4中的a)，可以确认在实施例1和实施例5的复合物中，聚乳酸颗粒各自保持其形状，并均匀地存在于复合物内部。
此外，参照图3和图4中的b)，可以确认实施例1和实施例5的复合物中存在的聚乳酸颗粒的内部具有网状结构。
实验例3.振实密度测定
在实施例1和实施例5中，用颗粒分选机分选得到的聚乳酸(PLA)颗粒按照以下测定方法测定振实密度，结果见下表2。
*振实密度测定方法
1)测定量筒的重量，将20至25ml的聚乳酸颗粒放入量筒中。
2)测定装有聚乳酸颗粒的量筒的重量，计算纯聚乳酸颗粒的重量。
3)将装有聚乳酸颗粒的量筒安装在振实密度测定计上(制造商：Bettersize，型号：BeDensi T1 Pro)。
4)使振实密度测定计在振实速度为250次/分钟，振实次数为1,250次的条件下工作。
5)振实完成后，取出量筒，测定聚乳酸颗粒的体积。
6)将所述步骤2)中测定的聚乳酸颗粒重量除以所述步骤5)中测定的聚乳酸颗粒体积，计算出振实密度(分别测定5个样品的振实密度，得出平均值)。
[表2]
参见上表2，可以确认在实施例1和实施例5中制备的聚乳酸颗粒的振实密度在0.1至0.2g/ml之间。在实施例5中，聚乳酸颗粒的粒径小于实施例1，因此聚乳酸颗粒的振实密度较大，复合物内部有望实现高密度粘合。
实验例4.粒度分布测定
按照以下测定方法对实施例1和实施例5制备的聚乳酸颗粒进行粒度分布测定，结果见下表3。
*粒度分布测定方法
1)将复合物加入水中，搅拌30分钟，制备悬浮液。
2)用粒度分布仪(制造商：Malvern Instrument，型号：Mastersizer3000-Maz6140)分析制备好的悬浮液，测定聚乳酸颗粒的粒度分布。
3)根据所述步骤2)中测得的数值，用以下公式1计算粒度分布(PSD)。
<公式1>
PSD＝(Dv(90)-Dv(10))/Dv(50)
在所述公式1中，
Dv(10)是可生物降解颗粒分布在10％以内的尺寸，
Dv(50)是可生物降解颗粒分布在50％以内的尺寸，
Dv(90)是可生物降解颗粒分布在90％以内的尺寸。
[表3]
| 区分 | Dv(10) | Dv(50) | Dv(90) | 粒度分布 |
| 实施例1 | 20.9μm | 41.9μm | 73.9μm | 1.265 |
| 实施例5 | 11.6μm | 21.1μm | 34.4μm | 1.081 |
参见上表3，可以确认在实施例1和实施例5中制备的聚乳酸颗粒的粒度分布范围为1.0至2.5。其中，由于聚乳酸颗粒的粒度分布在上述范围内，本发明可以提高复合物的使用便利性(实用性)。也就是说，当粒度分布在上述范围内时，复合物的分散性非常好，即使在装有分散有复合物的悬浮液的注射器上施加较小的力量(注射力)，悬浮液也能顺利排出，这一点可以在下面的实验例7和实验例8中得到证实。
实验例5.抗压强度测定
使用Instron 5848(型号名称)仪器(测定条件-压缩速度：10mm/min，最大压缩率：75％)测定在实施例1至实施例4和对比例1中制备的复合物的抗压强度，结果见下表4。
[表4]
| 区分 | HA浓度(％) | 抗压强度(MPa) |
| 实施例1 | 0.6 | 0.03750 |
| 实施例2 | 0.8 | 0.36316 |
| 实施例3 | 1.0 | 0.50605 |
| 实施例4 | 1.2 | 0.94671 |
| 对比例1 | 0.6 | 无法测定(形状不规则) |
参照上表4，可以确认实施例1至实施例4中的复合物的抗压强度都在0.03至1MPa之间。此外，可以看出，透明质酸钠(HA)的浓度对复合物的抗压强度有影响。
同时，由于对比例1的复合物形状不规则，因此无法测定抗压强度。
实验例6.表观体积测定
使用复合物的直径和高度测定实施例1至实施例4和对比例1中制备的复合物的表观体积，结果见下表5。
[表5]
| HA浓度(％) | 表观体积(ml/g) | |
| 实施例1 | 0.6 | 27.9 |
| 实施例2 | 0.8 | 17.0 |
| 实施例3 | 1.0 | 15.2 |
| 实施例4 | 1.2 | 10.1 |
| 对比例1 | 0.6 | 无法测定(形状不规则) |
参见上表5，可以确认实施例1至实施例4中复合物的表观体积范围为10至40ml/g。此外，可以理解的是，为了增加复合物的多孔性，最好降低透明质酸钠(HA)的浓度。其中，如果复合物具有较高的多孔性，就可以快速悬浮在水性溶剂中使用，从而提高复合物的使用便利性，这一点可以在下面的实验例7和实验例8中得到证实。
同时，由于对比例1的复合物形状不规则，因此无法测定表观体积。
实验例7.悬浮时间测定
按照以下测定方法，测定在实施例1至实施例4和对比例1中制备的复合物的悬浮时间，结果见下表6。
*悬浮时间测定方法
1)在装有复合物的小瓶中加入8ml蒸馏水，静置约5分钟。
2)将涡旋搅拌器的转速(rpm)设定为3,000后，搅拌小瓶5分钟。
3)用目测确认小瓶中的复合物是否完全溶解和颗粒化。
4)重复所述步骤2)的过程，直到复合物完全溶解，并测定其颗粒化所需的时间。
[表6]
参照上表6，实施例1至实施例4中的复合物都在30分钟或更短的悬浮时间内迅速悬浮(分散)。由于悬浮是在短时间内完成的，因此本发明的复合物具有极佳的使用便利性。例如，在手术现场将复合物悬浮于水性溶剂中用于皮肤手术时，可在短时间内悬浮，提高手术效率。
其中，由于本发明的复合物具有饼状剂型，且粒度分布、抗压强度和表观体积在特定范围内，因此可在短时间内悬浮，证明了控制复合物的形状、抗压强度、表观体积和聚乳酸颗粒的粒度分布等的重要性。
此外，还证实了透明质酸钠(HA)的浓度越低，悬浮时间越短，因此，为了提高复合物的使用便利性，最好控制构成复合物支撑结构(框架)的透明质酸的浓度。
实验例8.注射力测定
按照以下测定方法对实施例1和实施例5中制备的复合物进行注射力测定，结果见下表7。
*注射力测定方法
1)将5ml蒸馏水加入装有复合物的小瓶中，用涡旋式搅拌器搅拌，直至复合物溶解并颗粒化(悬浮液制备)。
2)将小瓶中0.5至0.6ml的悬浮液注入1ml的一次性注射器。
3)在注射器上安装一个26G或30G的注射针头，将注射器固定在万能试验机(制造商：TestOne，型号：TO-102)的支架上，针头朝下。
4)操作万能试验机，以1mm/秒的速度按压注射管上的推杆，直至注射管完全空出，并记录测定的力。
5)在记录测定的力的图表中，计算在起点右侧5mm处、终点左侧5mm处以及两点之间的中点所测得的力的平均值(注射力)。
[表7]
参照上表7，实施例1和实施例5的复合物的注射力较小，因此，即使施加较小的注射力，分散有复合物的悬浮液也能顺利地从注射器中排出。由于注射力小，本发明的复合物具有极佳的使用便利性。例如，在手术现场使用分散有复合物的悬浮液时，即使对注射器施加较小的力，悬浮液也能顺利地从注射器中排出并注入皮肤，因此，提高了手术便利性。
上述结果也证明了控制复合物的形状、抗压强度、表观体积和聚乳酸颗粒的粒度分布等的重要性。
Claims (12)
1.一种复合物，包括：
可生物降解颗粒，其内部均具有网状结构；以及
水溶性聚合物，
并具有饼状剂型。
2.如权利要求1所述的复合物，其中
所述复合物的抗压强度为0.02至1.5MPa。
3.如权利要求1所述的复合物，其中，
所述复合物的表观体积为10至40ml/g。
4.如权利要求1所述的复合物，其中，
所述可生物降解颗粒的振实密度为0.1至0.25g/ml。
5.如权利要求1所述的复合物，其中，
所述可生物降解颗粒与所述水溶性聚合物的重量比为40:60至95:5。
6.如权利要求1所述的复合物，其中，
所述可生物降解颗粒选自由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D,L-乳酸-共聚乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚戊内酯(PVL)、聚羟基丁酸酯(PHB)和聚羟基戊酸酯(PBV)所组成的组合中的至少一种。
7.如权利要求1所述的复合物，其中，
所述水溶性聚合物选自由透明质酸、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基丙烯酸羟甲基酯(HEMA)、聚乙烯醇(PVOH)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和淀粉所组成的组合中的至少一种。
8.如权利要求1所述的复合物，其中，
所述复合物在水性溶剂中的悬浮时间为30分钟或更短。
9.一种复合物的制造方法，其包括以下步骤：
(1)将可生物降解原料溶解在第一溶剂中，制备可生物降解溶液；
(2)将所述可生物降解溶液喷入凝固点低于所述第一溶剂的第二溶剂中，形成内部均具有网状结构的可生物降解颗粒；
(3)按尺寸筛选所述可生物降解颗粒；
(4)将按尺寸筛选的所述可生物降解颗粒添加到水溶性聚合物溶液中，制备混合溶液；
(5)将所述混合溶液填充到容器中；以及
(6)将填充到容器中的所述混合溶液冷冻干燥，形成具有饼状剂型的复合物。
10.如权利要求9所述的复合物的制造方法，其中所述步骤(6)的冷冻干燥混合溶液的步骤包括以下步骤：
(6-1)在-60至-10℃下冷冻所述混合溶液，得到冷冻产物；
(6-2)在真空环境中，将所述冷冻产物第一次加热至-5至5℃，持续1至3小时；
(6-3)在真空环境中，将第一次加热的所述冷冻体第二次加热至20至25℃，持续8至15小时；以及
(6-4)在真空环境中，将第二次加热的所述冷冻体在25℃或更高温度下干燥20至40小时。
11.如权利要求9所述的复合物的制造方法，其中，
在所述步骤(4)中，水溶性聚合物溶液中所含的水溶性聚合物的含量为水溶性聚合物溶液总重量的0.2％至2重量％。
12.一种美容用填充组合物，其中，
其中分散有如权利要求1至8中任一项所述的复合物。
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