KR20240033526A - 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 - Google Patents
필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240033526A KR20240033526A KR1020220112272A KR20220112272A KR20240033526A KR 20240033526 A KR20240033526 A KR 20240033526A KR 1020220112272 A KR1020220112272 A KR 1020220112272A KR 20220112272 A KR20220112272 A KR 20220112272A KR 20240033526 A KR20240033526 A KR 20240033526A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polymer particles
- biodegradable polymer
- emulsion
- particles
- solution
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 212
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 117
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title claims abstract description 117
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 89
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 72
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 48
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 22
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 5
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000010556 emulsion polymerization method Methods 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000011538 cleaning material Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- ITWFKDWNQCKASQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F ITWFKDWNQCKASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920013746 hydrophilic polyethylene oxide Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
- A61L2300/604—Biodegradation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 에멀젼화 단계 이후에 침전물 제거 단계 및 입경 제어 단계가 수행되는 공정을 포함함으로써, 제조된 고분자 입자 표면에 유화제 등 불순물의 흡착을 최소화할 수 있는 효과가 있다. 이에 더해, 입자 크기의 제어가 용이하고, 재현성이 우수하며, 형성되는 입자 크기 분포가 극히 좁은 효과가 있으며, 제조 공정이 복잡하지 않고, 대규모의 공정 설비가 가능한 효과가 있다.
Description
본 발명은 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법에 관한 것으로, 근육, 관절, 피하지방, 피부 또는 이들 부위에 주입 주입하여 해당 부위의 통증 완화, 회복, 치료, 성형 등의 의료산업, 또는 안티에이징의 목적 등 다양한 목적으로 사용되는 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법에 관한 것이다.
관절 통증 완화를 위하여 근육에 주입하거나, 피부 미용 목적으로 피부 내부에 주입하는 필러 물질로 생분해성 고분자가 사용되며, 예를 들어 폴리디옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 등의 생분해성 고분자가 사용된다.
이러한 생분해성 고분자를 제조하기 위한 다양한 방법이 연구되었으며, 크게 유화 중합법, 분산 중합법, 시드 중합법 및 현탁중합 등의 방법이 있다.
분산 중합법으로 고분자를 제조할 경우, 반응 매질로 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol) 등이 단독으로 사용되거나, 클로로폼(Chloroform), 톨루엔(Toluene), 벤젠(Benzene), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO), 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide, DMF) 등의 이종의 유기용매와 소량의 물이 함께 혼합된 공용매가 사용될 수 있다. 이때 반응 매질을 통해 제조되는 고분자 입자의 크기는 넓은 분포를 가지는 단점이 있으며, 입자 크기가 분자량에 의해 결정되므로 목적하는 입자 크기의 제어가 어려운 단점이 있다.
유화 중합법으로 고분자를 제조할 경우, 입자 크기 분포가 좁은 균일한 사이즈의 입자를 제조할 수 있어 현재 가장 널리 사용되고 있다. 하지만 제조 과정에서 입자의 안정성을 부여하기 위해 사용되는 계면활성제가 입자 표면에 흡착되는 문제가 있다. 유화 중합 시 제조 과정에서 계면활성제가 고분자 입자의 표면에 흡착되면 거품이 일어나 제대로 된 입자의 형성이 어렵고, 형성되더라도 그 직경이 1 ㎛ 미만으로 너무 작아 생산 수율이 저하되고 입자의 분리 및 정제 등의 제조 과정에서 공정 효율이 매우 떨어지게 된다. 특히 최종 제조된 고분자 입자의 물성이 저하되고, 계면활성제가 불순물로 작용하는 등 높은 순도의 고분자 입자를 제조할 수 없는 한계가 존재한다.
이와 같이, 생분해성 고분자를 제조하기 위한 다양한 방법이 지속적으로 연구되고 있음에도, 입자 크기의 제어가 어렵고, 재현성이 좋지 못하며, 입자 크기 분포 또한 매우 넓어 목적 크기로의 선별 및 분급 공정에 소요되는 시간과 비용이 크게 드는 문제가 있다. 따라서 최종 제품의 단가가 올라가는 등 지금까지는 그 제조 방법에 있어 효율적이지 못한 한계가 있다.
본 발명의 목적은 입자 크기의 제어가 용이하고, 재현성이 우수하며, 형성되는 입자 크기 분포가 극히 좁은 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 입자 표면에 계면활성제 등 불순물의 흡착을 최소화할 수 있는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조 과정에서 생분해성 고분자 용액이 연속상인 수상 내에 균일한 크기의 구체 형태로 보다 안정적으로 분산되어 존재하고, 생성된 생분해성 고분자 입자의 2차적인 응집을 억제하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조 공정이 복잡하지 않고, 대규모의 공정 설비가 가능한 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 상기 고분자 용해액이 내부에 위치한 다수의 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액을 제조하는 에멀젼화 단계; 상기 유화액에 상기 유기용매와 동일한 유기용매를 첨가하는 침전물 제거 단계; 상기 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물를 투입하는 pH 조절하는 입경 제어 단계; 상기 pH가 조절된 유화액의 마이셀 입자 내부의 유기용매를 제거하여 고분자 입자를 석출하는 입자 생성 단계; 및 상기 유화액의 액상으로부터 고분자 입자를 분리하는 분리 단계;를 포함한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액은 생분해성 고분자를 5 중량% 초과의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 침전물 제거 단계에서, 유화액에 첨가되는 유기용매는 유화액이 투명해질 만큼의 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 침전물 제거 단계에서, 유기용매의 첨가 함량은 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액 내부의 유기용매 중량의 1.5 내지 5 배일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 유기용매는 과불소 알코올 또는 테트라하이드로퓨란을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 계면활성제 수용액의 계면활성제는 에틸렌옥사이드 단위 및 프로필렌옥사이드 단위를 포함하는 블록 공중합체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 계면활성제 수용액은 계면활성제를 0.5 내지 10 중량% 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 에멀젼화 단계에서, 고분자 용해액과 계면활성제 수용액의 혼합 중량비는 1:1.5~5일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 입경 제어 단계에서, 상기 생분해성 고분자가 폴리디옥사논의 경우, 유화액의 pH가 0.1 내지 4.5가 되도록 산이 투입될 수 있으며, 상기 생분해성 고분자가 폴리카프로락톤의 경우, 유화액의 pH가 9 내지 14가 되도록 염기가 투입될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 분리 단계에서 분리된 고분자 입자의 평균 입경은 1 내지 100 ㎛일 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 에멀젼화 단계 이전에, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해하여 고분자 용해액을 준비하는 고분자 용해 단계; 및 계면활성제 및 물을 혼합하여 계면활성제 수용액을 준비하는 계면활성제 수용액 제조 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 분리 단계 이후에, pH가 6 내자 8이 되도록 상기 분리된 고분자 입자를 세척하는 세정 단계; 세척된 고분자 입자를 건조하는 건조 단계; 및 건조된 고분자 입자를 필터에 통과시키거나 분쇄하여 물리적으로 크기를 제어하는 선별 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 선별 단계 이후에, 크기가 제어된 고분자 입자, 첨가제 및 물을 혼합하는 기능화 단계; 기능화된 고분자 입자 혼합물을 동결건조하는 제형화 단계; 동결건조된 혼합물을 멸균하는 멸균화 단계; 및 멸균된 혼합물을 용기에 압착 및 캡핑하는 제품화 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 기능화 단계에서 고분자 입자 및 첨가제는 0.5 내지 5 중량% 농도로 물에 혼합될 수 있으며, 상기 첨가제 및 상기 고분자 입자의 중량비는 1:1.5~6일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 제조 방법으로 제조되는 생분해성 고분자 입자로 제조되는 체내 주입용 성형 필러를 제공한다.
본 발명에 따른 체내 주입용 성형 필러는 상기 생분해성 고분자 입자 및 첨가제로 제조된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 입자 크기의 제어가 용이하고, 재현성이 우수하며, 형성되는 입자 크기 분포가 극히 좁은 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 제조된 생분해성 고분자 입자 표면에 유화제 등 불순물의 흡착을 최소화할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 제조 과정에서 생분해성 고분자 용액이 연속상인 수상 내에 균일한 크기의 구체 형태로 보다 안정적으로 분산되어 존재하고, 생성된 생분해성 고분자 입자의 2차적인 응집을 억제하는 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 제조 공정이 복잡하지 않고, 대규모의 공정 설비가 가능한 효과가 있다.
도 1 은 실시예 3에서 제조된 생분해성 고분자 입자를 관찰한 현미경 이미지이다.
도 2는 제형예 1에서 동결건조 중인 제품을 나타낸 이미지이다.
도 3은 제형예 1에서 제조된 제품을 용기에 투입하고 캡으로 밀봉한 것을 나타낸 이미지이다.
도 2는 제형예 1에서 동결건조 중인 제품을 나타낸 이미지이다.
도 3은 제형예 1에서 제조된 제품을 용기에 투입하고 캡으로 밀봉한 것을 나타낸 이미지이다.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 명세서에 기재되어 있는 도면은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 상기 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 용어의 단수 형태는 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 본 발명의 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치 범위 외의 값 역시 정의된 수치 범위에 포함된다.
본 명세서에서 언급되는 *?**?*포함한다*?**?*는 *?**?*구비한다*?**?*, *?**?*함유한다*?**?*, *?**?*가진다*?**?*, *?**?*특징으로 한다*?**?* 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 %의 단위는 별다른 정의가 없는 한 중량%를 의미한다.
종래까지 폴리디옥사논과 같은 생분해성 고분자는 입경 분포가 비교적 좁은 균일한 사이즈의 입자를 제조할 수 있는 장점으로 인해 유화 중합법이 주로 사용되었다. 하지만 유화 중합법에 필수적으로 사용되는 계면활성제가 생분해성 고분자 입자에 흡착되어 불순물로 작용하는 단점이 있었다.
이에 본 발명은 유화 중합법을 이용하여 입도 분포가 좁은 균일한 크기의 생분해성 고분자 입자의 제조가 가능하면서도, 필수적으로 사용되는 계면활성제의 흡착이 최소화된 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 이로 제조된 체내 주입용 성형 필러를 제공한다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 상기 고분자 용해액이 내부에 위치한 다수의 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액을 제조하는 에멀젼화 단계; 상기 유화액에 상기 유기용매와 동일한 유기용매를 첨가하는 침전물 제거 단계; 상기 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물를 투입하는 입경 제어 단계; 상기 pH가 조절된 유화액의 마이셀 입자 내부의 유기용매를 제거하여 고분자 입자를 석출하는 입자 생성 단계; 및 상기 유화액의 액상으로부터 고분자 입자를 분리하는 분리 단계;를 포함한다.
상기 에멀젼화 단계는 소수성 특성을 갖는 고분자 용해액을 연속상인 수상에 마이셀 입자 형태로 분산시키는 공정이다. 구체적으로, 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액은 계면활성제로 형성된 마이셀 입자 내부에 위치하게 되며, 이 마이셀 입자 다수는 연속상인 수상에 좁은 입도 분포로 분산되어 존재한다. 이렇게 고분자 용해액이 코어에 위치한 다수의 마이셀 입자는 이후의 입자 생성 단계에서 상기 고분자 용해액의 유기용매가 제거됨으로써 입자로 석출되어 균일한 크기의 생분해성 고분자 입자를 다수 형성하게 된다. 따라서 마이셀 입자의 내부인 코어의 부피가 생성되는 생분해성 고분자 입자의 입경에 대응되므로, 연속상에 분산된 마이셀 입자의 크기를 제어하면, 생성되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 제어할 수 있다.
그러나 계면활성제로 형성된 마이셀 입자 내부에서 석출 및 생성되는 생분해성 고분자 입자의 표면에 계면활성제가 흡착되는 문제가 발생할 수 있다. 종래에는 계면활성제와 같은 불순물을 제거하기 위한 세척 공정이 수행되더라도 계면활성제로 이루어진 마이셀 입자 내부에서 생성되는 유화 중합법의 특성상 쉽게 계면활성제의 흡착을 방지할 수 없었다. 반면, 본 발명에 따른 제조 방법에서는 이와 같이 계면활성제가 필수적으로 사용되는 유화 중화 원리를 이용하여 입도 분포가 좁은 균일한 입자 생성이 가능하면서도, 침전물 제거 단계가 추가적으로 수행되고 에멀젼화 단계 및 침전물 제거 단계 이후에 입경 제어 단계가 수행됨으로써 종래의 계면활성제 혼입 문제를 최소화할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에서 사용되는 생분해성 고분자는 폴리디옥사논 및 폴리카프로락톤 중에서 선택되는 적어도 하나 이상을 포함한다. 폴리디옥사논(Polydioxanone)은 생분해성 결정질 고분자로 생체 내에서 6 개월 안에 가수분해되어 제거되는 생체물질이며, 폴리카프로락톤(Polycaprolactone)은 생체 내에서 2~3년 정도로 천천히 분해되는 생체물질이다.
바람직한 일 예로, 상기 생분해성 고분자는 폴리디옥사논인 것이 입자 크기의 조절이 더욱 용이하고, 생성되는 입자 표면에 흡착되는 계면활성제의 함량을 더욱 감소시킬 수 있는 측면에서 더 바람직할 수 있다.
상기 유기용매는 전술한 생분해성 고분자를 용해할 수 있는 것이라면 그 종류를 제한하지 않고 다양한 것들이 사용될 수 있으며, 일 예로 폴리디옥사논의 경우 과불소 알코올이 사용될 수 있고, 폴리카프로락톤의 경우 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)이 사용될 수 있다. 과불소 알코올의 예로, 불소 원자가 3 내지 13 개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알코올 화합물을 들 수 있다. 구체적인 예를 들면, 과불소 알코올은 (CF3)2CHOH(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올)(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol), CF3CH2OH, CF3CF2CH2OH, CF3(CF2)2(CH2)2OH, CF3(CF2)4CH2OH, CF3(CF2)6(CH2)2OH, CF3(CF2)6CH2OH, CF3(CF2)7(CH2)2OH, CF3(CF2)7(CH2)4OH, (CF3)2CF(CF2)6(CH2)3OH, CF3(CF2)6(CH2)2OH 및 CF3(CF2)8(CH2)2OH 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 바람직한 일 실시예로, 과불소 알코올로 (CF3)2CHOH(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올)가 사용되는 것이 좋을 수 있다.
설명한 바와 같이, 상기 고분자 용해액은 생분해성 고분자 및 유기용매를 포함하며, 이때 생분해성 고분자의 농도는 1 내지 15 중량%, 구체적으로 2 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과, 보다 바람직하게는 5 중량% 초과 10 중량% 이하인 것이 좋다. 이를 만족하여 상기 단계들의 공정이 수행될 경우, 최종 제조되는 생분해성 고분자 입자에 흡착될 수 있는 계면활성제의 함량을 최소화할 수 있다. 따라서 더욱 높은 순도의 생분해성 고분자 입자를 제조할 수 있다.
상기 계면활성제 수용액은 계면활성제 및 물을 포함하는 것으로서, 계면활성제의 농도를 조절하여, 제조되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 제어할 수 있다. 계면활성제의 농도는 크게 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 계면활성제를 0.1 내지 10 중량%, 구체적으로 0.5 내지 10 중량% 농도로 계면활성제 수용액에 포함되는 것이 적절한 사이즈의 입자 생성 및 높은 공정 효율 측면에서 바람직할 수 있다. 하지만 이는 바람직한 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 계면활성제는 상기 유화액 내에서 고분자 용액을 감싸 마이셀 입자로 수상에 분산된 형태를 유지할 수 있는 것이라면 다양한 것들이 사용될 수 있다. 바람직한 일 예로, 에틸렌옥사이드(Ethylene oxide) 단위 및 프로필렌옥사이드(propylene oxide) 단위를 포함하는 블록 공중합체가 사용되는 것이 좋을 수 있다. 구체적인 일 예로, 계면활성제로 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체를 들 수 있다. 이를 만족할 경우, 유화액 내에서 입자들이 서로 흡착되어 하나의 거대한 입자를 구성하는 부작용을 최소화할 수 있다.
이 외에도 다른 종류의 기타 계면활성제가 사용될 수 있으며, 구체적인 일 예로, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르 및 친수성 폴리에틸렌 옥사이드 사슬과 방향족 탄화수소 친유성 또는 소수성 그룹을 갖는 비이온성 계면활성제 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
특히 상기 기타 계면활성제와 함께 상기 블록 공중합체가 사용될 경우, 블록 공중합체에 의해 마이셀 입자가 수상에 더 안정적으로 분산되어 존재하도록 할 수 있다. 계면활성제로 상기 블록 공중합체 및 상기 기타 계면활성제가 사용될 경우, 이의 중량비는 크게 제한되는 것은 아니며, 일 예로 상기 블록 공중합체 100 중량부에 대하여 상기 기타 계면활성제 0.1 내지 10 중량부, 구체적으로 0.3 내지 5 중량부로 사용될 수 있다. 하지만 이는 바람직한 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 계면활성제가 고분자 계열일 경우, 중량평균분자량은 크게 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 1,000 내지 50,000 g/mol, 구체적으로 3,000 내지 40,000 g/mol, 보다 구체적으로 5,000 내지 20,000 g/mol 일 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 에멀젼화 단계에서, 고분자 용해액과 계면활성제 수용액의 혼합 중량비는 연속상인 수상에 분산상인 고분자 용해액을 포함하는 마이셀 입자가 서로 응집되지 않고 안정적으로 분산될 수 있을 정도라면 무방하며, 예를 들어 1:1.5~5, 구체적으로 1:2~4일 수 있다. 이를 만족할 경우, 입자간 응집을 최소화하여 입도 분포가 좁은 보다 균일한 생분해성 고분자 입자의 제조가 가능하다.
상기 고분자 용해액과 상기 계면활성제의 혼합 수단은 공지된 다양한 방법을 이용할 수 있으며, 예를 들어 균질화기(Homogenizer), 초음파 발생기(Ultrasonic generator) 등을 이용하여 유화가 충분히 되도록 고분자 용해액과 계면활성제를 혼합할 수 있다.
상기 침전물 제거 단계는, 상기 에멀젼화 단계에서 사용된 유기용매와 동일한 종류의 유기용매를, 고분자 용액과 계면활성제 수용액이 혼합된 유화액에 더 혼합하는 단계이다. 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 연속상과 분산상을 포함하는 구조의 유화액을 제조할 경우, 고분자 용액의 농도 등의 인자에 의해 침전물이 생성될 수 있는데, 상기 유화액에 상기 유기용매를 추가적으로 첨가함으로써 침전물을 제거할 수 있다. 따라서 보다 균일하고 고순도의 생분해성 고분자 입자의 제조가 가능하다.
이때 첨가되는 유기용매의 함량은 침전물이 모두 제거될 정도, 즉, 유화액이 투명해질 만큼의 함량으로 조절되는 것이 바람직하며, 유기용매 첨가 시, 교반 등의 물리적 혼합 수단이 수행될 수 있다. 바람직한 일 예로, 유기용매의 첨가 함량은 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액 내부의 유기용매 중량의 1.5 내지 5 배일 수 있다.
상기 입경 제어 단계는 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물을 투입하는 pH 조절을 통해 마이셀 입자의 크기를 조절하는 단계로서, pH 조절을 에멀젼화 단계 이후에 함에 따라, 이후 입자 생성 단계에서 석출 및 생성되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 정밀하게 제어하고 순도 및 수율을 향상시킬 수 있다. 특히 상기 입경 제어 단계가 상기 침전물 제거 단계 이후에 수행됨으로써 이후 수행되는 입자 생성 단계에서 제조되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 3 내지 50 ㎛ 범위로 제어할 수 있는 효과가 있다. 상기 입경 제어 단계가 에멀젼화 단계 이전 또는 에멀젼화 중에 수행될 경우, 상기 범위로 입자 크기 제어가 어렵고, 수율 향상 및 높은 순도를 기대하기 어렵다.
구체적인 일 예로, 생분해성 고분자로 폴리디옥사논을 사용하는 경우, 유화액의 pH가 0.1 내지 4.5가 되도록 산이 투입될 수 있으며, 폴리카프로락톤을 사용하는 경우, 유화액의 pH가 9 내지 14가 되도록 염기가 투입될 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 입경 제어 단계에서 사용되는 산의 종류는 예를 들어 황산, 염산, 질산, 인산, 탄산, 붕산, 이들의 혼합물 등의 무기산이 사용될 수 있으며, 염기의 종류는 예를 들어 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 이때 산, 염기 또는 이들의 혼합물이 그대로 사용될 수도 있으나, 이들이 물에 혼합된 수용액 형태로 사용될 수도 있다. 산 또는 염기의 사용 함량은 목적하는 pH가 되도록 하는 것으로서 사용될 수 있으며, 예를 들어 황산의 경우 1 내지 15 M, 구체적으로 2 내지 10 M 농도의 수용액이 사용될 수 있고, 수산화나트륨의 경우 0.05 내지 1 M, 구체적으로 0.1 내지 0.5 M 농도의 수용액이 사용될 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
특히 상기 입경 제어 단계가 에멀젼화 단계 이후 및 침전물 제거 단계 이후에 수행되지 않을 경우, 예를 들어 에멀젼화 단계 전의 계면활성제 수용액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물가 투입되어 pH 조절이 수행될 경우, 상대적으로 입도 분포가 큰 불균일한 입자가 생성될 수 있는 것은 물론, 목적하는 입자 크기, 예를 들어 1 내지 100 ㎛의 입자 크기로 제어가 어려울 수 있다. 또한 입자 생성 단계에서 생성되는 생분해성 고분자 입자의 표면에 계면활성제가 더 잘 흡착될 수 있다.
상기 입자 생성 단계는 유화액의 수상에 분산된 마이셀 입자 내부에 위치한 고분자 용액의 유기용매를 제거하여 유기용매에 용해되어 있는 생분해성 고분자를 입자로 석출시키는 단계이다. 상기 유기용매는 증발에 의해 제거될 수 있으며, 이를 위해 장시간, 예를 들어 상온 및 상압에서 6 내지 48 시간 동안 유화액을 교반함으로써 수행될 수 있다. 유기용매의 제거 시간은 유화액과 공기와의 접촉 면적에 의해 달라지며, 유화액의 함량 및 유화액의 교반 특성에 따라 달라질 수 있으므로 크게 제한되지 않음은 물론이다.
상기 에멀젼화 단계, 상기 침전물 제거 단계, 상기 입경 제어 단계 및 상기 입자 생성 단계의 수행 온도는 저온, 상온, 고온 등 크게 제한되는 것은 아니며, 공정 효율 측면에서 상온, 구체적으로 10 내지 30℃에서 수행되는 것을 예로 들 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 에멀젼화 단계, 상기 침전물 제거 단계, 상기 입경 제어 단계 및 상기 입자 생성 단계의 수행 압력은 저압, 상압, 고압 등 크게 제한되는 것은 아니며, 공정 효율 측면에서 상압, 구체적으로 0.5 내지 2 atm에서 수행되는 것을 예로 들 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 분리 단계는 유화액의 액상으로부터 생분해성 고분자 입자를 분리하여 수득하는 단계로, 필터, 원심분리 등의 다양한 분리 방법이 사용될 수 있으나, 원심 분리를 이용하는 것이 효율 측면에서 바람직할 수 있다.
이와 같이, 전술한 각 단계들이 수행되어 제조되는 생분해성 고분자 입자, 즉, 상기 분리 단계에서 분리된 생분해성 고분자 입자의 평균 입경은 각 단계의 순서, 계면활성제의 함량, 유화액의 pH 등에 의해 달라질 수 있으며, 예를 들어 상기 생분해성 고분자 입자의 평균 크기는 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 3 내지 50 ㎛ 일 수 있다.
상기 생분해성 고분자 입자는 다양한 형태를 가질 수 있으나, 구형이거나 또는 구형에 가까운 것이 바람직할 수 있으며, 예를 들어 구형도가 0.8 이상, 구체적으로 0.9 이상인 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 에멀젼화 단계 이전에, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해하여 고분자 용해액을 준비하는 고분자 용해 단계를 더 포함할 수 있다. 또한 상기 제조 방법은, 계면활성제 및 물을 혼합하여 계면활성제 수용액을 준비하는 계면활성제 수용액 제조 단계를 더 포함할 수 있다. 이와 같이 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 각각 제조하고 이들을 각각 별도의 용기에 수용하여 이후 에멀젼 단계에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 분리 단계 이후에, 상기 분리된 고분자 입자를 pH가 6 내자 8이 되도록 세척하는 세정 단계를 더 포함할 수 있고, 고분자 입자를 건조하는 건조 단계를 더 포함할 수 있으며, 고분자 입자를 필터에 통과시키거나 분쇄하여 물리적으로 크기를 제어하는 선별 단계를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 세정 단계, 상기 건조 단계 및 상기 선별 단계를 모두 포함하거나 이들 단계가 순차적으로 수행될 수 있다.
상기 세정 단계의 세척은 다양한 세척 물질이 사용될 수 있으며, 예를 들어 물, 아세톤, 에탄올, 이소프로필알코올, 디에틸에테르, 에틸아세테이트 및 아세트산 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함하는 세척 물질이 사용될 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 선별 단계는 분쇄 또는 분급을 이용하여 고분자 입자를 목적하는 입경으로 제어하는 것일 수 있다. 이를 통해 서로 엉켜 붙어 있던 입자들을 분리할 수 있고, 분쇄되면서 균일한 크기의 입자로 전환될 수 있다. 분급은 표준채를 이용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 고분자 입자를 100 ㎛ 이하가 되도록 100 ㎛ 이상의 표준채를 이용하여 100 ㎛를 초과하는 크기의 입자를 걸러낼 수 있다. 또한 100 ㎛를 초과하는 입자는 분쇄기를 이용하여 분쇄할 수 있으며, 상기 분급을 통해 100 ㎛ 이하가 되도록 입자를 선별할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 선별 단계 이후에, 생분해성 고분자 입자, 첨가제 및 물을 혼합하는 기능화 단계; 생분해성 고분자 입자 또는 이를 포함하는 혼합물을 동결건조하는 제형화 단계; 생분해성 고분자 입자 또는 이를 포함하는 혼합물을 멸균하는 멸균화 단계; 및 생분해성 고분자 입자 또는 이를 포함하는 혼합물을 용기에 압착 및 캡핑하는 제품화 단계; 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 각 단계들은 생분해성 고분자를 필러로 상품화하기 위한 공정이며, 이 기술분야에 널리 공지된 내용이므로 이들 문헌들을 참고해도 무방하다.
상기 기능화 단계에서 고분자 입자 및 첨가제는 목적하는 바에 따라 적절한 것이 사용될 수 있으며, 예를 들어 점도 조절이 가능한 첨가제가 사용됨으로써 점도를 제어할 수 있다. 이외에도 기타 목적하는 기능성을 부여하기 위한 기능성 첨가제가 사용되어 기능성을 부여할 수 있다. 구체적으로, 상기 첨가제로 의료용 필러 분야에서 널리 사용되는 공지된 물질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 카복시메틸셀룰로오스, 히알루론산, 히알루론산 분해효소, 폴리데옥시리보뉴클레오타이드, 헤파린, 덱스트란, 알긴산, 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 키토산, 폴리테트라플르오르에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌글리콜, 폴리글리콜, 폴리락티드, 폴리히드로옥시발레이트, 알지네이트, 리도카인, 비타민 B 및 비타민 D 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 첨가제가 사용될 경우, 첨가제는 생분해성 고분자 입자와 함께 예를 들어 0.5 내지 5 중량% 농도로 물에 혼합될 수 있다. 이때 첨가제 및 생분해성 고분자 입자의 중량비도 목적하는 바에 따라 적절한 중량비로 사용될 수 있으며, 예를 들어 1:1.5~6일 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
설명한 바와 같이, 본 발명은 전술한 제조 방법으로 제조되는 생분해성 고분자 입자로 제조되는 체내 주입용 필러를 제공한다. 이때 ‘체내’라 함은 인체 내부를 의미하는 것으로, 구체적으로, 근육, 관절, 피하 지방, 피부, 또는 이들 주변 부위 등의 다양한 인체 내부에 본 발명에 따른 필러가 사용될 수 있다. 상세하게, 상기 생분해성 고분자 및 이를 포함하는 필러는 인체 내부에 주입되어 사용될 수 있으며, 근육, 관절, 피하 지방 또는 이들 주변 부위 등에 주입되어 조직 회복, 통증 완화 등의 치료 목적, 성형 목적, 함몰된 조직 재건 목적, 미용 목적 등 의료/성형 용도의 필러로서 사용될 수 있다. 사용 수단으로는 보편적으로 주사기를 이용하여 인체 내부에 생분해성 고분자를 주입하는 방법이 사용될 수 있다. 따라서 피부 미용 성형 용도로 사용될 경우, 주입된 생분해성 고분자 주변의 세포들이 재생되고 피부 진피층을 활성화시킬 수 있음에 따라, 보다 탄력있고 생동감 있도록 피부 탄력을 유지시킬 수 있으며, 피부 내부에 위치하여 목적 시간 동안 피부의 볼륨감을 유지하도록 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 비교예를 통해 상세히 설명하나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위가 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<고분자 용액 및 계면활성제 수용액 제조 공정>
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 159.6 g에 중량평균분자량이 200,000 g/mol인 폴리디옥사논 2.5 g을 용해하여 1.54 wt% 농도의 폴리디옥사논 고분자 용액을 제조하였다. 또한 계면활성제인 폴리에틸렌-폴리프로필렌-폴리에틸렌 삼원 공중합체(중량평균분자량 12,000 g/mol, Sigma-Aldrich) 50 g 및 물 500 g을 혼합하고 충분히 교반하여 3 wt% 농도의 계면활성제 수용액을 제조하였다.
<에멀젼화 공정>
상기 고분자 용액과 상기 계면활성제 수용액을 혼합하고 600 rpm으로 충분히 고속 교반함으로써 폴리디옥사논 고분자가 코어에 위치한 마이셀 입자가 수상에 균일하게 분산되도록 하여 유화액을 제조하였다.
<침전물 제거 공정>
그리고 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액에 유화액이 맑아지도록 1,1,1,3,3,3-헥사플로우로-2-프로판올 300 ml를 추가적으로 혼합 및 교반하여 침전물을 제거하였다.
<pH 조절 공정>
이어서 맑아진 유화액에 6M 농도의 황산 수용액 10 ml 혼합하여 pH를 조절하였다.
<입자 생성 공정>
이후, pH가 조절된 유화액을 후드에서 24 시간 동안 더 교반함으로써, 마이셀 입자 내부에 위치한 고분자 용액의 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로-2-프로판올을 증발시켜 마이셀 입자 내부에 폴리디옥사논 고분자 입자가 석출 및 생성되도록 하였다.
<분리 공정>
그리고 폴리디옥사논 고분자 입자를 포함하는 유화액을 원심 분리기를 이용하여 액상으로부터 폴리디옥사논 고분자 입자, 즉, 생분해성 고분자 입자를 분리한 후, 물로 세척 및 건조하였다.
분리된 상기 폴리디옥사논 고분자 입자의 물성을 하기와 같은 방법을 통해 측청하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 199.5 g에 폴리디옥사논 12.5 g을 용해하여 5.89 wt% 농도의 폴리디옥사논 고분자 용액을 사용한 것을 제외하고, 또한 황산 수용액의 함량을 12.5 ml로 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
계면활성제 수용액의 계면활성제 농도를 표 1과 같이 달리 한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
폴리디옥사논 고분자 용액 대신 폴리카프로락톤 고분자 용액을 사용한 것을 제외하고, 또한 황산 수용액 대신 0.22M 농도의 수산화나트륨 수용액이 사용된 것을 제외하고, 그리고 물 대신 50 wt% 농도의 아세톤 수용액으로 세척한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자(폴리카프로락톤 고분자 입자)를 제조하였다. 이때 폴리카프로락톤 고분자 용액의 경우, 테트라하이드로퓨란에 폴리카프로락톤(중량평균분자량 80,000, Sigma-Aldrich)을 4 wt%의 농도가 되도록 용해하여 제조하였다.
그 결과, 실시예 1에서 제조된 폴리디옥사논 고분자 입자처럼 폴리카프로락톤 고분자 입자가 균일하게 잘 형성되어 제조됨을 확인하였다.
[비교예 1]
침전물 제거 공정을 수행하지 않고 유화액에 바로 황산 수용액을 혼합하여 pH를 조절한 것을 제외하고, 또한 pH 조절 공정을 침전물 제거 공정 후에 하지 않고 계면활성제 수용액 제조 공정에서 계면활성제와 함께 황산 수용액을 추가적으로 혼합하여 계면활성제 수용액을 제조한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
[실험예 1] 평균 입경 및 입도 분석
실시예 및 비교예에서 제조된 생분해성 고분자 입자의 입경을 측정하고 이에 대한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 구성 | 실시예 | 비교예 1 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | ||||||
| 고분자 용액 농도(wt%) | 1.54 | 5.88 | 1.54 | 1.54 | ||||
| 계면활성제 수용액 농도(wt%) | 9.1 | 9.1 | 6.54 | 4.76 | 2.91 | 0.99 | 8.9 | |
| 침전물 제거 공정 | O | O | O | O | X | |||
| pH 조절 | 침전물 제거 후 | O | O | O | O | |||
| 계면활성제 수용액 제조 시 | O | |||||||
| 평균 입경(㎛) | 20~60 | 1~5 | 8~10 | 20~60 | 20~100 | 1 < | ||
[제형예 1]
실시예 1의 생분해성 고분자 입자와 카복시메틸셀룰로오스를 3:1 중량비로 혼합한 혼합물을 2 중량% 농도가 되도록 물에 용해하여 고분자 수용액을 제조하였다. 상기 고분자 수용액에 히알루론산 분해효소 및 비타민 D, 콜라겐, 히알루론산 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드를 각각 0.1 중량%로 첨가하여 기능성을 부여한 후, 이를 동결건조하여 제품화하였다.
도 1 은 실시예 3에서 제조된 생분해성 고분자 입자를 관찰한 현미경 이미지로, 대략 90 ㎛의 크기를 가짐을 이로부터 확인할 수 있다. 도 2는 제형예 1에서 동결건조 중인 제품을 나타낸 이미지이며, 도 3은 제형예 1에서 제조된 제품을 용기에 투입하고 캡으로 밀봉한 것을 나타낸 이미지이다.
이와 같이, 본 발명에 따른 제조 방법으로 제조된 생분해성 고분자 입자는 다양한 효소들과 결합하여 약리 기능을 가지면서도 피하 재건 및 필러로서의 활용성이 높다. 또한 본 발명에 따른 생분해성 고분자를 포함하는 필러 제품은 종래의 필러와 동일한 방법으로 주입 기능하며, 26G, 27G와 같은 매우 얇은 바늘의 주사기에도 적용 가능한 이점이 있다.
Claims (16)
- 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 상기 고분자 용해액이 내부에 위치한 다수의 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액을 제조하는 에멀젼화 단계;
상기 유화액에 상기 유기용매와 동일한 유기용매를 첨가하는 침전물 제거 단계;
상기 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물를 투입하는 입경 제어 단계;
상기 pH가 조절된 유화액의 마이셀 입자 내부의 유기용매를 제거하여 고분자 입자를 석출하는 입자 생성 단계; 및
상기 유화액의 액상으로부터 고분자 입자를 분리하는 분리 단계;를 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액은 생분해성 고분자를 5 중량% 초과의 농도로 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서,
상기 침전물 제거 단계에서, 유화액에 첨가되는 유기용매는 유화액이 투명해질 만큼의 함량으로 사용되는 것인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 3 항에 있어서,
상기 침전물 제거 단계에서, 유기용매의 첨가 함량은 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액 내부의 유기용매 중량의 1.5 내지 5 배인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 유기용매는 과불소 알코올 또는 테트라하이드로퓨란을 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 계면활성제 수용액의 계면활성제는 에틸렌옥사이드 단위 및 프로필렌옥사이드 단위를 포함하는 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 계면활성제 수용액은 계면활성제를 0.5 내지 10 중량% 농도로 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 에멀젼화 단계에서, 고분자 용해액과 계면활성제 수용액의 혼합 중량비는 1:1.5~5인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 입경 제어 단계에서,
상기 생분해성 고분자가 폴리디옥사논의 경우, 유화액의 pH가 0.1 내지 4.5가 되도록 산이 투입되며,
상기 생분해성 고분자가 폴리카프로락톤의 경우, 유화액의 pH가 9 내지 14가 되도록 염기가 투입되는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 분리 단계에서 분리된 고분자 입자의 평균 입경은 1 내지 100 ㎛인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 에멀젼화 단계 이전에,
폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해하여 고분자 용해액을 준비하는 고분자 용해 단계; 및
계면활성제 및 물을 혼합하여 계면활성제 수용액을 준비하는 계면활성제 수용액 제조 단계;를 더 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 분리 단계 이후에,
pH가 6 내자 8이 되도록 상기 분리된 고분자 입자를 세척하는 세정 단계;
세척된 고분자 입자를 건조하는 건조 단계; 및
건조된 고분자 입자를 필터에 통과시키거나 분쇄하여 물리적으로 크기를 제어하는 선별 단계;를 더 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서,
상기 선별 단계 이후에,
크기가 제어된 고분자 입자, 첨가제 및 물을 혼합하는 기능화 단계;
기능화된 고분자 입자 혼합물을 동결건조하는 제형화 단계;
동결건조된 혼합물을 멸균하는 멸균화 단계; 및
멸균된 혼합물을 용기에 압착 및 캡핑하는 제품화 단계;를 더 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제13항에 있어서,
상기 기능화 단계에서 고분자 입자 및 첨가제는 0.5 내지 5 중량% 농도로 물에 혼합되며,
상기 첨가제 및 상기 고분자 입자의 중량비는 1:1.5~6인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제조 방법으로 제조되는 생분해성 고분자 입자.
- 제15항의 생분해성 고분자 입자 및 첨가제로 제조되는 체내 주입용 필러.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220112272A KR20240033526A (ko) | 2022-09-05 | 2022-09-05 | 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220112272A KR20240033526A (ko) | 2022-09-05 | 2022-09-05 | 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240033526A true KR20240033526A (ko) | 2024-03-12 |
Family
ID=90300071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220112272A KR20240033526A (ko) | 2022-09-05 | 2022-09-05 | 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240033526A (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102173939B1 (ko) | 2020-03-25 | 2020-11-04 | 권한진 | 생분해성 고분자 미세입자의 혼합물로 구성된 성형용 필러 조성물의 제조방법 |
| KR20210037578A (ko) | 2019-09-27 | 2021-04-06 | 주식회사 엘지화학 | 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 고분자 마이크로 입자, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
| KR102266385B1 (ko) | 2021-01-22 | 2021-06-21 | 주식회사 울트라브이 | 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 그 제조방법 및 이를 포함하는 동결건조체 및 필러용 주사제 |
-
2022
- 2022-09-05 KR KR1020220112272A patent/KR20240033526A/ko unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210037578A (ko) | 2019-09-27 | 2021-04-06 | 주식회사 엘지화학 | 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 고분자 마이크로 입자, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
| KR102173939B1 (ko) | 2020-03-25 | 2020-11-04 | 권한진 | 생분해성 고분자 미세입자의 혼합물로 구성된 성형용 필러 조성물의 제조방법 |
| KR102266385B1 (ko) | 2021-01-22 | 2021-06-21 | 주식회사 울트라브이 | 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 그 제조방법 및 이를 포함하는 동결건조체 및 필러용 주사제 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110591117B (zh) | 一种利用白果壳纤维素稳定的Pickering乳液及其制备方法 | |
| Kyzioł et al. | Preparation and characterization of electrospun alginate nanofibers loaded with ciprofloxacin hydrochloride | |
| KR101660211B1 (ko) | 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
| KR101929661B1 (ko) | 다공성의 생분해성 미세입자 및 수용성 천연고분자를 포함하는 성형 필러용 주사제 조성물 | |
| KR102089560B1 (ko) | 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 | |
| KR101501217B1 (ko) | 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법 | |
| CN111848991B (zh) | 一种交联透明质酸微球的制备方法 | |
| WO2017136935A1 (en) | Dermal filler composed of macroporous chitosan microbeads and cross-linked hyaluronic acid | |
| CN108478875B (zh) | 一种交联透明质酸凝胶微球的制备方法及其应用 | |
| KR102400586B1 (ko) | 히알루론산 가교물, 히알루론산 수화 겔 및 이들의 제조방법 | |
| EP1750769A2 (en) | Methods for making injectable polymer hydrogels | |
| CN110841108A (zh) | 一种聚左旋乳酸微粒、可注射软组织填充剂的制备方法 | |
| JP7312865B2 (ja) | フィラー用凍結乾燥体の製造方法及び前記凍結乾燥体を含むフィラー用注射剤の製造方法 | |
| CN109431971B (zh) | 一种可注射载药水凝胶及其制备方法 | |
| CN114931666B (zh) | 一种用于面部填充的透明质酸-胶原蛋白复合交联微球的制备方法 | |
| EP4368643A1 (en) | High-swelling hyaluronic acid bead gel | |
| JP2022113151A (ja) | フィラー用生分解性高分子微粒子、その製造方法及びこれを含む凍結乾燥体並びにフィラー用注射剤 | |
| KR20240033526A (ko) | 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 | |
| KR20240037723A (ko) | 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 | |
| CN110590975A (zh) | 一种药用聚乙烯醇及其制备方法 | |
| CN116672498A (zh) | 一种注射用复合材料及其用途 | |
| KR100470715B1 (ko) | 수용성 키토산 다공성 비드 캡슐과 그의 제조방법 | |
| KR102574864B1 (ko) | 온도감응성 히알루론산 비드 겔 제조 방법 | |
| KR20240067615A (ko) | 생분해성 고분자 마이크로입자의 제조 방법 | |
| KR20210041810A (ko) | 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법 |