KR20240037723A - 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 에멀젼화 단계 이후에 침전물 제거 단계 및 입경 제어 단계가 수행되는 공정을 포함함으로써, 제조된 고분자 입자 표면에 유화제 등 불순물의 흡착을 최소화할 수 있는 효과가 있다. 이에 더해, 입자 크기의 제어가 용이하고, 재현성이 우수하며, 형성되는 입자 크기 분포가 극히 좁은 효과가 있으며, 제조 공정이 복잡하지 않고, 대규모의 공정 설비가 가능한 효과가 있다.
Description
본 발명은 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 근육, 관절, 피하지방, 피부 또는 이들 부위에 주입하여 해당 부위의 통증 완화, 회복, 치료, 성형 등의 의료 산업, 기능성 화장품, 보툴리눔 톡신, 미용 서비스 등의 안티에이징 산업에 사용되는 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법에 관한 것이다.
필러 시술, 보톡스 시술, 피부 치료, 기능성 화장품, 미용 서비스 등 안티에이징(Anti aging) 산업의 고객층은 중산층 및 일반 대중으로 점차 확대되고 있으며, 수명 연장, 바이오 기술의 발전으로 안티에이징에 대한 관심이 사회 전반에 걸쳐 증가하고 있다.
필러 시술은 피부와 유사한 필러 물질을 주사기를 이용하여 피부의 진피층과 피하지방층에 삽입하여 처진 피부나 함몰된 얼굴을 채워주고 깊은 주름을 펴 주는 시술이다. 이때 사용되는 피부와 유사한 필러 물질로 생분해성 고분자가 사용되며, 예를 들어 폴리디옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 등의 생분해성 고분자가 사용된다.
이러한 생분해성 고분자를 제조하기 위한 다양한 방법이 연구되었으며, 크게 유화 중합법, 분산 중합법, 시드 중합법 및 현탁중합 등의 방법이 있다.
분산 중합법으로 고분자를 제조할 경우, 반응 매질로 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol) 등이 단독으로 사용되거나, 클로로폼(Chloroform), 톨루엔(Toluene), 벤젠(Benzene), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO), 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide, DMF) 등의 이종의 유기용매와 소량의 물이 함께 혼합된 공용매가 사용될 수 있다. 이때 반응 매질을 통해 제조되는 고분자 입자의 크기는 넓은 분포를 가지는 단점이 있으며, 입자 크기가 분자량에 의해 결정되므로 목적하는 입자 크기의 제어가 어려운 단점이 있다.
유화 중합법으로 고분자를 제조할 경우, 입자 크기 분포가 좁은 균일한 사이즈의 입자를 제조할 수 있어 현재 가장 널리 사용되고 있다. 하지만 제조 과정에서 입자의 안정성을 부여하기 위해 사용되는 계면활성제가 입자 표면에 흡착되는 문제가 있다. 유화 중합 시 제조 과정에서 계면활성제가 고분자 입자의 표면에 흡착되면 거품이 일어나 제대로 된 입자의 형성이 어렵고, 형성되더라도 그 직경이 1 ㎛ 미만으로 너무 작아 생산 수율이 저하되고 입자의 분리 및 정제 등의 제조 과정에서 공정 효율이 매우 떨어지게 된다. 특히 최종 제조된 고분자 입자의 물성이 저하되고, 계면활성제가 불순물로 작용하는 등 높은 순도의 고분자 입자를 제조할 수 없는 한계가 존재한다.
이와 같이, 생분해성 고분자를 제조하기 위한 다양한 방법이 지속적으로 연구되고 있음에도, 입자 크기의 제어가 어렵고, 재현성이 좋지 못하며, 입자 크기 분포 또한 매우 넓어 목적 크기로의 선별 및 분급 공정에 소요되는 시간과 비용이 크게 드는 문제가 있다. 따라서 최종 제품의 단가가 올라가는 등 지금까지는 그 제조 방법에 있어 효율적이지 못한 한계가 있다.
본 발명의 목적은 입자 크기의 제어가 용이하고, 재현성이 우수하며, 형성되는 입자 크기 분포가 극히 좁은 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 입자 표면에 계면활성제 등 불순물의 흡착을 최소화할 수 있는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조 과정에서 생분해성 고분자 용액이 연속상인 수상 내에 균일한 크기의 구체 형태로 보다 안정적으로 분산되어 존재하고, 생성된 생분해성 고분자 입자의 2차적인 응집을 억제하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조 공정이 복잡하지 않고, 대규모의 공정 설비가 가능한 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 상기 고분자 용해액이 내부에 위치한 다수의 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액을 제조하는 에멀젼화 단계; 상기 유화액에 상기 유기용매와 동일한 유기용매를 첨가하는 침전물 제거 단계; 상기 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물을 투입하여 pH를 조절하는 입경 제어 단계; 상기 pH가 조절된 유화액의 마이셀 입자 내부의 유기용매를 제거하여 고분자 입자를 석출하는 입자 생성 단계; 및 상기 유화액의 액상으로부터 고분자 입자를 분리하는 분리 단계;를 포함한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액은 생분해성 고분자를 5 중량% 초과의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 침전물 제거 단계에서, 유화액에 첨가되는 유기용매는 유화액이 투명해질 만큼의 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 침전물 제거 단계에서, 유기용매의 첨가 함량은 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액 내부의 유기용매 중량의 1.5 내지 5 배일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 유기용매는 과불소 알코올 또는 테트라하이드로퓨란을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 계면활성제 수용액의 계면활성제는 유기 계면활성제를 포함하며, 상기 유기계면활성제는 에틸렌옥사이드 단위 및 프로필렌옥사이드 단위를 포함하는 블록 공중합체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 계면활성제는 무기 계면활성제를 더 포함할 수 있고, 상기 무기 계면활성제는 피커링 에멀젼에 기반한 계면활성 능력을 갖는 폴리이미드를 포함하는 무기 분체일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 에멀젼화 단계에서, 계면활성제 수용액은 초음파 처리를 통해 물에 상기 무기 계면활성제를 분산시킨 것일 수 있으며, 상기 분리 단계는 무기 계면활성제보다 크고 석출된 고분자 입자보다 작은 크기의 미세공을 갖는 필터를 이용하여 1차 분리하고, 원심 분리기를 이용하여 2차 분리하여 고분자 입자를 수득하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 무기 분체는 피로멜리트산 이무수물 및 4,4'-옥시디아닐린이 중합된 방향족 폴리이미드일 수 있으며, 평균 입경이 0.3 내지 3 ㎛인 구상의 입자일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 계면활성제 수용액은 계면활성제를 0.5 내지 10 중량% 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 에멀젼화 단계에서, 고분자 용해액과 계면활성제 수용액의 혼합 중량비는 1:1.5~5일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 입경 제어 단계에서, 상기 생분해성 고분자가 폴리디옥사논의 경우, 유화액의 pH가 0.1 내지 4.5가 되도록 산이 투입될 수 있으며, 상기 생분해성 고분자가 폴리카프로락톤의 경우, 유화액의 pH가 9 내지 14가 되도록 염기가 투입될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 분리 단계에서 분리된 고분자 입자의 평균 입경은 1 내지 100 ㎛일 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 에멀젼화 단계 이전에, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해하여 고분자 용해액을 준비하는 고분자 용해 단계; 및 계면활성제 및 물을 혼합하여 계면활성제 수용액을 준비하는 계면활성제 수용액 제조 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 분리 단계 이후에, pH가 6 내자 8이 되도록 상기 분리된 고분자 입자를 세척하는 세정 단계; 세척된 고분자 입자를 건조하는 건조 단계; 및 건조된 고분자 입자를 필터에 통과시키거나 분쇄하여 물리적으로 크기를 제어하는 선별 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 선별 단계 이후에, 크기가 제어된 고분자 입자, 첨가제 및 물을 혼합하는 기능화 단계; 기능화된 고분자 입자 혼합물을 동결건조하는 제형화 단계; 동결건조된 혼합물을 멸균하는 멸균화 단계; 및 멸균된 혼합물을 용기에 압착 및 캡핑하는 제품화 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 기능화 단계에서 고분자 입자 및 첨가제는 0.5 내지 5 중량% 농도로 물에 혼합될 수 있으며, 상기 첨가제 및 상기 고분자 입자의 중량비는 1:1.5~6일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 제조 방법으로 제조되는 생분해성 고분자 입자로 제조되는 체내 주입용 필러를 제공한다.
본 발명에 따른 체내 주입용 필러는 상기 생분해성 고분자 입자 및 첨가제로 제조된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 입자 크기의 제어가 용이하고, 재현성이 우수하며, 형성되는 입자 크기 분포가 극히 좁은 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 제조된 생분해성 고분자 입자 표면에 유화제 등 불순물의 흡착을 최소화할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 제조 과정에서 생분해성 고분자 용액이 연속상인 수상 내에 균일한 크기의 구체 형태로 보다 안정적으로 분산되어 존재하고, 생성된 생분해성 고분자 입자의 2차적인 응집을 억제하는 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은 제조 공정이 복잡하지 않고, 대규모의 공정 설비가 가능한 효과가 있다.
도 1 은 실시예 3에서 제조된 생분해성 고분자 입자를 관찰한 현미경 이미지이다.
도 2는 제형예 1에서 동결건조 중인 제품을 나타낸 이미지이다.
도 3은 제형예 1에서 제조된 제품을 용기에 투입하고 캡으로 밀봉한 것을 나타낸 이미지이다.
도 2는 제형예 1에서 동결건조 중인 제품을 나타낸 이미지이다.
도 3은 제형예 1에서 제조된 제품을 용기에 투입하고 캡으로 밀봉한 것을 나타낸 이미지이다.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명에 따른 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 명세서에 기재되어 있는 도면은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 상기 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 용어의 단수 형태는 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 본 발명의 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치 범위 외의 값 역시 정의된 수치 범위에 포함된다.
본 명세서에서 언급되는 ‘포함한다’는 ‘구비한다’, ‘함유한다’, ‘가진다’, ‘특징으로 한다’ 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 %의 단위는 별다른 정의가 없는 한 중량%를 의미한다.
종래까지 폴리디옥사논과 같은 생분해성 고분자는 입경 분포가 비교적 좁은 균일한 사이즈의 입자를 제조할 수 있는 장점으로 인해 유화 중합법이 주로 사용되었다. 하지만 유화 중합법에 필수적으로 사용되는 계면활성제가 생분해성 고분자 입자에 흡착되어 불순물로 작용하는 단점이 있었다.
이에 본 발명은 유화 중합법을 이용하여 입도분포가 좁은 균일한 크기의 생분해성 고분자 입자의 제조가 가능하면서도, 필수적으로 사용되는 계면활성제의 흡착이 최소화된 생분해성 고분자 입자의 제조 방법 및 이로 제조된 체내 주입용 필러를 제공한다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 상기 고분자 용해액이 내부에 위치한 다수의 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액을 제조하는 에멀젼화 단계; 상기 유화액에 상기 유기용매와 동일한 유기용매를 첨가하는 침전물 제거 단계; 상기 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물을 투입하여 pH를 조절하는 입경 제어 단계; 상기 pH가 조절된 유화액의 마이셀 입자 내부의 유기용매를 제거하여 고분자 입자를 석출하는 입자 생성 단계; 및 상기 유화액의 액상으로부터 고분자 입자를 분리하는 분리 단계;를 포함한다.
상기 에멀젼화 단계는 소수성 특성을 갖는 고분자 용해액을 연속상인 수상에 마이셀 입자 형태로 분산시키는 공정이다. 구체적으로, 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액은 계면활성제로 형성된 마이셀 입자 내부에 위치하게 되며, 이 마이셀 입자 다수는 연속상인 수상에 좁은 입도분포로 분산되어 존재한다. 이렇게 고분자 용해액이 코어에 위치한 다수의 마이셀 입자는 이후의 입자 생성 단계에서 상기 고분자 용해액의 유기용매가 제거됨으로써 입자로 석출되어 균일한 크기의 생분해성 고분자 입자를 다수 형성하게 된다. 따라서 마이셀 입자의 내부인 코어의 부피가 생성되는 생분해성 고분자 입자의 입경에 대응되므로, 연속상에 분산된 마이셀 입자의 크기를 제어하면, 생성되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 제어할 수 있다.
그러나 계면활성제로 형성된 마이셀 입자 내부에서 석출 및 생성되는 생분해성 고분자 입자의 표면에 계면활성제가 흡착되는 문제가 발생할 수 있다. 종래에는 계면활성제와 같은 불순물을 제거하기 위한 세척 공정이 수행되더라도 계면활성제로 이루어진 마이셀 입자 내부에서 생성되는 유화 중합법의 특성상 쉽게 계면활성제의 흡착을 방지할 수 없었다. 반면, 본 발명에 따른 제조 방법에서는 이와 같이 계면활성제가 필수적으로 사용되는 유화 중화 원리를 이용하여 입도분포가 좁은 균일한 입자 생성이 가능하면서도, 침전물 제거 단계가 추가적으로 수행되고 에멀젼화 단계 및 침전물 제거 단계 이후에 입경 제어 단계가 수행됨으로써 종래의 계면활성제 혼입 문제를 최소화할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에서 사용되는 생분해성 고분자는 폴리디옥사논 및 폴리카프로락톤 중에서 선택되는 적어도 하나 이상을 포함한다. 폴리디옥사논(Polydioxanone)은 생분해성 결정질 고분자로 생체 내에서 6 개월 안에 가수분해되어 제거되는 생체물질이며, 폴리카프로락톤(Polycaprolactone)은 생체 내에서 2~3년 정도로 천천히 분해되는 생체물질이다.
바람직한 일 예로, 상기 생분해성 고분자는 폴리디옥사논인 것이 입자 크기의 조절이 더욱 용이하고, 생성되는 입자 표면에 흡착되는 계면활성제의 함량을 더욱 감소시킬 수 있는 측면에서 더 바람직할 수 있다.
상기 유기용매는 전술한 생분해성 고분자를 용해할 수 있는 것이라면 그 종류를 제한하지 않고 다양한 것들이 사용될 수 있으며, 일 예로 폴리디옥사논의 경우 과불소 알코올이 사용될 수 있고, 폴리카프로락톤의 경우 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)이 사용될 수 있다. 과불소 알코올의 예로, 불소 원자가 3 내지 13 개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알코올 화합물을 들 수 있다. 구체적인 예를 들면, 과불소 알코올은 (CF3)2CHOH(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올)(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol), CF3CH2OH, CF3CF2CH2OH, CF3(CF2)2(CH2)2OH, CF3(CF2)4CH2OH, CF3(CF2)6(CH2)2OH, CF3(CF2)6CH2OH, CF3(CF2)7(CH2)2OH, CF3(CF2)7(CH2)4OH, (CF3)2CF(CF2)6(CH2)3OH, CF3(CF2)6(CH2)2OH 및 CF3(CF2)8(CH2)2OH 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 바람직한 일 실시예로, 과불소 알코올로 (CF3)2CHOH(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올)가 사용되는 것이 좋을 수 있다.
설명한 바와 같이, 상기 고분자 용해액은 생분해성 고분자 및 유기용매를 포함하며, 이때 생분해성 고분자의 농도는 1 내지 15 중량%, 구체적으로 2 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과, 보다 바람직하게는 5 중량% 초과 10 중량% 이하인 것이 좋다. 이를 만족하여 상기 단계들의 공정이 수행될 경우, 최종 제조되는 생분해성 고분자 입자에 흡착될 수 있는 계면활성제의 함량을 최소화할 수 있다. 따라서 더욱 높은 순도의 생분해성 고분자 입자를 제조할 수 있다.
상기 계면활성제 수용액은 계면활성제 및 물을 포함하는 혼합액으로서, 계면활성제의 농도를 조절하여, 제조되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 제어할 수 있다. 계면활성제의 농도는 크게 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 계면활성제를 0.1 내지 10 중량%, 구체적으로 0.5 내지 10 중량% 농도로 계면활성제 수용액에 포함되는 것이 적절한 사이즈의 입자 생성 및 높은 공정 효율 측면에서 바람직할 수 있다. 하지만 이는 바람직한 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 계면활성제는 상기 유화액 내에서 고분자 용액을 감싸 마이셀 입자로 수상에 분산된 형태를 유지할 수 있도록 하면서 전술한 특성 및 효과를 구현할 수 있는 것이라면 다양한 것들이 사용될 수 있다. 구체적으로, 계면활성제는 유기 계면활성제 및 무기 계면활성제 중에서 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체적인 일 예로, 계면활성제는 유기 계면활성제를 포함할 수 있으며, 유기 계면활성제는 에틸렌옥사이드(Ethylene oxide) 단위 및 프로필렌옥사이드(propylene oxide) 단위를 포함하는 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 블록 공중합체의 예로, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체를 들 수 있으며, 이를 사용할 경우, 유화액 내에서 입자들이 서로 흡착되어 하나의 거대한 입자를 구성하는 부작용을 최소화할 수 있다.
또한 상기 유기 계면활성제의 다른 예로, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르 및 친수성 폴리에틸렌 옥사이드 사슬과 방향족 탄화수소 친유성 또는 소수성 그룹을 갖는 비이온성 계면활성제 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
보다 바람직하게는, 상기 계면활성제로, 유기 계면활성제 및 무기 계면활성제가 함께 사용될 경우, 크기 분포가 매우 좁은 마이셀 입자를 형성함으로써 최종적으로 입자 크기 조절이 용이하고 특히 입도분포가 좁은 균일한 크기의 생분해성 고분자 입자를 제조할 수 있다. 또한 제조 과정에서 생성되는 생분해성 고분자 입자의 표면에 계면활성제의 흡착을 현저히 감소시킬 수 있어 이후, 세척, 정제 등의 공정이 용이하고 보다 고순도의 필러용 생분해성 고분자 입자를 제조할 수 있다.
상기 계면활성제가 유기 계면활성제 및 무기 계면활성제를 모두 포함할 경우, 이들의 중량비는 전술한 특성 및 효과를 구현할 수 있을 정도라면 무방하나, 예를 들어 유기 계면활성제 100 중량부에 대하여 무기 계면활성제 100 내지 300 중량부, 구체적으로 120 내지 200 중량부로 사용될 수 있다. 이를 만족할 경우, 무기 계면활성제로 부족할 수 있는 계면활성제 능력을 보완할 수 있어 수중유형 에멀젼화를 더 잘 유도할 수 있다.
상기 무기 계면활성제는 피커링(Pickering) 에멀젼 기술, 즉, 디플리션 힘(Depletion force)에 기반한 계면활성 특성을 갖는 무기 분체일 수 있다. 상기 무기 분체는, 소수성의 고분자 용해액을 둘러쌈으로써 상기 고분자 용해액을 내부 코어로 하는 마이셀 입자를 형성하도록 한다. 이때 유기 계면활성제도 무기 분체와 동일한 역할을 하며, 무기 계면활성제인 무기 분체와 유기 계면활성제가 함께 작용함으로써 다수의 마이셀 입자가 연속상인 수상에 좁은 입도분포로 분산되도록 한다.
바람직한 일 예는, 상기 무기 계면활성제는 폴리이미드(Polyimide)를 포함하는 것이 좋다. 이러한 폴리이미드계 계면활성제 입자가 사용될 경우, 특히 입도분포가 좁은 균일한 크기의 생분해성 고분자 입자를 제조할 수 있으며, 세척, 정제 등의 공정이 용이하고 보다 고순도의 필러용 생분해성 고분자 입자를 제조할 수 있는 효과가 있다. 무기 계면활성제의 디플리션 힘에 기반한 계면활성 특성은 입자의 표면 특성(친수성/소수성)에 크게 영향받으며, 본 발명에서는 폴리이미드계 입자가 사용됨으로써 전술한 특성 및 효과들을 구현할 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 폴리이미드는 방향족 폴리이미드일 수 있으며, 예를 들어 피로멜리트산 이무수물(Pyromellitic dianhydride, PMDA) 및 4,4'-옥시디아닐린(4,4’-oxydianiline, ODA)이 중합된 하기 화학식 1의 단위 구조를 갖는 방향족 폴리이미드인 것이 바람직할 수 있다.
[화학식 1]
상기 무기 분체의 계면활성 특성은 입자의 크기 특성에도 크게 영향받으므로, 바람직한 무기 분체의 평균 입경은 0.1 내지 1 ㎛, 바람직하게는 0.3 내지 0.9 ㎛일 수 있다. 이를 만족할 경우, 수중유형(O/W)에서 에멀젼화가 가능하여 마이셀 입자를 제대로 형성할 수 있고, 입도분포가 좁은 균일한 마이셀 입자를 형성할 수 있으며, 생성되는 생분해성 고분자 입자와의 크기에 따른 물리적 필터 분리가 용이한 측면에서 바람직할 수 있다. 또한 상기 무기 분체는 입도분포가 좁거나 단일한 입도분포를 가지는 것이 좋으며, 적어도 최대 입경 크기가 1 ㎛ 이하인 것이 이후 분리 단계에서 무기 분체를 모두 걸러낼 수 있는 측면에서 바람직할 수 있다.
상기 무기 분체의 평균 비표면적은 계면활성 능력을 발휘할 수 있을 정도라면 무방하며, 예를 들어 5 내지 500 m2/g, 구체적으로 10 내지 300 m2/g, 보다 구체적으로 15 내지 100 m2/g일 수 있다. 이를 만족할 경우, 수중유형(O/W)에서 에멀젼화를 더 잘 유도할 수 있다.
상기 무기 분체의 형태는 전술한 특성 및 효과를 구현할 수 있도록 하는 것이라면 무방하나, 예를 들어 구상인 것이 입도분포가 좁은 균일한 입자를 생성할 수 있는 측면에서 바람직할 수 있다. 여기서 ‘구상’이라 함은 구 형태를 의미하는 것으로서, 완전한 구가 바람직하지만, 전술한 특성 및 효과를 구현할 수 있을 정도의 불완전한 구 형태를 가질 수도 있음은 물론이며, 예컨대 상기 무기 분체는 구형도가 0.8, 구체적으로 0.9 이상인 구 형태를 가질 수 있다.
상기 계면활성제가 고분자 계열일 경우, 중량평균분자량은 크게 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 1,000 내지 50,000 g/mol, 구체적으로 3,000 내지 40,000 g/mol, 보다 구체적으로 5,000 내지 20,000 g/mol 일 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 에멀젼화 단계에서, 고분자 용해액과 계면활성제 수용액의 혼합 중량비는 연속상인 수상에 분산상인 고분자 용해액을 포함하는 마이셀 입자가 서로 응집되지 않고 안정적으로 분산될 수 있을 정도라면 무방하며, 예를 들어 1:1.5~5, 구체적으로 1:2~4일 수 있다. 이를 만족할 경우, 입자간 응집을 최소화하여 입도분포가 좁은 보다 균일한 생분해성 고분자 입자의 제조가 가능하다.
상기 고분자 용해액과 상기 계면활성제의 혼합 수단은 공지된 다양한 방법을 이용할 수 있으며, 예를 들어 균질화기(Homogenizer), 초음파 발생기(Ultrasonic generator) 등을 이용하여 유화가 충분히 되도록 고분자 용해액과 계면활성제를 혼합할 수 있다.
상기 침전물 제거 단계는, 상기 에멀젼화 단계에서 사용된 유기용매와 동일한 종류의 유기용매를, 고분자 용액과 계면활성제 수용액이 혼합된 유화액에 더 혼합하는 단계이다. 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 연속상과 분산상을 포함하는 구조의 유화액을 제조할 경우, 고분자 용액의 농도 등의 인자에 의해 침전물이 생성될 수 있는데, 상기 유화액에 상기 유기용매를 추가적으로 첨가함으로써 침전물을 제거할 수 있다. 따라서 보다 균일하고 고순도의 생분해성 고분자 입자의 제조가 가능하다.
이때 첨가되는 유기용매의 함량은 침전물이 모두 제거될 정도, 즉, 유화액이 투명해질 만큼의 함량으로 조절되는 것이 바람직하며, 유기용매 첨가 시, 교반 등의 물리적 혼합 수단이 수행될 수 있다. 바람직한 일 예로, 유기용매의 첨가 함량은 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액 내부의 유기용매 중량의 1.5 내지 5 배일 수 있다.
상기 입경 제어 단계는 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물을 투입하는 pH 조절을 통해 마이셀 입자의 크기를 조절하는 단계로서, pH 조절을 에멀젼화 단계 이후에 함에 따라, 이후 입자 생성 단계에서 석출 및 생성되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 정밀하게 제어하고 순도 및 수율을 향상시킬 수 있다. 특히 상기 입경 제어 단계가 상기 침전물 제거 단계 이후에 수행됨으로써 이후 수행되는 입자 생성 단계에서 제조되는 생분해성 고분자 입자의 크기를 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 3 내지 50 ㎛ 범위로 제어할 수 있는 효과가 있다. 상기 입경 제어 단계가 에멀젼화 단계 이전 또는 에멀젼화 중에 수행될 경우, 상기 범위로 입자 크기 제어가 어렵고, 수율 향상 및 높은 순도를 기대하기 어렵다.
구체적인 일 예로, 생분해성 고분자로 폴리디옥사논을 사용하는 경우, 유화액의 pH가 0.1 내지 4.5가 되도록 산이 투입될 수 있으며, 폴리카프로락톤을 사용하는 경우, 유화액의 pH가 9 내지 14가 되도록 염기가 투입될 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 입경 제어 단계에서 사용되는 산의 종류는 예를 들어 황산, 염산, 질산, 인산, 탄산, 붕산, 이들의 혼합물 등의 무기산이 사용될 수 있으며, 염기의 종류는 예를 들어 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 이때 산, 염기 또는 이들의 혼합물이 그대로 사용될 수도 있으나, 이들이 물에 혼합된 수용액 형태로 사용될 수도 있다. 산 또는 염기의 사용 함량은 목적하는 pH가 되도록 하는 것으로서 사용될 수 있으며, 예를 들어 황산의 경우 1 내지 15 M, 구체적으로 2 내지 10 M 농도의 수용액이 사용될 수 있고, 수산화나트륨의 경우 0.05 내지 1 M, 구체적으로 0.1 내지 0.5 M 농도의 수용액이 사용될 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
특히 상기 입경 제어 단계가 에멀젼화 단계 이후 및 침전물 제거 단계 이후에 수행되지 않을 경우, 예를 들어 에멀젼화 단계 전의 계면활성제 수용액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물가 투입되어 pH 조절이 수행되거나 에멀젼화 단계의 각 용액의 혼합 중에 수행될 경우, 상대적으로 입도분포가 큰 불균일한 입자가 생성될 수 있는 것은 물론, 목적하는 입자 크기, 예를 들어 1 내지 100 ㎛의 입자 크기로 제어가 어려울 수 있다. 또한 입자 생성 단계에서 생성되는 생분해성 고분자 입자의 표면에 계면활성제가 더 잘 흡착될 수 있다.
상기 입자 생성 단계는 유화액의 수상에 분산된 마이셀 입자 내부에 위치한 고분자 용액의 유기용매를 제거하여 유기용매에 용해되어 있는 생분해성 고분자를 입자로 석출시키는 단계이다. 상기 유기용매는 증발에 의해 제거될 수 있으며, 이를 위해 장시간, 예를 들어 상온 및 상압에서 6 내지 48 시간 동안 유화액을 교반함으로써 수행될 수 있다. 유기용매의 제거 시간은 유화액과 공기와의 접촉 면적에 의해 달라지며, 유화액의 함량 및 유화액의 교반 특성에 따라 달라질 수 있으므로 크게 제한되지 않음은 물론이다.
상기 에멀젼화 단계, 상기 침전물 제거 단계, 상기 입경 제어 단계 및 상기 입자 생성 단계의 수행 온도는 저온, 상온, 고온 등 크게 제한되는 것은 아니며, 공정 효율 측면에서 상온, 구체적으로 10 내지 30℃에서 수행되는 것을 예로 들 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 에멀젼화 단계, 상기 침전물 제거 단계, 상기 입경 제어 단계 및 상기 입자 생성 단계의 수행 압력은 저압, 상압, 고압 등 크게 제한되는 것은 아니며, 공정 효율 측면에서 상압, 구체적으로 0.5 내지 2 atm에서 수행되는 것을 예로 들 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 분리 단계는 유화액의 액상으로부터 생분해성 고분자 입자를 분리하여 수득하는 단계로, 필터, 원심분리 등의 다양한 분리 방법이 사용될 수 있으나, 원심 분리를 이용하는 것이 효율 측면에서 바람직할 수 있다. 무기 분체를 포함하는 무기 계면활성제가 사용된 경우, 필터 등의 방법을 통해 물리적으로 액상과 무기 분체로부터 생분해성 고분자 입자를 분리 수득할 수 있다. 또한 경우에 따라 원심 분리를 추가적으로 더 이용하여 생분해성 고분자 입자만을 수득할 수 있다. 구체적인 예로, 상기 분리 단계는 무기 분체를 포함하는 무기 계면활성제보다 크고 석출된 고분자 입자보다 작은 크기의 미세공을 갖는 필터를 이용하여 고분자 입자를 1차 분리하고, 원심 분리기를 이용하여 2차 분리하여 고분자 입자를 수득할 수 있다.
이와 같이, 전술한 각 단계들이 수행되어 제조되는 생분해성 고분자 입자, 즉, 상기 분리 단계에서 분리된 생분해성 고분자 입자의 평균 입경은 각 단계의 순서, 계면활성제의 함량, 유화액의 pH 등에 의해 달라질 수 있으며, 예를 들어 상기 생분해성 고분자 입자의 평균 크기는 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 3 내지 50 ㎛일 수 있다.
상기 생분해성 고분자 입자는 다양한 형태를 가질 수 있으나, 구형이거나 또는 구형에 가까운 것이 바람직할 수 있으며, 예를 들어 구형도가 0.8 이상, 구체적으로 0.9 이상인 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 에멀젼화 단계 이전에, 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해하여 고분자 용해액을 준비하는 고분자 용해 단계를 더 포함할 수 있다. 또한 상기 제조 방법은, 계면활성제 및 물을 혼합하여 계면활성제 수용액을 준비하는 계면활성제 수용액 제조 단계를 더 포함할 수 있다. 이와 같이 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 각각 제조하고 이들을 각각 별도의 용기에 수용하여 이후 에멀젼 단계에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 분리 단계 이후에, 상기 분리된 고분자 입자를 pH가 6 내자 8이 되도록 세척하는 세정 단계를 더 포함할 수 있고, 고분자 입자를 건조하는 건조 단계를 더 포함할 수 있으며, 고분자 입자를 필터에 통과시키거나 분쇄하여 물리적으로 크기를 제어하는 선별 단계를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 세정 단계, 상기 건조 단계 및 상기 선별 단계를 모두 포함하거나 이들 단계가 순차적으로 수행될 수 있다.
상기 세정 단계의 세척은 다양한 세척 물질이 사용될 수 있으며, 예를 들어 물, 아세톤, 에탄올, 이소프로필알코올, 디에틸에테르, 에틸아세테이트 및 아세트산 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함하는 세척 물질이 사용될 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 선별 단계는 분쇄 또는 분급을 이용하여 고분자 입자를 목적하는 입경으로 제어하는 것일 수 있다. 이를 통해 서로 엉켜 붙어 있던 입자들을 분리할 수 있고, 분쇄되면서 균일한 크기의 입자로 전환될 수 있다. 분급은 표준채를 이용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 고분자 입자를 100 ㎛ 이하가 되도록 100 ㎛ 이상의 표준채를 이용하여 100 ㎛를 초과하는 크기의 입자를 걸러낼 수 있다. 또한 100 ㎛를 초과하는 입자는 분쇄기를 이용하여 분쇄할 수 있으며, 상기 분급을 통해 100 ㎛ 이하가 되도록 입자를 선별할 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 입자의 제조 방법은, 상기 선별 단계 이후에, 생분해성 고분자 입자, 첨가제 및 물을 혼합하는 기능화 단계; 생분해성 고분자 입자 또는 이를 포함하는 혼합물을 동결건조하는 제형화 단계; 생분해성 고분자 입자 또는 이를 포함하는 혼합물을 멸균하는 멸균화 단계; 및 생분해성 고분자 입자 또는 이를 포함하는 혼합물을 용기에 압착 및 캡핑하는 제품화 단계; 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 각 단계들은 생분해성 고분자를 필러로 상품화하기 위한 공정이며, 이 기술분야에 널리 공지된 내용이므로 이들 문헌들을 참고해도 무방하다.
상기 기능화 단계에서 고분자 입자 및 첨가제는 목적하는 바에 따라 적절한 것이 사용될 수 있으며, 예를 들어 점도 조절이 가능한 첨가제가 사용됨으로써 점도를 제어할 수 있다. 이외에도 기타 목적하는 기능성을 부여하기 위한 기능성 첨가제가 사용되어 기능성을 부여할 수 있다. 구체적으로,
상기 첨가제로, 의료용 필러 분야에서 널리 사용되는 공지된 물질이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 상기 첨가제는 카복시메틸셀룰로오스, 히알루론산, 히알루론산 분해효소, 폴리데옥시리보뉴클레오타이드, 헤파린, 덱스트란, 알긴산, 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 키토산, 폴리테트라플르오르에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌글리콜, 폴리글리콜, 폴리락티드, 폴리히드로옥시발레이트, 알지네이트, 리도카인, 비타민 B 및 비타민 D 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
상기 첨가제가 사용될 경우, 첨가제는 생분해성 고분자 입자와 함께 예를 들어 0.5 내지 5 중량% 농도로 물에 혼합될 수 있다. 이때 첨가제 및 생분해성 고분자 입자의 중량비도 목적하는 바에 따라 적절한 중량비로 사용될 수 있으며, 예를 들어 1:1.5~6일 수 있다. 하지만 이는 구체적인 일 예로서 설명된 것일 뿐 이에 본 발명이 제한되지 않음은 물론이다.
설명한 바와 같이, 본 발명은 전술한 제조 방법으로 제조되는 생분해성 고분자 입자로 제조되는 체내 주입용 필러를 제공한다. 이때 ‘체내’라 함은 인체 내부를 의미하는 것으로, 구체적으로, 근육, 관절, 피하 지방, 피부, 또는 이들 주변 부위 등의 다양한 인체 내부에 본 발명에 따른 필러가 사용될 수 있다. 상세하게, 상기 생분해성 고분자 및 이를 포함하는 필러는 인체 내부에 주입되어 사용될 수 있으며, 근육, 관절, 피하 지방 또는 이들 주변 부위 등에 주입되어 조직 회복, 통증 완화 등의 치료 목적, 성형 목적, 함몰된 조직 재건 목적, 미용 목적 등 의료/성형 용도의 필러로서 사용될 수 있다. 사용 수단으로는 보편적으로 주사기를 이용하여 인체 내부에 생분해성 고분자를 주입하는 방법이 사용될 수 있다. 따라서 피부 미용 성형 용도로 사용될 경우, 주입된 생분해성 고분자 주변의 세포들이 재생되고 피부 진피층을 활성화시킬 수 있음에 따라, 보다 탄력있고 생동감 있도록 피부 탄력을 유지시킬 수 있으며, 피부 내부에 위치하여 목적 시간 동안 피부의 볼륨감을 유지하도록 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 비교예를 통해 상세히 설명하나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위가 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<고분자 용액 및 계면활성제 수용액 제조 공정>
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 159.6 g에 중량평균분자량이 200,000 g/mol인 폴리디옥사논 2.5 g을 용해하여 1.54 wt% 농도의 폴리디옥사논 고분자 용액을 제조하였다. 또한 유기 계면활성제인 폴리에틸렌-폴리프로필렌-폴리에틸렌 삼원 공중합체(중량평균분자량 12,000 g/mol, Sigma-Aldrich) 50 g 및 물 500 g을 혼합하고 충분히 교반하여 계면활성제 수용액을 제조하였다.
<에멀젼화 공정>
상기 고분자 용액과 상기 계면활성제 수용액을 혼합하고 초음파 처리하여 폴리디옥사논 고분자가 코어에 위치한 마이셀 입자가 수상에 균일하게 분산되도록 하여 유화액을 제조하였다.
<침전물 제거 공정>
그리고 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액에 유화액이 맑아지도록 1,1,1,3,3,3-헥사플로우로-2-프로판올 300 ml를 추가적으로 혼합 및 교반하여 침전물을 제거하였다.
<pH 조절 공정>
이어서 맑아진 유화액에 6M 농도의 황산 수용액 10 ml 혼합하여 pH를 조절하였다.
<입자 생성 공정>
이후, pH가 조절된 유화액을 후드에서 24 시간 동안 더 교반함으로써, 마이셀 입자 내부에 위치한 고분자 용액의 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로-2-프로판올을 증발시켜 마이셀 입자 내부에 폴리디옥사논 고분자 입자가 석출 및 생성되도록 하였다.
<분리 공정>
그리고 폴리디옥사논 고분자 입자를 포함하는 유화액을 원심 분리기를 이용하여 액상으로부터 폴리디옥사논 고분자 입자, 즉, 생분해성 고분자 입자를 분리한 후, 물로 세척 및 건조하였다.
분리된 상기 폴리디옥사논 고분자 입자의 물성을 하기와 같은 방법을 통해 측청하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 199.5 g에 폴리디옥사논 12.5 g을 용해하여 5.89 wt% 농도의 폴리디옥사논 고분자 용액을 사용한 것을 제외하고, 또한 황산 수용액의 함량을 12.5 ml로 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
계면활성제 수용액의 계면활성제 농도를 표 1과 같이 달리 한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 1의 고분자 용액 및 계면활성제 수용액 제조 공정에서 다음과 같이 무기 계면활성제인 무기 분체를 더 혼합하고 초음파 처리하여 계면활성제 수용액을 제조한 것과, 분리 단계에서 필터 및 원심 분리기를 이용하여 액상과 무기 분체로부터 폴리디옥사논 고분자 입자를 분리한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
구체적으로, 상기 계면활성제 수용액은 유기 계면활성제인 폴리에틸렌-폴리프로필렌-폴리에틸렌 삼원 공중합체(중량평균분자량 12,000 g/mol, Sigma-Aldrich) 20 g 및 물 500 g을 충분히 교반하여 혼합하고, 무기 계면활성제인 방향족 폴리이미드(PMDA-ODA) 입자(평균입경 0.8 ㎛) 30 g을 더 투입한 후 초음파 장치를 통해 충분히 분산시켜 계면활성제 수용액을 제조하였다. 이때 사용된 폴리이미드 입자는 Sigma-Aldrich사의 Poly(pyromellitic dianhydride-co-4,4′-oxydianiline), amic acid solution(575771)를 사용하여 제조하였다.
또한 상기 분리 공정에서, 1 ㎛ 크기의 미세공을 갖는 필터를 통해 생성된 고분자 입자를 1차 분리하고, 원심 분리기로 2차 분리하여 고분자 입자를 수득한 후, 물로 세척 및 건조하였다.
폴리디옥사논 고분자 용액 대신 폴리카프로락톤 고분자 용액을 사용한 것을 제외하고, 또한 황산 수용액 대신 0.22M 농도의 수산화나트륨 수용액이 사용된 것을 제외하고, 그리고 물 대신 50 wt% 농도의 아세톤 수용액으로 세척한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자(폴리카프로락톤 고분자 입자)를 제조하였다. 이때 폴리카프로락톤 고분자 용액의 경우, 테트라하이드로퓨란에 폴리카프로락톤(중량평균분자량 80,000 g/mol, Sigma-Aldrich)을 4 wt%의 농도가 되도록 용해하여 제조하였다.
그 결과, 실시예 1에서 제조된 폴리디옥사논 고분자 입자처럼 폴리카프로락톤 고분자 입자가 균일하게 잘 형성되어 제조됨을 확인하였다.
[비교예 1]
침전물 제거 공정을 수행하지 않고 유화액에 바로 황산 수용액을 혼합하여 pH를 조절한 것을 제외하고, 또한 pH 조절 공정을 침전물 제거 공정 후에 하지 않고 계면활성제 수용액 제조 공정에서 계면활성제와 함께 황산 수용액을 추가적으로 혼합하여 계면활성제 수용액을 제조한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
[실험예 1] 평균 입경 및 입도 분석
실시예 및 비교예에서 제조된 생분해성 고분자 입자를 광산란법 및 입도 분석기를 이용하여 입도분포 분석 및 다분산지수(Polydispersity index, PDI)를 측정하고 이에 대한 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이때 다분산지수(PDI)는 하기 식 1에 따라 산출되었다.
[식 1]
PDI = Dv/Dn
(Dv : 수 평균 입경, Dn : 체적 평균 입경)
| 구성 | 실시예 | 비교예 1 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | ||||||
| 고분자 용액 농도(wt%) | 1.54 | 5.88 | 1.54 | 1.54 | ||||
| 계면활성제 수용액 농도(wt%) | 9.1 | 9.1 | 6.54 | 4.76 | 2.91 | 0.99 | 8.9 | |
| 침전물 제거 공정 | O | O | O | O | X | |||
| pH 조절 | 침전물 제거 후 | O | O | O | O | |||
| 계면활성제 수용액 제조 시 | O | |||||||
| 평균 입경(㎛) | 20~60 | 1~5 | 8~10 | 20~60 | 20~100 | 1 < | ||
또한 무기 분체가 사용된 실시예 4의 경우, 실시예 1 내지 실시예 3의 경우와 비교하여 입도분포가 더 좁아짐을 확인하였다.
[실험예 2] 계면활성제 잔류량 측정
모든 성분에 대하여 감응하여 다성분을 동시에 측정할 수 있는 고성능 액체 크로마토그래피 증발 광산란 검출(High performance liquid chromatography-evaporative light scattering detection, HPLCELSD)법을 이용하여 실시예 및 비교예에서 분리 공정의 세척 및 건조 과정 전에 수득된 생분해성 고분자 입자에 흡착 잔류할 수 있는 계면활성제 등의 불순물 함량을 측정하였다. ICH Guide line Q2B에서 제시하는 방법(ICH, 1995)을 근거로 하여 직선성(Linearity), 검출한계(Limit of detection; LOD), 정량한계(Limit of quantification; LOQ), 회수율(Recovery), 정밀성(Precision) 및 정확성(Accuracy)을 통하여 유효성 검증을 실시하였다. 이때 측정에 사용된 시료로, 상기 입자를 과불소 알코올 또는 테트라하이드로퓨란을 포함하는 유기용매에 2 wt% 농도가 되도록 용해하여 사용하였다.
그 결과, 무기 분체가 사용된 실시예 4의 세척 공정 전에 수득된 입자는 실시예 1 내지 실시예 3의 입자와 비교하여 계면활성제 등의 불순물 농도가 매우 낮은 높은 순도의 입자임을 확인하였다.
[제형예 1]
실시예 1의 생분해성 고분자 입자와 카복시메틸셀룰로오스를 3:1 중량비로 혼합한 혼합물을 2 중량% 농도가 되도록 물에 용해하여 고분자 수용액을 제조하였다. 상기 고분자 수용액에 히알루론산 분해효소 및 비타민 D, 콜라겐, 히알루론산 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드를 각각 0.1 중량%로 첨가하여 기능성을 부여한 후, 이를 동결건조하여 제품화하였다.
도 1 은 실시예 3에서 제조된 생분해성 고분자 입자를 관찰한 현미경 이미지로, 대략 90 ㎛의 크기를 가짐을 이로부터 확인할 수 있다. 도 2는 제형예 1에서 동결건조 중인 제품을 나타낸 이미지이며, 도 3은 제형예 1에서 제조된 제품을 용기에 투입하고 캡으로 밀봉한 것을 나타낸 이미지이다.
이와 같이, 본 발명에 따른 제조 방법으로 제조된 생분해성 고분자 입자는 다양한 효소들과 결합하여 약리 기능을 가지면서도 피하 재건 및 필러로서의 활용성이 높다. 또한 본 발명에 따른 생분해성 고분자를 포함하는 필러 제품은 종래의 필러와 동일한 방법으로 주입 기능하며, 26G, 27G와 같은 매우 얇은 바늘의 주사기에도 적용 가능한 이점이 있다.
Claims (18)
- 폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자가 유기용매에 용해된 고분자 용해액과 계면활성제 수용액을 혼합하여 상기 고분자 용해액이 내부에 위치한 다수의 마이셀 입자가 수상에 분산된 유화액을 제조하는 에멀젼화 단계;
상기 유화액에 상기 유기용매와 동일한 유기용매를 첨가하는 침전물 제거 단계;
상기 침전물이 제거된 유화액에 산, 염기 또는 이들의 혼합물을 투입하여 pH를 조절하는 입경 제어 단계;
상기 pH가 조절된 유화액의 마이셀 입자 내부의 유기용매를 제거하여 고분자 입자를 석출하는 입자 생성 단계; 및
상기 유화액의 액상으로부터 고분자 입자를 분리하는 분리 단계;를 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액은 생분해성 고분자를 5 중량% 초과의 농도로 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
상기 침전물 제거 단계에서, 유화액에 첨가되는 유기용매는 유화액이 투명해질 만큼의 함량으로 사용되는 것인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제3항에 있어서,
상기 침전물 제거 단계에서, 유기용매의 첨가 함량은 상기 에멀젼화 단계의 고분자 용해액 내부의 유기용매 중량의 1.5 내지 5 배인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 유기용매는 과불소 알코올 또는 테트라하이드로퓨란을 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 계면활성제 수용액의 계면활성제는 유기 계면활성제를 포함하며,
상기 유기 계면활성제는, 에틸렌옥사이드 단위 및 프로필렌옥사이드 단위를 포함하는 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제6항에 있어서,
상기 계면활성제는 무기 계면활성제를 더 포함하며,
상기 무기 계면활성제는 피커링 에멀젼에 기반한 계면활성 능력을 갖는 폴리이미드를 포함하는 무기 분체이며,
상기 에멀젼화 단계에서, 계면활성제 수용액은 초음파 처리를 통해 물에 상기 무기 계면활성제를 분산시킨 것이며,
상기 분리 단계는, 무기 계면활성제보다 크고 석출된 고분자 입자보다 작은 크기의 미세공을 갖는 필터를 이용하여 1차 분리하고, 원심 분리기를 이용하여 2차 분리하여 고분자 입자를 수득하는 것인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제7항에 있어서,
상기 무기 분체는 피로멜리트산 이무수물 및 4,4'-옥시디아닐린이 중합된 방향족 폴리이미드이며, 평균 입경이 0.3 내지 3 ㎛인 구상의 입자인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 계면활성제 수용액은 계면활성제를 0.5 내지 10 중량% 농도로 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 에멀젼화 단계에서, 고분자 용해액과 계면활성제 수용액의 혼합 중량비는 1:1.5~5인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 입경 제어 단계에서,
상기 생분해성 고분자가 폴리디옥사논의 경우, 유화액의 pH가 0.1 내지 4.5가 되도록 산이 투입되며,
상기 생분해성 고분자가 폴리카프로락톤의 경우, 유화액의 pH가 9 내지 14가 되도록 염기가 투입되는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 분리 단계에서 분리된 고분자 입자의 평균 입경은 1 내지 100 ㎛인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 에멀젼화 단계 이전에,
폴리디옥사논 또는 폴리카프로락톤을 포함하는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해하여 고분자 용해액을 준비하는 고분자 용해 단계; 및
계면활성제 및 물을 혼합하여 계면활성제 수용액을 준비하는 계면활성제 수용액 제조 단계;를 더 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 분리 단계 이후에,
pH가 6 내자 8이 되도록 상기 분리된 고분자 입자를 세척하는 세정 단계;
세척된 고분자 입자를 건조하는 건조 단계; 및
건조된 고분자 입자를 필터에 통과시키거나 분쇄하여 물리적으로 크기를 제어하는 선별 단계;를 더 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제14항에 있어서,
상기 선별 단계 이후에,
크기가 제어된 고분자 입자, 첨가제 및 물을 혼합하는 기능화 단계;
기능화된 고분자 입자 혼합물을 동결건조하는 제형화 단계;
동결건조된 혼합물을 멸균하는 멸균화 단계; 및
멸균된 혼합물을 용기에 압착 및 캡핑하는 제품화 단계;를 더 포함하는 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제15항에 있어서,
상기 기능화 단계에서 고분자 입자 및 첨가제는 0.5 내지 5 중량% 농도로 물에 혼합되며,
상기 첨가제 및 상기 고분자 입자의 중량비는 1:1.5~6인 생분해성 고분자 입자의 제조 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 제조 방법으로 제조되는 생분해성 고분자 입자.
- 제17항의 생분해성 고분자 입자 및 첨가제로 제조되는 체내 주입용 필러.
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